楞大个肚兜
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说到人工智能（AI），相信大家一定很熟悉吧。
随着 科技 的发展，人工智能已经运用到了我们生活的方方面面。
作为一种新兴的颠覆性技术，AI在手机、人脸识别、围棋等领域都有造诣。
但是，大家知道AI在医疗领域也有涉猎吗？
一直以来，“AI+医疗”都是科学家们研究的重点。
它不仅可以减轻医疗的负担，同时也可以减少误诊漏诊的发生。
那么接下来让我们去看看，AI在医疗领域的运用如何。
人工智能和癌症
1 原发不明癌症：找不到原发点的癌症
原发不明癌症（CUP，Cancer of unknown primary）即 肿瘤起源的原发性位点并不能确定。
在现代精准医疗诊疗体系中，有一类患者在就医时其肿瘤组织已经发生转移，且通过现有的检测方法无法找到其肿瘤组织的原发灶，从而无法对其进行标准化治疗，这部分患者生存期短，生存率低，我们称其为“原发不明癌症”患者。
2 用人工智能寻找肿瘤起源
2021年5月5日，哈佛医学院 Faisal Mahmood 团队在《Nature》发表的研究报告中显示，科学家们开发出了一种人工智能（AI）系统，能利用常规获得的组织学切片来 准确寻找转移性肿瘤 的起源，同时还能产生一种“鉴别诊断”策略，用于对原发性不明癌症患者进行诊断。[1]
用TOAD算法
寻找癌症
人工智能（AI）尤其是深度学习（DL）能够大批量地处理高维数据，在哈佛医学院的研究中，AI就能够利用患者组织学切片来寻找转移性肿瘤的起源，同时还能针对原发不明原因的癌症患者产生一种鉴别诊断策略。
这种 基于深度学习的算法 被称之为TOAD算法，能同时识别肿瘤到底是原发性的还是转移性的，还能 预测其起源的位点 。
研究人员利用约2.2万个肿瘤病理学切片来训练该模型，随后在6500个已知的原发病例中检测TOAD算法，并分析越来越复杂的转移性癌症病例，以此来建立针对原发不明癌症的AI模型。
对于已知原发性起源的肿瘤而言，该模型能准确地在83%的时间里正确识别癌症，并在96%的时间里将诊断列入前三名的预测结果中。
然后，研究团队在317个原发灶不明癌症中测试了该AI模型，结果发现该AI模型的诊断与病理学家的一致率为63%，前三名诊断一致率为82％。
AI+医疗
未来的路还很长
AI医疗在未来的
3大发展优势
癌症诊断：
减少诊断“假阳性”
在诊断方面，传统方式是通过计算机辅助检测系统（CAD）进行诊断，这需要专家对数据进行预处理和筛选，以及手工定义诊断规则和相关图像特征，由于过分依赖专家预先设定的标准参数进行诊断，所以容易出现假阳性的情况。
而AI深度学习算法则 可以依靠海量数据自主学习专家的诊断方法，独立自主地处理图像并对疾病进行诊断。
自动提取图像特征：
发现肉眼难以观察到的改变
因为专家在常规阅片时，难以识别如此之多的定量资料，而AI能够同时处理大规模定量资料并建立相关性，并且每一次分析具有可重复性。
例如，肺部的良、恶性结节相似度高，难以肉眼准确区分。
AI能够自动提取影像学生物标志物特征， 检测出人眼难以发现的微小结节， 同时降低假阳性，进而对肺部结节进行鉴别，并将肿瘤风险评估、鉴别诊断、预后预测及治疗疗效相联系。
肿瘤监测及治疗疗效预测：
辅助专家实时监测肿瘤
在肿瘤治疗疗效的监测中，肿瘤体积的变化是重要的评价指标。当肿瘤体积明显缩小时，肉眼可以识别，但如果只是肿瘤质地改变、瘤内异质性改变时，肉眼难以识别。
AI则可以通过处理治疗不同时间节点的MRI/CT图像，学习并提取相应肿瘤质地及异质性改变特征，准确识别肿瘤改变的区域，并给出肿瘤内部变化的热点图，进而辅助临床专家对治疗疗效进行判定。[2]
AI医疗未来3大难点
数据可及性：
缺少数据支撑
可靠的AI模型需大量高质量训练数据支撑，但很多医院或研究机构出于研究保密或患者隐私保护，很难实现数据共享，数据的“孤岛现象”是困扰AI临床应用的关键问题。
模型泛化性：
数据无法通用
泛化性指模型对未训练数据的预测能力，即A医院数据获得的模型在B医院预测的准确性。
模型的泛化性主要受限于数据本身的一致性和数据标签注释的主观性。
不同的拍照设备、光照条件和个体间差异将影响图像数据的一致性，不同的检验仪器、检验试剂也对临床数据影响较大。
结果可解释性：
无法显示参数运算过程
AI尤其是DL因为其内部决策过程被成千上万的训练参数所掩盖，所以实践中AI算法的权重和特征通常是不可解释的，因此，临床医师很难充分把握模型的工作过程和具体影响因素。[3]
当然，以上研究结果只是使用全切片图像来进行人工智能辅助的癌症起源预测的第一步，目前AI在肿瘤领域的应用尚处于初步 探索 阶段。
相信将来会有越来越多的AI医疗数据来建立算法，同时随着AI在不同疾病上的应用经验积累，我们期待AI在诊断水平上会有更大的提升，未来或有望让诊断过程标准化并改善当前的癌症诊断策略。
参考文献：
[1]
[2]袁紫旭, 徐挺洋, 姚建华,等. 人工智能在恶性肿瘤诊治中的应用[J]. 中华实验外科杂志, 2019, 36(2):203-207.
[3]Zhu W, Xie L, Han J, et al. The Application of Deep Learning in Cancer Prognosis Prediction[J]. Cancers (Basel), 2020, 12(3): 603. DOI:10.3390/cancers12030603
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外界刺激 (如药物、紫外线和电离辐射) 和内源性自由基和活性氧 (ROS)会直接或者间接地损伤蛋白质、脂质和 DNA 等细胞成分，为了抵御这些不利影响，机体形成了一套复杂的氧化应激应答系统来缓解细胞所受的损害。而 Nrf2 ， 作为 调控抗氧化应激的一种关键转录因子，在诱导机体的抗氧化应答中起着重要作用 ，如调节氧化还原平衡、药物代谢和排泄、能量代谢、铁代谢、氨基酸代谢、生存、增殖、自噬、蛋白酶体降解、DNA 修复和线粒体生理机能。另外，Keap1-Nrf2 系统已成为癌症和神经退行性疾病以及许多自身免疫和炎性疾病的重要治疗靶点。 Nrf2 的自我介绍 ：大家好，我是 Nrf2~我是 Cap'n'collar(CNC) 转录因子家族成员，我的“身体”由七个 Neh 域 (Nrf2 ECH 同源结构域) 组成，每个域具有不同的功能，如 Neh1 CNC-bZIP 域负责与 small Maf (sMAF) 蛋白结合和二聚化；Neh2 结构域通过 DLG 和 ETGE 基序介导与 Keap1 的相互作用；Neh4、Neh5 和 Neh3 域对于 Nrf2 的反式激活非常重要；Neh6 结构域是一个富含丝氨酸的区域，可调节我的稳定性。大家猜猜，我是怎么被激活的呢？ Nrf2 的激活“大戏” 1、经典途径——Keap1-Nrf2 途径 说到 Nrf2 的经典激活机制，不得不提一提 Nrf2 老搭档——Keap1 (Kelch ECH 相关蛋白 1)。Keap1 是一种 Cullin3 (Cul3) 依赖性的 E3 泛素连接酶复合物的底物衔接蛋白，可与 Cul3 和 Rbx1 组装成功能性 E3 泛素连接酶复合物 (Keap1-Cul3-E3)，进而对 Nrf2 进行调控。Keap1 含有三个功能域，包括一个 BTB 结构域，一个 IVR 和一个 Kelch 或 DGR 结构域。BTB 结构域结合 Cul3，是 Keap1 二聚化所必需的。Kelch/DGR 结构域可与上面提到的 ETGE 和 DLG 基序相互作用，这对于维持 Nrf2 和 Keap1 之间的相互作用至关重要。IVR 连接了 BTB 和 Kelch/DGR 结构域，含有一些可调节 Keap1 的活性的半胱氨酸残基。 在正常的生理条件下，Keap1-Cul3-E3 泛素连接酶靶向位于 Nrf2 N 端的 Neh2 结构域 (位于 DLG 和 ETGE 基序之间) 的多个赖氨酸残基，并促进泛素化，随后泛素化的 Nrf2 被递送至 26S 蛋白酶体进行降解。[PS: DLG 和 ETGE 与 Keap1 中的 Kelch 域相互作用，一般称为“铰链和闩锁” (Hinge-and-latch model) 模型]。 而暴露于 ROS、亲电胁迫会使 Keap1 中特定的半胱氨酸残基被修饰，引起 Keap1-Cul3-E3 泛素连接酶的构象变化，干扰 Nrf2 泛素化，随后 Nrf2 易位至细胞核，通过与 sMAF 蛋白的异二聚化作用结合到靶基因的 ARE/EpRE (抗氧化反应元件/亲电响应元件) ，诱导一系列细胞保护性基因表达，如 NQO1 、 GST 、 HMOX1 、 GCL 、 GSH 等。2、非经典途径——自噬-溶酶体途径 除 Keap1-Nrf2 途径外，Nrf2 激活的非典型机制，即 自噬-溶酶体途径是由自噬功能障碍驱动的 ，自噬-溶酶体途径在介导氧化应激中也起关键作用。自噬是一种严格调控的细胞降解途径，负责清除受损的蛋白质和细胞器，包括氧化受损的蛋白质和功能异常的线粒体，自噬可以是非选择性的，也可以是选择性的。p62/SQSTM1 (以下称 p62) 是一种选择性自噬的经典受体，用于降解泛素化的底物。p62 参与许多信号转导途径，其中包括 Keap1-Nrf2 途径。自噬功能障碍 (如 Atg5 、 Atg7 缺失，*毒物环境等引起)则会导致自噬衔接蛋白的 p62 的积累。由于 p62 是能与许多蛋白相互作用的多域蛋白，它的积累会导致许多结合蛋白的隔离和功能丧失，包括 Keap1。研究表明，p62 与 Nrf2 竞争结合 Keap1，这种相互作用使 p62 可以将 Keap1 螯合到自噬体中，从而阻止了 Keap1 介导的 Nrf2 降解，导致 Nrf2 通路激活。 Nrf2 在癌症中的两面做派 在生理条件下，Nrf2 维持细胞的氧化还原稳态，并发挥抗炎功能和进一步的抗癌活性，从而支持细胞存活。因此，Nrf2 的激活在癌症化学预防中很重要。但是，Nrf2 的过度活化也会赋予癌细胞多种优势，比如保护癌细胞免于凋亡和衰老，促进细胞生长，介导癌细胞对化疗和放疗的抗性等。1、Nrf2的阳光面——激活抑制肿瘤发生 Nrf2-Keap1 途径的激活是抗肿瘤发生的最重要机制之一。通过靶向 Nrf2/ARE 途径来调控基因，进而发挥化学预防作用的一些化合物，不仅包括合成化合物如 Oltipraz ，还有一些植物来源的化合物，例如 Sulforaphane 、 Curcumin 、 Resveratrol 等。 2、Nrf2 的阴暗面——组成型激活促进癌症的发展 一些研究表明在各种癌症中 Nrf2 信号通路组成性激活会促进癌细胞的生长和增殖，阻止细胞凋亡，增强癌症干细胞 (CSC) 的自我更新能力，更重要的是，可增强癌细胞的化学耐药性和放射抗性。因此，阻断 Nrf2 信号是一种有前途的癌症治疗方法，特别是对于 Nrf2 水平升高的癌症。靶向 Nrf2 的抑制剂也有很多，比如 Brusatol 、ML385、 Luteolin 、Ochratoxin A、 Retinoic acid (ATRA)、 Trigonelline 等。 另外，据报道有几种机制可增强癌症中Nrf2 的活性，如 (1)体细胞的 KEAP1 、 CUL3 或 Nrf2 突变；(2) Keap1 的表观遗传沉默；(3) 破坏 Nrf2 和 Keap1 之间相互作用的蛋白质异常积累，如改变 Nrf2-Keap1 结合的 p21、p62；(4) 通过癌基因依赖性信号传导导致的 Nrf2 转录上调，如癌基因 K-Ras 通过 Mek-Erk-Jun 信号通路激活 Nrf2 转录；(5) 通过代谢中间体修饰 Keap1 等。 总而言之，Nrf2 的激活在癌症中作用是双重的。 为了预防氧化和炎症应激导致的慢性疾病和癌症，增强 Nrf2 的活性仍然是一种传统而有效的方法。但 Nrf2 在各种癌症中的组成性激活又会促进癌细胞增殖并导致癌细胞的化学抗性、放射抗性。因此，想知道 Nrf2 的激活是否会导致癌症，如何靶向 Nrf2 (直接或间接抑制上游蛋白激酶)，以及对 Keap1 结构进一步确定，还需要大家继续努力搞科研啦！ Nrf2 激活剂 Sulforaphane 可以激活 Nrf2，并通过 AMPK 依赖性信号传导抑制高糖诱导的胰腺癌。 Curcumin 乙酰转移酶 p300/CREB 结合蛋白特异性抑制剂；通过 Keap1 半胱氨酸修饰诱导 Nrf2 蛋白的稳定。 TBHQ 广泛使用的 Nrf2 激活剂，通过激活 Nrf2 来免受 Doxorubicin (DOX) 诱导的心脏毒性。 Resveratrol 天然多酚，具有抗氧化、抗炎、保护心脏和抗癌的特性。它的靶点广泛，例如 mTOR、JAK、β-amyloid、Adenylyl cyclase、IKKβ、DNA polymerase，也是 Nrf2 激活剂。 Oltipraz 一种 HIF-1α 激活抑制剂，也是强效的 Nrf2 激活剂。 Carnosol 一种有效的核糖体 S6 激酶 (RSK2) 抑制剂；Nrf2 激活剂，能提高细胞核内 Nrf2 的水平。 Nrf2 抑制剂 Brusatol 可抑制 Nrf2，通过一种不依赖于 Keap1、蛋白酶体和自噬蛋白降解系统的机制激发 Nrf2 的消耗。 Luteolin 有效的 Nrf2 抑制剂，具有抗炎和抗癌特性。 Retinoic acid RAR 核受体的天然激动剂，对 RARα/β/γ 作用的IC50为 14 nM；可以通过激活视黄酸受体抑制 Nrf2。 Trigonelline 有潜在抗糖尿病活性的生物碱；有效的 Nrf2 抑制剂，能阻断 Nrf2 依赖性的蛋白酶体活性。 缩写： BTB domain: Broadcomplex/tramtrack/bric-a-brac domain IVR: Intervening region DGR domain: Double glycinerepeat domain参考文献 1. Tonelli C, et al. Transcriptional Regulation by Nrf2. Antioxid Redox Signal. 2018; 29(17): 1727-1745.2. Rojo de la Vega M, et al. NRF2 and the Hallmarks of Cancer. Cancer Cell. 2018; 34(1): 21-43. 3. Qin JJ, et al. Dual roles and therapeutic potential of Keap1-Nrf2 pathway in pancreatic cancer: a systematic review. Cell Commun Signal. 2019; 17(1): 121. 4. Zhang DD, et al. Keap1 is a redox-regulated substrate adaptor protein for a Cul3-dependent ubiquitin ligase complex. Mol Cell Biol. 2004; 24(24): 10941-10953. 5. Canning P, et al. Structural basis of Keap1 interactions with Nrf2. Free Radic Biol Med. 2015; 88(Pt B): 101-107. 6. Jaramillo MC, et al. The emerging role of the Nrf2-Keap1 signaling pathway in cancer. Genes Dev. 2013; 27(20): 2179-2191. 7. Taguchi K, et al. Molecular mechanisms of the Keap1–Nrf2 pathway in stress response and cancer evolution. Genes Cells. 2011; 16(2): 123-140. 8. Zimta AA, et al. The Role of Nrf2 Activity in Cancer Development and Progression. 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