白血病的论文发表

砒霜的化学成分为三氧化二砷。用砒霜治病，中药有传统，西方也曾用过。含砷的中药有砒霜、砒石、雄黄、雌黄等。北宋的《开宝详定本草》、明朝李时珍的《本草纲目》都记载了砒霜的药性。西方在十九世纪和二十世纪三十年代也曾用三氧化二砷治疗白血病，但未获普遍接受。在巡回医疗过程中，哈尔滨医科大学第一附属医院的药师韩太云从民间中医得知用砒霜、轻粉（氯化亚汞）和蟾酥等治疗淋巴结核和癌症。1971年3月，韩太云将它们改制水针剂，称713或癌灵注射液，通过肌肉注射，对某些肿瘤病例见效，曾在当地风行一时，但因毒性太大而放弃。哈尔滨医科大学附属第一医院中医科的张亭栋与韩太云合作继续此工作。1972年后，张亭栋等一方面主要集中做白血病，而不是无选择地应用于很多疾病，另一方面他们分别检测“癌灵”的组分，发现只要有砒霜就有效，而轻粉带来肾脏毒性、蟾酥带来升高血压的副作用，后两者无治疗作用。张亭栋和“癌灵一号”他们的第一篇论文发表于1973年。张亭栋、张鹏飞、王守仁、韩太云在《黑龙江医药》报道他们用“癌灵注射液”（以后也称“癌灵1号”）治疗6例慢性粒细胞白血病病人。他们明确知道主要用了砒霜的化学成分“亚砷酸（三氧化二砷）”和微量“轻粉（氯化低汞）”。经过治疗，6例病人症状都有改善，其中一例为慢性白血病发生急性变的患者也有效。该文还提到还在研究对急性白血病的治疗效果。1974年，他们以哈医大一院中医科和哈医大一院检验科署名在《哈尔滨医科大学学报》发表“癌灵1号注射液与辨证论治对17例白血病的疗效观察”，总结从1973年1月至1974年4月对不同类型白血病的治疗效果，发现“癌灵1号”对多种白血病有效、对急性白血病可以达到完全缓解。1976年哈医大一院中医科曾撰文“中西医结合治疗急性白血病完全缓解五例临床纪实”，介绍5例经治疗后完全缓解的患者的诊治过程及各种临床表。1979年，荣福祥和张亭栋在《新医药杂志》报道“癌灵1号”治疗后存活4年半和3年的两例病人，皆为急性粒细胞性白血病。1979年张亭栋和荣福祥发表他们当年的第二篇论文，在《黑龙江医药》，题为“癌灵一号注射液与辩证论治治疗急性粒细胞型白血病”，总结他们从1973年至1978年治疗急性粒细胞型白血病共55例。其中1973年至1974年单用“癌灵一号”治疗23例，1975年至1976年用“癌灵一号”加其他中药和少量化疗药物治疗20例，1977年至1978年用“癌灵一号”加其他中药和加少量化疗治12例。对每一个病例，他们都根据血象分型，有明确的疗效观察。全部55例都有不同程度的好转，缓解率70%，12例完全缓解，对病人的毒副作用小。他们还用十倍于成人的剂量，给12只家兔注射“癌灵一号”，未见心、肝、脾、肾毒性作用。如果说，1973年的论文是他们发现“癌灵一号”的开创性论文，1979年这篇就是张亭栋等有关 “癌灵一号”的代表性论文。有三个重要问题值得讨论：1）张亭栋等是否确切知道治疗癌症的作用来源于“癌灵一号”，而不是同时使用的其他中药和化疗西药；2）他们是否意识到“癌灵一号”的作用来源于三氧化二砷，而无需汞；3）他们是否知道三氧化二砷对急性早幼粒细胞白血病的作用。这三个问题，在1979年《黑龙江医药》杂志中可以看到张亭栋和荣福祥有明确答案：1）有三例病人（一位成人、两位儿童），单纯使用“癌灵一号”，不用其他中药、不用化疗西药，也显示疗效，其中当时儿童存活已经4年，成人已存活9个月。在使用其他中药时，他们也指出其他中药并非治疗白血病、而用来支撑病人身体状况；2）在第11页，他们指出“癌灵一号”之有效成分为三氧化二砷；3）在第10页和第11页，他们两次明确指出对早幼粒型白血病效果最好。可以说，到1979年，张亭栋和不同的同事合作发表的论文，清晰地奠定了我们今天的认识：三氧化二砷可以治疗白血病，特别是急性早幼粒白血病（法国-美国-英国FAB分型的M3型白血病，也即acute promyelocytic leukemia，APL）。1981年哈尔滨医科大学附属第一医院中医科 （文章最后注脚标明 指导：张亭栋；执笔：李元善，胡晓晨；参加人：李明祥，张鹏飞，荣福祥，孙洪德，李会荣，吴云霞，检验科血研究室）在《黑龙江中医药》发表“癌灵1号结合辨证施治治疗急性粒细胞白血病73例临床小结”，报道“癌灵一号”对急性粒细胞白血病完全缓解率达24%、总缓解率达86%。1982年的全国中西医结合治疗白血病座谈会上，张亭栋、李元善交流了“癌灵1号治疗急性粒细胞白血病临床实验研究—附22例完全缓解分析”和“98例非淋巴细胞白血病分型与临床疗效探讨”。1984年，张亭栋和李元善在《中西医结合杂志》发表“癌灵1号治疗急性粒细胞白血病临床分析及实验研究”，总结他们1972年以来治疗的81例急性粒细胞白血病，分析其中完全缓解的22例。他们指出，完全缓解的22例中，7例为M2型，15例为M3型白血病。他们也再次指出“以M3型效果尤为显著”。1985年张亭栋等撰写“癌灵1号（713）注射液治疗急性非淋巴细胞白血病临床观察及实验研究”。1991年在《中医药信息》杂志，孙鸿德、马玲、胡晓晨、张亭栋、荣福祥、王钦华、李金梅、冯秀芹发表“癌灵1号结合中医辨证施治急性早幼粒白血病长期存活16例报告”，应该是延伸1984年张亭栋和李元善的文章。他们报道从1974年到1985年以“癌灵一号”治疗急性早幼粒白血病32例，19例完全缓解，16例存活超过五年。1992年，孙鸿德、马玲、胡晓晨、张亭栋在《中国中西医结合杂志》发表“癌灵1号结合中医辨证治疗急性早幼粒白血病32例”，作为“经验交流”，实质相同于1991年论文。比较奇怪的是，英文文献基本都引用这篇文章。该文同1991年论文一样都是中文，内容不过是1991年论文的简介，而实际发现最早发表于1973年，到1979年已明确了对APL的作用最好。而1992的论文在本质上与1979年的文章无差别，既没有改变所用的药物成分、也没有改变适应症。可见国际同行对于此一重要发现的年代毫不知情。注：2013年2月，一篇“睡美人”式文献被发现，朝阳人民医院儿科：砷剂合并化疗治疗白血病的体会，《辽宁抗癌战讯》，1972.4期。这表明1972年锦州朝阳人民医院已经用三氧化二砷治疗白血病，但似乎没有针对急性早幼粒白血病，该文的历史地位有待于进一步评价。参见科学网博文：承上启下不可或缺的张亭栋:关于三氧化二砷用于治疗白血病的猜想。

近日，浙江师范大学生化学院赵铁军课题组在成人T细胞白血病发病机制研究中取得重要突破。研究论文“HTLV-1 activates YAP via NF-κB/p65 to promote oncogenesis”以直接投稿方式发表在国际顶级期刊《美国国家科学院院刊》（Proc Natl Acad Sci U S A）。PNAS是美国国家科学院的官方学术周刊，也是世界上最负盛名的基础科学领域的学术杂志之一，期刊最新影响因子为11.205（综合性期刊大类一区TOP期刊）。这是我校首次以第一通讯单位在PNAS发表学术论文。成人T细胞白血病（ATL）是由人类T细胞白血病1型病毒（HTLV-1）感染引起的恶性淋巴系统肿瘤。HTLV-1病毒通过调控与细胞增殖、转化相关的信号通路从而发挥其致癌功能。赵铁军课题组的研究首次发现Hippo信号通路在成人T细胞白血病ATL中受到异常调控。Hippo通路关键蛋白YAP在HTLV-1病毒感染细胞及ATL临床病人中持续高表达，且YAP转录活性显著增强。机制研究发现，HTLV-1编码的病毒蛋白Tax通过NF-kB/p65途径激活YAP蛋白功能。此外，研究发现p65阻遏了YAP和LATS1之间的相互作用，从而抑制YAP磷酸化，进而抑制YAP的泛素化降解，导致了YAP在细胞核内富集。最后，异常活化的YAP蛋白促进了ATL白血病细胞的恶性增殖，激活了移植瘤小鼠的肿瘤形成。该研究首次发现NF-kB/p65诱导的YAP激活对于维持ATL白血病细胞的恶性增殖至关重要。而且研究首次揭示了两条重要信号通路NF-kB和Hippo之间的相互调控机制。研究成果为揭示HTLV-1病毒诱导成人T细胞白血病的发生提供了新的机制，对进一步探索成人T细胞白血病治疗手段具有重要的意义。

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