剑桥大学发表论文新冠

英国剑桥大学及德国学者本周发表了一篇探讨新冠病毒传播溯源的研究报告，探讨新冠病毒从武汉到欧洲和北美的传播轨迹。研究发现，病毒毒株可分为A、B、C三种类型，而较为原始的版本"A型"虽然出现在武汉，但在武汉样本中更多的是变异的"B型"毒株，A型毒株在美国和澳洲研究样本上更为常见。题为"新型冠状病毒基因组谱系分析"（Phylogenetic network analysis of SARS-CoV-2 genomes）的研究报告是由英国及德国学者共同撰写，于4月8日发表于美国国家科学院院刊（PNAS）。研究人员通过基因网络技术绘制出新型冠状病毒在人体的早期"进化途径"。该研究分析了从病患身上取得的前160份完整病毒基因组，得出新冠状病毒通过突变产生的不同病毒谱系。 "A、B、C"的全球分布 剑桥大学遗传学家、报告主要撰写人彼得·福斯特（Peter Forster）介绍，由于病毒发生了太多快速突变，研究人员无法完整追踪病毒的家族谱系，所以采用数学网络算法，同时找出所有可能的谱系。福斯特表示，这项技术最为人所知的用法是通过DNA追踪史前人类的动向。 研究团队从"全球共享流感数据倡议组织"（GISAID）的数据库中提取了2019年12月24日至2020年3月4日之间收集的160个样本，发现三种拥有密切遗传谱系的的新冠病毒类型，将其分成A、B、C三种类型。其中较为原始的毒株A型与在蝙蝠身上发现的毒株最接近。A型虽然也出现在武汉，但并非武汉最常见的毒株。 研究指出，曾经生活在武汉的美国人身上也找到此类毒株。研究发现A型更常出现在美国和澳洲感染者身上，而在武汉更常见的是从A型突变的B型毒株。总体而言，B型在东亚更为普遍，而且较少在未变异的情况下传播至其它地区。研究人员分析，原因可能是武汉出现了遗传学上的"奠基者效应"，或是东亚以外的人群更能"抵抗"这一型的毒株。 由B型变异而来的C型主要出现在欧洲，在早期的法国、意大利、瑞典和英国患者身上能找到。虽然在研究中的中国患者样本上没有出现C型，但见于新加坡、香港和韩国。 基本上，在疫情暴发的第一阶段，欧洲、美国和澳洲等东亚以外地区最常见的是A型和C型。B型则是在东亚最为常见。C型早期时出现在新加坡，这也是欧洲第一批感染者身上常见的毒株类型。 这一研究报告在中国社交媒体上引起广泛讨论，认为这份报告可以成为新冠肺炎不是起源于武汉的佐证。报告主笔之一Peter Forster在接受《环球时报》采访时表示，鉴于中美之间的政治纠纷，他明白病毒起源的议题是"烫手山芋"，但这份报告以及他们目前正在进行的研究并不能给出明确解释。 至于为何A型病毒没有在武汉大范围感染，福斯特分析可能是"A型无法适应当地人的免疫系统"因此变异成B型，另一方面A型病株则适应了美国和澳洲人的免疫系统。 该研究团队目前正将其研究样本扩大至1001个病毒基因组。虽然研究结果尚未出炉，但福斯特表示，第一批感染以及病毒传播发生在去年9月中旬至12月初之间。研究人员认为，采用基因网络技术的分析方式将有助于预测下一个疫情暴发的地点。以意大利为例，意大利的"一号病人"起初被认为是曾与前往武汉的熟人接触而感染，但后者身上并未验出病毒，寻找"零号病人"的过程最终陷入死胡同。福斯特的研究则发现，意大利最早的感染案例或可追溯至1月27日被通报感染的一名德国患者，另一名初期的意大利感染病例则与"新加坡感染群"有关。

港大研究团队使用他米巴罗汀干粉制剂分别给小鼠和仓鼠做实验，以验证该制剂对不同的病毒都有治疗效果。当中小鼠用于流感病毒，仓鼠用于新冠病毒。步骤一：共三组仓鼠，在病毒感染前分别通过气管内给予同等剂量的安慰剂（盐水）、瑞德西韦、他米巴罗汀干粉制剂。步骤二：给药后两小时，通过鼻内滴注的方式令仓鼠感染新冠病毒。步骤三：四天后，将仓鼠进行安乐死后，通过检测其肺病毒载量、检查肺组织病理变化，发现他米巴罗汀干粉制剂的抗新冠病毒活性与瑞德西韦相当。

我觉得可以，但是没那么容易，因为这种病毒很容易发生突变，所以需要一定时间来研究。

很难，根据他们的研究结果来看，在新冠变成三种毒株上，很难找到病毒的根源，只是给我们指向了一个病毒，可能的出处让我们对病毒的起源有新的认识。

橙柿互动报道 随着抗击新冠“新十条”颁布，可以预计的是生活逐渐走向正常化，每一个人也都将面临与新冠病毒不期而遇的巨大可能。我们可能还需要数月时间去慢慢习惯这样的世界。那么，应对新冠病毒，是否会有特效药物？最新的科学研究似乎带来了希望。12月5日，英国剑桥大学的研究人员在历史悠久、最有名望的科学杂志之一《Nature》期刊上，发表了一篇题为《FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2》的研究论文，称一种名为熊去氧胆酸（UDCA）的药物能够预防新冠病毒感染，并可能有能力预防新冠病毒未来出现的突变体的感染。这篇论文在网上被广泛转发，有人提出：终结新冠的药物找到了！这种药物真的能治疗新冠吗？它会成为终结疫情的“关键”吗？经过仓鼠、捐赠肺、志愿者等一系列试验接受UDCA治疗的患者发生严重新冠肺炎并住院的可能性较小根据这篇论文内容，人体内的受体ACE2对新冠病毒（SARS-CoV-2）具有高亲和力，是新冠病毒入侵宿主细胞的主要受体。而熊去氧胆酸（UDCA）能够通过抑制转录因子FXR，下调ACE2的表达，关闭新冠病毒进入宿主细胞的通道。在该研究中，研究人员通过相同的方法，关闭了肺类器官和肠类器官中的ACE2通道，而肺和肠道是新冠病毒的两个主要靶标，可以防止病毒感染。不仅如此，研究人员还通过试验验证了该药物可以预防活生物体的感染。在感染新冠病毒Delta变体的仓鼠模型中，研究发现，用UDCA药物治疗的仓鼠受到了保护，免受Delta变种的侵害。研究人员还用呼吸机让2个捐赠肺在体外呼吸，并用泵让类似血液的液体在肺中循环，以保持器官的功能，两个肺都暴露在病毒下，其中一个被给予UDCA药物。结果显示，接受药物的肺没有被感染，而另一个肺却感染了。最后，研究人员招募了8名志愿者来测试UDCA药物，通过擦拭鼻子，发现ACE2水平较低，这表明病毒侵入并感染他们鼻细胞的机会更低。尽管不可能进行全面的临床试验，研究人员分析了两个独立患者队列的新冠感染数据，比较了那些已经服用UDCA治疗肝脏疾病的患者与未服用该药物的患者，发现接受UDCA治疗的患者发生严重新冠肺炎并住院的可能性较小。研究人员表示，由于这种药物作用于我们的细胞，不受病毒突变的影响，即使出现新的变异也应该有效。此外，UDCA已经在临床上使用了很多年，所以我们知道它是安全的并且耐受性很好，这种药片成本低廉，可以快速大量生产且易于储存或运输。论文最后强调，研究人员乐观地认为这种药物可能成为对抗新冠的重要武器。UDCA到底是什么药？ UDCA是一款已获临床应用批准的药物。在国内，熊去氧胆酸胶囊为国家医保甲类药。当前，UDCA被广泛用于多种肝胆疾病的治疗，是治疗胆结石、胆囊炎、肝病和胆道疾病的重要临床药物。据药融云数据显示，中国共有143条熊去氧胆酸药品审评记录，54条药品批文。华东理工大学生物化工教授许建和在接受采访时表示，熊去氧胆酸（UDCA，ursodeoxycholic acid）是人体内自然分泌、具有生理活性的手性分子，属于甾体化合物。虽然在人体内的分泌非常微量，但具有增强肝细胞活性及其代谢功能的作用，目前尚未见到对人体有毒副作用的报道。剑桥大学的这篇论文对证券市场产生了巨大影响，截至12月12日，熊去氧胆酸概念持续大涨。对此，多家药企发布公告——新华制药12月11日发布异动公告，表示公司关注到媒体存在关于熊去氧胆酸用于预防新冠病毒感染的报道，目前该研究尚未进行验证性临床试验，能否用于新冠病毒预防及感染的治疗仍存在重大不确定性。截至目前，公司全资子公司新达制药用于治疗胆固醇型胆结石的熊去氧胆酸片尚未实现商业化生产。千红制药也在异动公告中表示，相关研究尚未进行验证性临床试验。目前公司产品熊去氧胆酸片的适应证为胆固醇型胆结石、形成及胆汁缺乏性脂肪泻、预防药物性结石形成及治疗脂肪痢等。许建和认为，距离熊去氧胆酸真正上市成为新冠相关药物，可能还需要很长一段时间，虽然已经有相关的熊去氧胆酸片制剂，但其适应证并不是新冠引起的疾病，所以将其作为新冠药物，仍然需要从临床试验开始做起。病毒进入宿主细胞的“门把手”ACE2的全长结构最早是西湖大学周强团队解析的在剑桥大学的这篇论文中，还有一个重要的概念就是ACE2。ACE2全称为血管紧张素转化酶2，是人体内一种参与血压调节的蛋白，在肺、心脏、肾脏和肠道等多个器官广泛存在。研究表明，新冠病毒之所以能侵入人体细胞，离不开细胞中这种名为ACE2的受体，而熊去氧胆酸能够“把这扇大门锁上”。早在2020年2月新冠疫情暴发之初，西湖大学周强实验室在论文预印本平台bioRxiv上发表两篇研究成果。在第一篇研究成果中，他们成功解析新冠病毒的受体ACE2的全长结构。这是世界上首次解析出ACE2的全长结构。在第二篇研究成果中，他们报道了新冠病毒S蛋白受体结合结构域与受体ACE2全长蛋白的复合物冷冻电镜结构，在世界上首次捕捉到新冠病毒入侵宿主细胞的瞬间状态，揭开了新冠病毒入侵人体细胞第一刻的情形。研究发现，新型冠状病毒感染人体细胞的关键在于其S蛋白与人体ACE2 蛋白的结合。准确地说，是S蛋白“劫持”了原本是控制血压的ACE2，通过与它的结合入侵人体。S蛋白全称为spike glycoprotein （刺突糖蛋白），位于新冠病毒最外层，像一个个突起的刺。根据美国得克萨斯大学奥斯汀分校研究团队的研究结果，新冠病毒S蛋白以三聚体形态存在，每个三聚体包含三个单体，每一个单体中约有1300多个氨基酸残基，其中300多个氨基酸残基构成了“受体结合结构域”（RBD），即S蛋白与ACE2结合的地方。一个人体细胞的蛋白，怎么会与病毒发生联系？西湖大学特聘研究员陶亮在接受采访时解释说：“如果把人体想象成一间房屋，把新冠病毒想象成强盗，ACE2就是这间房屋的‘门把手’， 病毒抓住它，从而打开了进入细胞的大门。”周强团队的这项研究为后续科学家的靶向药物研究提供了更多信息，对发现和优化阻断病毒入侵的抗体及其他药物有着重要的指导作用。西湖大学抗新冠病毒口服药获批进入临床试验自疫情暴发以来，西湖大学一直坚守在科学战线上，为抗击新冠疫情贡献自己的力量。2020年4月，郭天南及团队利用质谱分析和机器学习方法，在重症患者血清中找到一系列生物标志物，可有效预测轻症患者是否会向重症发展，并为重症患者的药物选择提供一定指导。同一时期，西湖大学快速集结了一支由生命科学学院院长、西湖实验室主任于洪涛领衔的多学科团队攻坚队伍，全力开发针对新冠病毒的原创小分子药物。经过两年多的努力，于洪涛领衔的攻关团队取得重大突破，成功研发出一种小分子非共价抑制剂WPV01（艾普司韦），抑制新冠病毒的药效显著且安全性高。目前，WPV01已完成药代、药动、药效、药剂、安全性评估等临床前研究，9月6日获国家药审中心批准正式进入临床。于洪涛在接受快报采访时提到，新冠疫情暴发后，有三款在已有药物基础上开发的抗新冠药物陆续获批，包括吉利德的瑞德西韦（靶向病毒RNA聚合酶RdRp），默克的莫努匹拉韦（靶向RdRp），以及辉瑞研制的奈玛特韦（靶向病毒蛋白酶3CLpro）。西湖大学研发的WPV01，靶向的是新冠病毒自我复制组装过程中所必需的关键蛋白酶3CLpro。据他介绍，2020年3月，西湖大学研究团队就开始制备新冠病毒3CLpro蛋白样品，之后采用DNA编码化合物库筛选技术进行先导化合物分子筛选，6月拿到第一批筛选结果，9月通过活性测试和功能验证确定候选药物分子。此后两年，从计算机辅助药物筛选、结构解析、化合物结合机制分析、活性测试，到化合物盐型、晶型、剂型研究，再到药理和毒理学研究，最终，获得了进入临床试验的药物分子WPV01。根据实验结果显示，从细胞到动物体内测试，WPV01在安全性及有效性上均表现出明显优势。临床前研究还显示，WPV01对不同新冠病毒变异株、严重急性呼吸道综合征冠状病毒和中东呼吸综合征冠状病毒等在内的其他冠状病毒均具有抑制作用。“目前药物仍在合作医疗机构进行临床试验，这是一个漫长曲折的过程，一种药物从临床试验到上市，可能还会间隔很长一段时间。”于洪涛表示，当前疫情形势多变，但团队相信，WPV01能够为预防和治疗新冠病毒肺炎贡献一份力量。