阿尔茨海默论文发表

“Introduce myself to mother again today.”在英国社交网络6字小说征集活动上，一位母亲身患阿尔兹海默症的作者这样写道。11月2日,国家药品监督管理局批准了由上海绿谷制药有限公司、中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所联合研发的治疗AD的新药——九期一的上市申请，用于改善患者认知功能，治疗轻度至中度的阿尔茨海默病。自1906年德国医生爱罗斯·阿尔茨海默首次发现该疾病以来，AD的发病机制仍然是全世界医疗领域最头痛的问题之一。长期以来，阿尔茨海默经常与衰老混淆。据统计，AD患者确诊后的平均生存期不到6年。由于阿尔茨海默症的病情具有不可逆性，若患者长期参与试验有悖伦理。 请不要再美化阿尔茨海默症究竟是怎么一回事，跟随我一起看看吧。

文 | 秘丛丛

编辑 | 黄臻曜

“Introduce myself to mother again today.（今天，我又一次向妈妈介绍了自己。）”

在英国社交网络6字小说征集活动上，一位母亲身患阿尔兹海默症（以下简称AD）的作者这样写道。

这些老人脑海中突然长出了“橡皮擦”。而它形成的原因，目前人类还无法解答。很多人把AD称作老年痴呆，其实并不严谨。北京脑科学与类脑研究中心医学转化中心主任张岱教授表示：“痴呆是一种综合征而不是疾病，引起痴呆的原因有很多，AD是其中一个也是治疗最艰难的。”

病患及家属急需摆脱痛苦的现实长期存在，这意味着其背后有巨大的治疗市场。有关AD治疗的药物探索一直没有停下，但却是一条失败率近乎100%的道路。AD药物的研发失败率极高，且大多停滞甚至失败在III期临床。仅在1998年-2017年期间，全球已有146个AD药物在临床中遭遇失败，仅有4款药物能成功上市。

正因如此，AD治疗药物的进展能迅速成为关注的焦点。11月2日,国家药品监督管理局批准了由上海绿谷制药有限公司、中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所联合研发的治疗AD的新药——九期一（甘露特钠,代号:GV-971）的上市申请，用于改善患者认知功能，治疗轻度至中度的阿尔茨海默病。基于过去17年AD无药获批的历史，GV-971无疑自带“光环”。但在“光环”的背后，有关它的质疑也如影随形。

瞄准肠道，AD的新突破点？

自1906年德国医生爱罗斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）首次发现该疾病以来，AD的发病机制仍然是全世界医疗领域最头痛的问题之一。长期以来，阿尔茨海默经常与衰老混淆。一个较为普遍的观点是——“老糊涂”是人在衰老后难以避免的常态。

如果相较健康老年人的大脑和AD患者的大脑，就会发现该病产生的大脑损伤。“AD对大脑的伤害还会严重影响寿命，并且是致命的。”来自剑桥大学化学系错误折叠疾病中心的研究员塞缪尔·科恩（Samuel Cohen）在TED Talk上展示两者的区别。据统计，AD患者确诊后的平均生存期不到6年。

图片来自塞缪尔·科恩的TED Talk演讲

近三十年来，AD药物的研究方法主要针对β淀粉样蛋白（Aβ），β淀粉样蛋白是一种在大脑中形成块状斑块的蛋白质，而这又会导致周边神经元变性和死亡，主流学界坚持认为β淀粉样蛋白是导致AD的原因。制药公司已经投资了数千亿美元，将320多种候选药物用于临床试验。目前只有五种药物（他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚）被批准用于临床缓解症状，但没有一种能阻止脑细胞萎缩。由于失败代价高昂，很多公司终止了AD药物相关的研发计划。

GV-971和这种研发思路有所不同，它从海藻中提取的海洋寡糖类分子，并以靶向脑-肠轴为药理机制。“临床前作用机制表明，GV-971通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢炎症，降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。”GV-971的主要发明者、中科院上海药物研究所耿美玉研究员在接受媒体采访时曾这样表示。

今年9月，耿美玉团队在《细胞研究》（Cell Research）杂志上发表论文，揭示了GV-971对于AD小鼠能发挥多方面的作用，比如改变Aβ代谢、控制神经炎症以及让肠道微生物组正常化。该疗法在中国34个试验地点招募了818名患者，共历时36周。

耿美玉团队在《细胞研究》发表的论文 来自Nature官网

“瞄准大脑和肠道之间的连接是一个有趣的想法。”纽约Lenox Hill医院精神病学家加亚特里·戴维（Gayatri Devi）博士认为，它的作用机理与目前批准的药物完全不同，并不直接针对脑神经化学物质或斑块沉积。此前大多数AD试验采用单一靶点，而GV-971则被描述为能多位点、多片段、多状态地捕获β淀粉样蛋白。

同时，外界对GV-97的质疑随之涌来，首先是它36周的临床试验时长。美国老年痴呆症协会首席科学官玛丽亚·卡里略（Maria Carrillo）博士表示，在临床试验的第3阶段通常要持续18个月，这是其试验的两倍。

对于这个问题，GV-971三期临床试验主要牵头人、北京协和医院教授张振馨在此前媒体的采访中表示，9个月的试验已经不短了。由于阿尔茨海默症的病情具有不可逆性，若患者长期参与试验有悖伦理。“三期临床实验达到36周，已经是在伦理允许的情况下，最大限度地了解药物效用的方案。”

其次，GV-971的临床试验数据也被认为存在不少问题。该试验主要采用主观评价体系，一般通过病人自填或者访谈的形式。如果试验人员引导病人回答，就容易出现数据偏差。南加州大学凯克医学院的朗·施耐德（Lon S. Schneider）认为：“它的临床试验报告缺乏一些指标的数据，如脑脊液生物标志物水平、AβPET信号、血浆细胞因子水平以及这些患者如何逐步改变微生物组的某些迹象，目前这个试验的结果只能算有希望但是很初期。”

GV-971背后的绿谷制药，过去曾将保健品当作“抗癌神药”销售而被媒体曝光，这也是外界绕不过去的质疑点。值得注意的是，目前GV-971是“有条件”批准上市。国家药监局要求申请人上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按时提交有关试验数据。据悉，GV-971将于2019年12月29日前铺到全国的渠道。

另外，绿谷称将于明年启动GV-971在欧美和亚洲的全球临床试验。国外专家表示，他们希望能看到完整的数据，以此了解AD患者认知能力是如何改善的。“微生物组在不同种族之间存在差异，因此在不同人群中评估药物的作用机理很重要。”南加州大学凯克医学院的帕拉米塔·查克拉巴蒂（Paramita Chakrabarty）强调。

在研发创新药的层面上，Fusion Fund（美国硅谷风险投资机构）的创始人＆CEO张璐认为GV-971有值得认可的一面。“国内之前很多都是仿制药，（这样）现在有越来越多的药厂愿意去做创新药，这是非常好的。”她表示对于这个药的前景，需要更多的数据支持和谨慎对待。“有些时候捧杀也是这样捧杀掉的。”

图片来自视觉中国

除了药，AD治疗仍有希望

“不要说治愈，能出现延缓AD病情发展的药物就已经很不错了。”张岱教授说。目前大部分药物针对的是病症的研究，临床效益有限。对于这个1.5公斤的大脑，人类还有太多难解之谜。但随着AI技术的发展，数据的持续性收集和监测有助于早期的干预和治疗，这也有望成为解开谜题的第一步。

Fusion Fund投资的一家做早期AD诊断的初创企业SABOS，也是利用AI对数据的收集和分析寻找AD的病因。张璐表示，通过和很多保险公司合作收集数据后发现，吸烟很大程度上也会增加患AD的可能性。“甚至如果你不经常洗牙，牙龈中的一种特殊的病菌，也可能导致AD。”她补充说，通过更早期发现AD症状，能更好地控制病情。

中国很多的AD患者往往在确诊的那一刻，就已经错过了最佳的干预阶段。据《中华老年医学杂志》调查，中国AD患者首次确诊的时间平均在1年以上，67%的患者在确诊时已是中重度病情。更为严峻的是，目前中国有约1000 万的AD患者，相当于发达国家患者数量的总和。

早期干预变得尤为重要，这已经是全球的共识。张岱教授表示，国内已经有使用心理测量工具调查老人群体的研究。如果发现有轻度认知功能损害的老人，就会对他们跟踪随访。“在这个阶段就进行一些干预，如能早期发现AD个体，给予抗胆碱酯酶等药物干预，可以较为显著地延缓病情的发展。”但目前这样的研究还没有大规模标准化的临床实验。

另外，据张岱教授介绍，物理治疗正变成不可忽视的辅助手段。国内外临床研究提示，如经颅磁刺激和深部脑刺激治疗，对于改善AD病人的认知功能和其他伴随症状有一定效果，但也需要大样本的重复试验研究予以验证。

一家美国公司Paradromics则致力于脑机接口技术为AD患者带来希望。张璐介绍，Paradromics研发的纳米纤维驱动的机器人，在植入大脑后能重建脑神经递质的传递。“同时也能作为一个接口，把大脑、云端和计算机打通，这样就能更好地获取大脑的信息，研究脑功能的变化。”

目前AD药物以及物理疗法的效果有限的情况下，合理得当的护理也能够缓解病情。以欧美国家为例，过去的十年中，数十家专业的AD养老院和护理机构通过物理疗法、心理咨询等方式，让确诊后的AD患者寿命延长至8-10年，这个数字是30年前的两倍。

当然，只是简单的医疗服务解决不了问题。将患有AD的老人完全交由护理机构也有弊病，因为在AD患者的治疗过程中，更需要加强与社会的连接，另外亲人的情感陪伴也很重要。因此，日本的做法也值得借鉴——为与家人一起生活的AD患者建立社区中心。

图片来自东方IC

AD的治愈之路依旧黯淡而漫长，但不论是早期干预、药物研发还是持续护理，人类没有放弃反抗AD对生命尊严的侵蚀。“阿尔茨海默病这种灾变似乎是专门设计出来考验人们精神的。”美国医生舍温纽兰在《我们怎样死——关于人生最后一章的思考》中写道：良好的护理，志愿小组以及亲友的关心，可以减轻病人一些痛苦，但是这个被人所爱的病人最终还得走过非常痛苦的阴暗山谷。

死亡的终点或许不可逆转，但我们还是要争取「体面老去」的选择权。

少数派的未来猜想

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如何让阿尔兹海默病（老年性痴呆）患者尽快康复？

老年性痴呆又名阿尔兹海默病，指的是一种持续性高级神经功能活动障碍，即在没有意识障碍的状态下，记忆、思维、分析判断、视空间辨认、情绪等方面的障碍。它影响到患者日常的生活，造成脑部神经细胞逐渐丧失。引起老年性痴呆病情况复杂，病因众多，至今难以用一种原因解释，可能为多因素相互作用的结果。对于老年痴呆的治疗，康复治疗不容忽视，康复疗法对本病的改善有着一定的作用。康复治疗主要包括心理康复与记忆康复。1.心理康复（1）热情关心：医护人员和亲属都要关心爱护患者，注意尊重患者的人格，在对话时要和颜悦色。同时，要根据不同患者的心理特征，采用安慰、鼓励、暗示 等方法，给予开导。对情绪悲观的患者，应该耐心解释，并介绍一些治愈的典型病例，以唤起患者战胜疾病的勇气和信心。亲属对生活有困难的患者，应当积极主动给予照顾，热情护理，以实际行动温暖他们的心。

（2）播放音乐：根据患者的文化修养和兴趣爱好，选择性地给他们播放一些爱听的乐曲，以活跃其精神情绪。有实验研究证明，音乐能改善大脑皮层的功能，增加其供血供氧，较好地调节植物神经系统的功能。

（3）合理用药：如患者疼痛或失眠时，医生要及时使用适当的药物，以减轻其痛苦和症状。

（4）鼓励患者参加一些学习和力所能及的社会、家庭活动，以分散患者的不良情绪和注意力，唤起其对生活的信心。2.记忆康复（1）智力训练：根据患者的病情和文化程度，可教他们记一些数字，由简单到复杂反复进行训练；亦可把一些事情编成顺口溜，让他们记忆背诵；亦可利用玩扑克牌、玩智力拼图、练书法等，以帮助患者拓展思维和增强记忆。

（2）强化记忆：不要让患者单独外出，以免走失。在室内反复带患者辨认卧室和厕所，亲人要经常和他们聊家常或讲述有趣的小故事，以强化其回忆和记忆。如能坚持长久的循序渐进的训练，就有成功的希望。

（3）生活训练：亲人要手把手地教患者做些力所能及的家务，如扫地、擦桌子、整理床铺等，促进患者生活能够自理。

中国科学院3月19日公布了该院2006年度十大重要创新成果。龙芯2E通用64位处理器入选，中科院称芯2E通用64位处理器是目前全球除美日之外性能最高的通用处理器。 中国科学院3月19日公布了该院2006年度十大重要创新成果。它们是： 1．EAST全超导非圆截面托卡马克核聚变实验装置 2006年9月26日，由国家发改委投资建设的国家大科学工程EAST超导托卡马克核聚变实验装置在进行的首日物理放电实验的过程中，成功获得了电流大于200千安，时间接近3秒的高温等离子体放电，这标志着世界上第一个全超导非圆截面托卡马克核聚变实验装置已在中国首先建成并正式投入运行。 2．纳米量子结构可控性实验和理论研究新进展 中科院物理所研究组围绕纳米电子器件的基础问题，在纳米结构的探索、组装规律和单元器件的物性等方面，在过去的几年里已产生国际影响。2006年更是取得系列重要进展，并逐步形成了系统性的工作。 3．绘制出天空中的宇宙线分布图，发现宇宙线分布是各向异性的和宇宙线的运动规律 在《科学》杂志2006年10月20日刊上，依据在我国西藏羊八井宇宙射线观测站的“西藏大气簇射探测器阵列”所获得的、积累近九年之久的近四百亿观测事例的实验数据的系统分析，中国和日本两国物理学家合作发表了有关高能宇宙线各向异性以及宇宙线等离子体与星际间气体物质和恒星共同围绕银河系中心旋转的最新结果，这些实验观测的前沿进展被审稿人誉为宇宙线研究领域中“里程碑”式的重要成就。 4．甲醇制取低碳烯烃技术开发及工业性试验取得重大突破性进展 由中科院大连化物所与陕西新兴煤化工科技发展有限责任公司和中国石化集团洛阳石化工程公司合作的“甲醇制取低碳烯烃（DMTO）技术开发”工业性试验项目取得重大突破性进展，在日处理甲醇50吨的工业化试验装置上实现了近100％甲醇转化率，乙烯选择性40.1％，丙烯选择性39.0％，低碳烯烃（乙烯、丙烯、丁烯）选择性达90％以上的结果。试验装置的成功运转，对我国综合利用能源、拓展低碳烯烃原料的多样化具有重大的经济意义和战略意义。 5．龙芯2E通用64位处理器 龙芯2E通用64位处理器是目前全球除美日之外性能最高的通用处理器，也是祖国大陆地区第一个采用90纳米设计技术的处理器。中科院计算机所研制的龙芯2E处理器最高主频达到1．0GHz，实测性能超过1．5GHz奔腾IV处理器的水平，具有低成本、低功耗、高性能、高安全性等特点，在不同工作条件下龙芯2E处理器的功耗在3瓦~8瓦范围内。“十一五”期间，龙芯处理器将为推进我国信息化做出更大的贡献。 6．水体污染的激光诱导荧光非接触监测技术装备系统 水是人类在生产和生活活动中不可缺少的重要资源，我国江河湖库和近海海域普遍受到不同程度的污染，且水体污染有逐年加重的趋势。中国科学院安徽光学精密机械研究所采用激光诱导荧光监测技术实现水体污染遥测，系统集光学遥感技术、光谱学、分析化学、电子技术和计算机技术于一体，利用激光诱导荧光光谱法，实现对水体多组成份有机物的在线遥测，发展和提高了我国水体污染在线遥测的技术水平。 7．我国科学家发现阿尔茨海默症致病的新机制 2006年11月19日，国际著名学术期刊《自然·医学》网络版在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所研究组关于β淀粉样蛋白产生过程新机制的最新研究成果。这项成果揭示了阿尔茨海默症致病的新机制，并且提示β2－肾上腺素受体有可能成为研发阿尔茨海默症的治疗药物的新靶点。 8．我国抗糖尿病新药研究取得开创性进展 中科院上海药物所科学家2006年在非肽类小分子胰高血糖素样肽－1受体激动剂的研究领域取得了重要进展，相关成果于2007年元月第一周发表在国际权威科学期刊《美国科学院院刊（PNAS）》网络版上。美国科学院院刊编辑部在向媒体的书面新闻发布中指出，这类口服有效的非肽类小分子激动剂有可能成为糖尿病、肥胖症和其他相关代谢性疾病的一种新型疗法。 9．揭示果蝇记忆奥秘，探索记忆的神经生物学基础 中科院生物物理研究所研究组关于果蝇的最新研究成果，揭示了果蝇的脑中并不存在一个通用的记忆中心，而是不同感觉记忆储藏在不同的区域里，并且像人类能记住图像的高度、大小、颜色等不同参数一样，果蝇的图像记忆也有对应的不同参数。通过对果蝇记忆基因的研究，可进一步运用到小白鼠、哺乳动物甚至人类身上，从而解决人类失眠、老年痴呆等精神性疾病。 10．饮用水质安全风险的末端控制技术与应用 为及时评价水质状况及应对突发事件，中科院生态环境研究中心和中科院广州地球化学研究所合作开发出适合末端水质监控的生物在线监测与预警技术，建立并完善生物毒性测试方法，在分子、细胞水平上形成一套适用于水质评估的技术体系。研究中开发的关键技术拥有自主知识产权，共产生发明专利22项，发表论文61篇，其中SCI收录论文23篇。已赞同4|

原文地址：         一个阿尔茨海默病患者病情改善的真实案例       这是一个阿尔茨海默病患者病情改善的真实案例。一个美国儿科医生的偶然发现，一个阿尔茨海默病患者病情的奇迹好转。我们从一本畅销书说起。大约在2015年，亚马逊（Amazon）网站公布了前50名最佳畅销书，其中一本书名叫《阿尔茨海默病 ：假如能治愈该是多好呀》。这本书由美国新生儿科医生玛丽-纽珀特（Mary T. Newport）女士撰写，书中讲述她丈夫斯蒂夫(Steve Newport)先生在58岁时被确诊患上阿尔茨海默病，玛丽女士虽然作为医生，但是当她听到这个噩耗时，也深感绝望和痛苦，幸福的家庭从此跌入深渊。因为对于这种疾病，人类还没有有效的治疗药物和方法，只能眼睁睁的看着自己的亲人在痛苦中挣扎。玛丽医生也深知这一点，但是她不甘心，于是她通过各种途径寻找有望延缓她丈夫病情的方法。功夫不负有心人，当她得知食用椰子油可以延缓和改善病情的信息后，购买了椰子油，并把椰子油用于她先生的一日三餐之中。如此日复一日，三个多月后奇迹出现了，经过专业的神经内科医生评估，史蒂夫的病情进展得到扼制，认知能力和记忆力明显改善，能和家人进行沟通和交流，一度失去的欢乐重新回到这个家庭中。       为了把自己的喜悦、经验分享给患有阿尔茨海默病的家庭，玛丽医生把自己用椰子油治疗阿尔茨海默病的故事写成了上述那本书，得到了不少网友的好评和传播，一些网友还把玛丽医生的治疗方法教给自己的亲朋好友，不少类似病人的病情得到改善。       关于阿尔茨海默病       通过以上这本书中主人翁的故事，相信大家已经知道阿尔茨海默病的可怕，那么阿尔茨海默病到底是一种什么疾病？       18世纪初期，德国有位叫AloisAlzheimer的精神病医生和神经病理学家，从事精神病的研究工作，1902年他在法兰克福精神病院首次观察到一个50岁女病人（Auguste Deter ）的异常表现，包括短期失忆等，他将这种情况称为老年期痴呆。1907年，他首先发表研究论文描述了这种疾病和他的研究发现，这在当时并没有引起人们的重视，后来德国精神病学教授Emil Kraepelin 将阿尔茨海默医生发现的这种疾病称为阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，简称AD）。这个女病人被认为是首例阿尔茨海默病患者。       阿尔茨海默病，是一种慢性中枢神经系统的退行性病变，是老年期痴呆最常见的一种类型。患者起病和精神改变隐匿，早期不易被家人觉察，一般不清楚发病的确切日期，往往因为病人出现异常精神错乱或其它特别明显的异常而被注意。       阿尔茨海默病的重要特征或首发症状是逐渐发生的记忆障碍或忘事，患者不能记忆当天发生的日常事情，记不得刚做过的事或讲过的话。       随着病情的进展，患者认知能力损害逐渐明显，出现语言障碍，不能理解和执行较复杂的指令，口语量减少，出现错语症，交谈能力减退，阅读理解受损，最后出现完全性失语；患者不能认识亲人和熟人的面孔，也可出现自我认识受损，患者对着镜子里自己的影子说话；计算力障碍，常弄错物品的价格、算错账或付错钱，最后连最简单的计算也不能完成；出现精神障碍，患者表现为情感淡漠、焦虑不安、或兴奋等，白天自言自语或大声说话，害怕单独留在家中，少数病人出现不适当或频繁发笑，部分病人出现幻觉、错觉、片段妄想、攻击倾向及个性改变等；行为异常表现为不安、易激惹或少动，不注意衣着，不修边幅，个人卫生差，疾病晚期可见四肢僵直、平衡障碍及尿便失禁等。一部分患者出现癫痫发作和帕金森综合征的表现，患者往往不能站立和行走，整天卧床，生活完全依靠护理，完全失能。       阿尔茨海默病是一种不可逆的慢性进展性疾病，现有的治疗措施均不能逆转病情发展，其进展速度也常常无法预测，病人个体差异大，确诊后一般存活时间3~10年，多数病人在晚期死于严重的并发症，如肺部感染等。        通过以上描述，相信大家对阿尔茨海默病的可怕之处已经有所了解，试想一下，如果家中有这样的病人，对病人本人和家人都是无尽的痛苦。因此我们应该及早关注老年人、关注阿尔茨海默病，一旦发现细微异常就及早就医，及时采取必要的治疗措施并对患者生活方式进行改变、调整，争取赢得时间延缓病情的进展。       中链脂肪酸为何能够改善阿尔茨海默病       了解了阿尔茨海默病，我们重新回到故事本身。读完玛丽医生的故事后，相信大家都会有一个疑问，那就是为什么椰子油能够改善阿尔茨海默病？为了方便读者了解后续的内容，我们一起来了解一下玛丽医生使用的椰子油。椰子油来源于成熟的椰子果实肉，是一种食用油，但是市场上比较少见。椰子油含有很高的饱和脂肪，辛酸约7%，癸酸8%，月桂酸48%，肉豆蔻酸16%，棕榈酸9.5%，其中辛酸和癸酸就是中链脂肪酸。中链脂肪酸的特点之一是在食用后人体能快速氧化产能，并生成乙酰乙酸、β-羟基丁酸及丙酮，这些代谢产物统称为酮体，酮体可以为大脑神经细胞提供能源，有人说这就是玛丽医生使用椰子油延缓她丈夫阿尔茨海默病病情进展的道理所在。