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m6A RNA甲基化是最常见、最丰富的真核生物mRNA转录后修饰。研究表明，m6A 在不同组织，细胞系中是一个复杂的调控网路，m6A RNA 甲基化参与 RNA 的代谢过程，并与肿瘤的发生和发展密切相关。本期着重解读两篇癌症中的 m6A 研究，看一下 m6A RNA 甲基化如何玩转高分期刊。 2020年10月，南京医科大学汪秀星课题组和美国 UCSD Jeremy Rich 等课题组在Cancer Discovery上发表题为“The RNA m6A reader YTHDF2 maintains oncogene expression and is a targetable dependency in glioblastoma stem cells”的研究论文。该研究为靶向治疗胶质母细胞瘤提供了新的治疗机会。 研究背景 胶质母细胞瘤（GBM）代表了最常见的原发性，内在性脑肿瘤，患者的平均生存期限制在一年以上。鉴于胶质母细胞瘤干细胞（GSC）在治疗抗性，血管生成，免疫逃逸和侵袭中的作用，临床和临床前观察表明，靶向GSC可以改善肿瘤预后神经肿瘤学上的精准医学研究。 研究方法 研究结果 1. 在 GSC 中上调的致癌转录本以 RNA m6A 修饰为标志 作者利用 MeRIP-seq 对 GSC 和神经干细胞（NSC）进行 m6A 标记的检测，结果发现，与非肿瘤对应物相比，GSCs 的m6A 分布发生了改变。通过38个 GSCs 和5个 NSCs 的队列中的 RNA-seq 数据进行 GSEA 分析，具有 m6A 峰的基因在GSC 高度富集，而且在 GSC 中获得的具有 m6A 峰的基因均被上调。相反，相对于 NSC、GSC 中丢失 m6A 峰的基因通常在 GSC 中被下调。而且，在 GSC 中，与癌症干细胞相关的重要基因上获得了 m6A 峰，包括表达增加的 OLIG2 和 MYC 。 2. YTHDF2 在 GSC 中表达上调，对 GSC 的维持至关重要 作者为研究 m6A YTHDF 在胶质母细胞瘤中的功能作用，利用 CRIPR 技术检测了 YTHDF2 ，相对于对照 sgRNA，敲除 YTHDF2 会降低细胞活力及减少 GSCs 中细胞球形成。为研究了 YTHDF2 耗竭是否会诱导 GSC 分化，正交实验发现，shRNA 介导的 YTHDF2 敲低会降低 GSC 的活性，过表达的 YTHDF2 可以挽救 GSC 的活性。结果表明， YTHDF2 是胶质母细胞瘤维持的一个特异性和有效的调节因子。 3. YTHDF2 通过 m6A RNA 修饰支持 GSCs 中的基因表达 作者利用 RNA-seq 检测 YTHDF2 的下游靶点，敲除 YTHDF2 可引起 GSCs 中广泛基因表达的改变， MYC 靶点显著富集，而且，GSCs 中获得 m6A 峰的基因更频繁地下调。通过 qPCR 也验证了 YTHDF2 敲除对 MYC、VEGFA mRNA 水平降低的作用。为了预测 YTHDF2 在 GSCs 中的作用，作者结合 TCGA 胶质母细胞瘤基因表达数据，发现 YTHDF2 相关基因 MYC 和 E2F 靶点以及 G2M 调节因子和氧化磷酸化介质高度富集。这些数据表明 YTHDF2 作为与 m6A 差异修饰相关的转录程序的调节因子。 4. YTHDF2 通过保持 MYC 转录稳定发挥 GSC 特异性依赖作用 为了确定 YTHDF2 介导作用于 GSCs 中 MYC 的特异性，作者比较了在 NSCs 和 GSCs 之间 YTHDF2 缺失的影响。NSCs 中 YTHDF2 敲低并不影响 MYC mRNA 水平，但降低了 GSCs 中 MYC mRNA 水平。而且， YTHDF2 耗竭降低了GSC 的活性，而不影响 NSCs。因此， YTHDF2 代表了一种 GSC 特异性依赖，通过 MYC 基因的特异性稳定支持胶质母细胞瘤的生存。 5. IGFBP3 是 GSCs 中 YTHDF2-MYC 轴的下游靶点 因为 IGFBP3 是 YTHDF2 耗尽后最高下调基因之一，作者研究了 IGFBP3 是否调控 YTHDF2-MYC 轴下游的细胞活力。 IGFBP3 的缺失降低了 GSC 的活性和细胞球形成。 IGFBP3 过表达挽救了 GSCs 免于 YTHDF2 下调介导的细胞死亡。最后，作者利用20个胶质母细胞瘤和20个非肿瘤脑组织中 IGFBP3 的表达进行验证，观察到 GSC 中 IGFBP3 mRNA 表达升高。结果表明， IGFBP3 是 GSCs 中 YTHDF2-MYC 信号轴的关键下游效应子。 6. YTHDF2-MYC-IGFBP3 轴促进体内肿瘤生长 为了探讨在体内靶向 YTHDF2 治疗的潜在益处，作者利用 CRISPR 敲除技术对原位异种移植物的小鼠进行检测。结果表明，与携带对照 sgRNA 的 GSCs 的小鼠相比，敲除 YTHDF2 延长了肿瘤潜伏期并减少了肿瘤体积。 IGFBP3 过 表达恢复了 YTHDF2 缺失的 GSCs 体内成瘤能力。 研究结论 通过结合体外和体内的 GSCs 研究，该研究阐明了 m6A 介质在 GSCs 中的功能，并确定 YTHDF2 是 GSCs 特异性依赖，通过稳定 MYC 转录物调控 GSCs 中的葡萄糖代谢。这些发现为靶向治疗胶质母细胞瘤提供了新的治疗机会。 2020年4月，上海交通大学医学院附属仁济医院洪洁团队在 Molecular Cancer 上发表了题为“m6A-dependent glycolysis enhances colorectal cancer progression”的研究论文。研究表明，靶向 METTL3 及其通路为高糖代谢的 CRC 患者提供了另一种合理的治疗靶点。 研究背景 结直肠癌 (CRC) 是全球第四大常见恶性肿瘤和第三大癌症死亡原因，而以乳酸作为糖酵解的最终产物，被认为是治疗癌症的一种有前途的方法。m6A 调控基因的改变在多种人类疾病的发病机制中起着重要的作用，但 m6A 修饰是否在 CRC 的葡萄糖代谢中起作用尚不清楚。 研究方法 研究结果 1. METTL3 与结直肠癌糖酵解密切相关 为了探讨结直肠癌（CRC）中 m6A 修饰与糖酵解代谢之间的相关性，作者对47例 CRC 患者进行 RT-PCR分析，CRC患者中FDG 摄取与 METTL3 表达之间存在最显着的相关性。进一步分析发现 CRC 患者中 FDG 摄取与 METTL3 免疫组化染色存在显著相关性。最后，作者利用 RNA-seq 比较 METTL 3 敲除和野生型(WT) HCT116 CRC 细胞的基因表达谱， METTL3 敲除细胞表现出更高的 METTL3 表达。这些结果表明 METTL3 可能介导 CRC 患者糖溶解代谢和癌变。 2. METTL3 在结直肠癌中促进糖酵解代谢 为了弄清 METTL3 的改变是否直接影响糖酵解代谢，研究发现敲除 METTL3 可显著降低 HCT116 和 SW480 细胞的胞外酸化速率(ECAR)水平，过表达 METTL3 显著提高了 DLD1 细胞的乳酸生成、葡萄糖吸收和 ECAR 水平。为了阐明 Mettl3 诱导的 CRC 糖酵解是否依赖于其甲基转移酶功能，作者通过 Mettl3 野生型和突变型的研究，发现 Mettl3 的 MTase 结构域的缺失阻断了 Mettl3 诱导的糖酵解过程。这些数据表明 Mettl3 通过其甲基转移酶结构域调控结直肠癌糖酵解代谢。 3. 在结直肠癌中， METLC3 诱导的增殖依赖于糖酵解的激活 METLC3 的敲除消除了 HCT116 细胞的细胞增殖和集落形成，并且降低了 HCT116 肿瘤的生长和异种移植小鼠模型中的肿瘤重量。在功能分析中， METTL3 的过表达增加细胞增殖、集落形成、肿瘤的生长和肿瘤的重量。2-DG（糖酵解途径的抑制剂）处理在体外和体内显着阻断了 METTL3 诱导的细胞增殖和菌落形成，这些结果表明 Mettl3 通过调控结直肠癌糖代谢促进 CRC 进展。 4. METTL3 在结直肠癌中的潜在靶点 为了鉴定 METTL 3 的潜在靶标，作者选择了 METTL3 敲除和 WT HCT116 细胞进行 MeRIP-seq和RNA-seq，最常见的motif ' GGAC '在 m6a 峰中显著富集，大部 分 METTL3 结合位点位于 CDS区，在 5'UTR 和 3'UTR 高度富集，并且 m6A在转录水平上发生了全局低甲基化。联合RNA-seq数据，确定了429个低甲基化的 m6A 基因，其 mRNA 转录被下调，595个低甲基化的 m6A 基因，其 mRNA 转录被上调。基于甲基化水平与 mRNA 表达水平都下降，找到与糖酵解密切相关的靶基因 HK2 和 SLC2A1(GLUT1) 。 6. HK2 和 SLC2A1 是 METTL3 在 CRC 中重要的功能靶基因 作者通过 HCT116 WT 和 mettl3 敲除细胞转染 control、 HK2 或 SLC2A1 过表达实验发现， HK2 或 SLC2A1 的异位表达部分恢复了敲除 mettl3 细胞的增殖、集落形成能力和肿瘤生长，而且，也能恢复 HCT116 mettl3 敲除细胞中乳酸产量的下降。同时，在体外和体内，过表达 SLC2A1 显著恢复了 HCT116 mettl3 敲除细胞葡萄糖摄取下降的趋势。因此， HK2 和 SLC2A1 介导了 CRC 细胞中 METLL3 的调节功能。 研究结论 METTL3 是 CRC 的一种功能性和临床致癌基因。 METTL3 通过 m6A- IGF2BP2/3— 依赖机制稳定 CRC 中 HK2 和 SLC2A1 的表达。靶向 METTL3 及其通路为高糖代谢的 CRC 患者提供了另一种合理的治疗靶点。 参考文献 [1] Dixit D, Prager B, GimpleShen R, et al. The RNA m6A reader YTHDF2 maintains oncogene expression and is a targetable dependency in glioblastoma stem cells[J]. Cancer Discovery, 2020. [2] Shen C, Xuan B, Yan T, et al. M6A-dependent glycolysis enhances colorectal cancer progression[J]. Molecular Cancer, 2020, 19(1).
在一项新的研究中，来自美国普林斯顿大学的研究人员惊奇地发现，他们以为是对癌症如何在体内扩散---癌症转移---的直接调查却发现了液-液相分离的证据：这个生物学研究的新领域研究生物物质的液体团块如何相互融合，类似于在熔岩灯或液态水银中看到的运动。相关研究结果作为封面文章发表在2021年3月的Nature Cell Biology期刊上，论文标题为“TGF-β-induced DACT1 biomolecular condensates repress Wnt signalling to promote bone metastasis”。
论文通讯作者、普林斯顿大学分子生物学教授Yibin Kang说，“我们相信这是首次发现相分离与癌症转移有关。”
他们的研究不仅将相分离与癌症研究联系在一起，而且融合后的液体团块产生了比它们的部分之和更多的东西，自组装成一种以前未知的细胞器（本质上是细胞的一个器官）。
Kang说，发现一种新的细胞器是革命性的。他将其比作在太阳系内发现一颗新的星球。“有些细胞器我们已经认识了100年或更久，然后突然间，我们发现了一种新的细胞器！”
论文第一作者、Kang实验室博士后研究员Mark Esposito说，这将改变人们对细胞是什么和做什么的一些基本看法，“每个人上学，他们都会学到‘线粒体是细胞的能量工厂’，以及其他一些有关细胞器的知识，但是如今，我们对细胞内部的经典定义，对细胞如何自我组装和控制自己的行为的经典定义开始出现转变。我们的研究标志着在这方面迈出了非常具体的一步。”
这项研究源于普林斯顿大学三位教授实验室的研究人员之间的合作。这三位教授是Kang、Ileana Cristea（分子生物学教授，活体组织质谱学的领先专家）；Cliff Brangwynne（普林斯顿大学生物工程计划主任，生物过程中相分离研究的先驱）。
Kang说，“Ileana是一名生物化学者，Cliff 是一名生物物理学者和工程师，而我是一名癌症生物学家和细胞生物学者。普林斯顿大学刚好是一个让人们联系和合作的美妙地方。我们有一个非常小的校园。所有的科研部门都紧挨着。Ileana实验室实际上与我的实验室在Lewis Thomas的同一层楼! 这些非常紧密的关系存在于非常不同的研究领域之间，让我们能够从很多不同的角度引入技术，让我们能够突破性地理解癌症的代谢机制--它的进展、转移和免疫反应--也能想出新的方法来靶向它。”
这项最新的突破性研究，以这种尚未命名的细胞器为特色，为Wnt信号通路的作用增加了新的理解。Wnt通路的发现导致普林斯顿大学分子生物学教授Eric Wieschaus于1995年获得诺贝尔奖。Wnt通路对无数有机体的胚胎发育至关重要，从微小的无脊椎动物昆虫到人类。Wieschaus已发现，癌症可以利用这个通路，从本质上破坏了它的能力，使其以胚胎必须的速度生长，从而使肿瘤生长。
随后的研究揭示，Wnt信号通路在 健康 的骨骼生长以及癌症转移到骨骼的过程中发挥着多重作用。Kang和他的同事们在研究Wnt、一种名为TGF-b的信号分子和一个名为DACT1的相对未知的基因之间的复杂相互作用时，他们发现了这种新的细胞器。
Esposito说，把它想象成风暴前的恐慌购物。事实证明，在暴风雪前购买面包和牛奶，或者在大流行病即将到来时囤积洗手液和卫生纸，这不仅仅是人类的特征。它们也发生在细胞水平上。
下面是它的作用机制：惊慌失措的购物者是DACT1，暴风雪（或大流行病）是TGF-ß，面包和洗手液是酪蛋白激酶2（CK2），在暴风雪面前，DACT1尽可能多地抓取它们，而这种新发现的细胞器则把它们囤积起来。通过囤积CK2，购物者阻止了其他人制作三明治和消毒双手，即阻止了Wnt通路的 健康 运行。
通过一系列详细而复杂的实验，这些研究人员拼凑出了整个故事：骨肿瘤最初会诱导Wnt信号，在骨骼中传播（扩散）。然后，骨骼中含量丰富的TGF-b激发了恐慌性购物，抑制了Wnt信号传导。肿瘤随后刺激破骨细胞的生长，擦去旧的骨组织。( 健康 的骨骼是在一个两部分的过程中不断补充的：破骨细胞擦去一层骨，然后破骨细胞用新的材料重建骨骼)。这进一步增加了TGF-b的浓度，促使更多的DACT1囤积和随后的Wnt抑制，这已被证明在进一步转移中很重要。
通过发现DACT1和这种细胞器的作用，Kang和他的团队找到了新的可能的癌症药物靶点。Kang说，“比如，如果我们有办法破坏DACT1复合物，也许肿瘤会扩散，但它永远无法‘长大’成为危及生命的转移瘤。这就是我们的希望。”
Kang和Esposito最近共同创立了KayoThera公司，以他们在Kang实验室的合作为基础，寻求开发治疗晚期或转移性癌症患者的药物。Kang说，“Mark所做的那类基础研究既呈现了突破性的科学发现，也能带来医学上的突破。”
这些研究人员发现，DACT1还发挥着许多他们才开始 探索 的其他作用。Cristea团队的质谱分析揭示了这种神秘细胞器中600多种不同的蛋白。质谱分析可以让科学家们找出在显微镜玻片上成像的几乎任何物质的确切成分。
Esposito说，“这是一个比控制Wnt和TGF-b更动态的信号转导节点。这只是生物学新领域的冰山一角。”
Brangwynne说，相分离和癌症研究之间的桥梁仍处于起步阶段，但它已经显示出巨大的潜力。
他说，“生物分子凝聚物在癌症---它的生物发生，特别是它通过转移进行扩散---中发挥的作用仍然不甚了解。这项研究为癌症信号转导通路和凝聚物生物物理学之间的相互作用提供了新的见解，它将开辟新的治疗途径。”（生物谷 ）
参考资料： Esposito et al. TGF-β-induced DACT1 biomolecular condensates repress Wnt signalling to promote bone metastasis. Nature Cell Biology, 2021, doi:. D. Patel et al. Condensing and constraining WNT by TGF-β. Nature Cell Biology, 2021, doi:.
肝癌分原发性和继发性两种，继发性肝癌系由于其它脏器的肿瘤经血液、淋巴或直接侵袭到肝脏所致。 原发性肝癌可分为肝细胞型，胆管细胞型和混合型三种类型，其中绝大多数为肝细胞型。原发性肝癌为我国常见恶性肿瘤之一。死亡率在恶性肿瘤中居第三位，仅次于胃癌和食管癌。流行病学调查，肝癌的病死率地理差别很大。据世界卫生组织统计，在世界范围内肝癌死亡率列第五位。我国普查每十万人口中有人发病，以江苏启东和广西扶绥的发病率最高。 值得注意的是世界各地原发性肝癌发病率都有上升趋势，每年约有25万人死于此病，其中约40％发生在中国，这可能与肝炎病毒感染有关。近年来我国关于肝癌的防治研究取得了重大的进展。亚临床肝细胞癌及小肝癌的发现日益增多，上海医科大学中山医院资料，小肝癌手术切除后5年生存率达％。在世界上处于领先地位。亚临床肝癌这一概念的提出不但反映了对肝细胞癌理论认识上有新转变，也促进了治疗上的重大进展。本病可发生于任何年龄，以40~49岁为多，男女之比为3~5∶1。病因及发病机理 原发性肝癌的病因与发病原理迄今尚未确定。多认为与多种因素综合作用有关，近年来研究着重于乙型、丙型肝炎病毒，黄曲霉毒素及其它化学致癌物质。 一、病毒性肝炎 临床上原发性肝癌患者约三分之一有慢性肝炎史。国内普查发现原发性肝癌高发区肝炎发病率也高。流行病学调查发现肝癌高发区人群的HBsAg阳性率较低发区为高，而肝癌患者血清HBsAg阳性率又显著高于健康人群。病理学发现肝癌合并肝硬化多为结节性肝硬化。后者与肝炎密切相关。近年来用地衣红染色等方法显示肝癌细胞中有HBsAg存在，另外也证实HBV（乙型肝炎病毒）可整合到宿主肝细胞的DNA中，还建立了能产生HBsAg的人肝癌细胞株。以上事实说明乙型病毒性肝炎与肝癌之间有一定的因果关系。近年来研究过去所谓的非甲非乙型肝炎，现定名丙型肝炎，对人类的威胁较乙型肝炎更为严重，与肝硬化肝癌的关系更密切。 二、肝硬化 原发性肝癌合并肝硬化的发生率很高，据国内统计约为50－90％，而肝硬化合并肝癌为30－50％。肝癌伴有肝硬化多为大结节性。此型肝硬化多属病毒性肝炎引起的肝炎后（坏死后）肝硬化。肝细胞癌变可能在肝细胞再生过程中发生，即通过肝细胞破坏－增生－异型增生而致癌变。欧美各国肝癌常发生在酒精性肝硬化的基础上，一般认为胆汁性和淤血性肝硬化与原发性肝癌的发生无关。三、黄曲霉毒素 黄曲霉毒素对大鼠、鸭、豚鼠等动物有强烈的致癌作用。动物实验证明，黄曲霉素B1是肝癌最强的致癌物。流行病学调查发现在一些肝癌高发地区，粮油、食品（如玉米、麦、大豆、花生等）受黄曲霉素B1污染的情况往往比较严重，而在低发区较少见。这些均提示黄曲霉素可能是某些地区肝癌多发的因素，但迄今尚无致人类肝癌的直接证据。最近有报道，流行病学调查黄曲霉毒素与肝癌无关，尚待进一步研究。 四、其它化学致癌因素 动物实验证明，一些化学物如亚硝胺类和偶氮苯类在很多动物中能引起肝癌。在某些肝癌高发区的土壤及水源中，发现含硝酸盐及亚硝酸盐类物质较高。而亚硝酸盐在胃内酸性条件下可生成亚硝胺，这些化学致癌物与肝癌的关系值得注意和研究。 五、寄生虫感染 中华分支睾吸虫寄生肝内小胆管，刺激胆管上皮细胞增生，有的可发生癌变，成为胆管细胞癌，因在切片中看到由胆管上皮细胞增生逐渐发展到癌的各个阶段，故认为此类肝癌是在寄生虫感染的物理或化学刺激下产生的。但绝大多数胆管细胞癌并无肝吸虫感染，故可能还有其它原因。血吸虫病肝硬化的肝细胞多呈萎缩而无明显增生，因此很少引起肝癌。 六、其它致病因素 （一）遗传因素 肝癌有时可出现家族聚集现象，多系共同生活并有血缘关系，许多学者认为家族聚集的原因可能系由于病毒性肝炎的母子垂直传播引起。（二）微量元素 从高发区土壤，饮水，粮食，人的头发及血液中分别检测微量元素发现铜、锌较高，钥较低。微量元素铜、锌，和肝癌的关系值得注意。（三）营养不良和营养缺乏 营养与肿瘤是90年代人类健康的重大议题，受到社会各界的重视。其作用是在促癌阶段，加速或减慢 ——癌变。高脂及腌、熏食品与肿瘤的发生关系最为密切，宜多吃蔬菜、水果和杂粮。动物实验证实，高脂饮食、低蛋白血症、蛋氨酸及胆碱缺乏，可引起肝细胞坏死、脂肪性变、肝硬变和肝癌。如饲料富于蛋白质，蛋氨酸和B族维生素，则肝癌延迟发生，甚至不发生。浸润和转移（一）肝内转移 肝癌最早在肝内转移，很容易侵犯门静脉及分支并形成瘤栓，脱落后在肝内引起多发性转移灶。如门静脉干支有瘤栓阻塞，可引起或加重原有门静脉高压。（二）肝外转移 ①血行转移，以肺转移率最高，因肝静脉中瘤栓延至下腔静脉，经右心达肺动脉，在肺内形成转移灶。血行转移尚可引起胸、肾上腺、肾及骨等部位的转移。②淋巴转移，局部转移至肝门淋巴结最为常见，也可转移致胰、脾、主动脉旁及锁骨上淋巴结。③种植转移，少见，偶可种植在腹膜、横膈、胸腔等处。引起血性腹水、胸水。女性可在卵巢形成较大的癌块。临床表现一、肝癌自然病程的新概念 本病起病隐匿，但一旦出现症状，则发展很快，过去认为其自然病程约为2－6月，故有“癌王”之称。现认为其自然病程约为24个月，近年来经甲胎蛋白普查，早期发现的病例可无任何临床症状和体征，称为亚临床肝癌。按肝癌的发展可分为：①亚临床前期，指从病变开始至作出亚临床肝癌诊断之前，患者无症状与体征，临床难以发现，平均约10个月左右。②从亚临床肝癌诊断建立至出现症状之前为亚临床期，患者仍无症状与体征，瘤体约3－5厘米，诊断仍较困难，多属AFP普查发现，此期平均为8个月左右。③一旦出现肝癌临床表现，已至中期，此时，病情发展很快，不久可出现黄疸、腹水、肺转移以至广泛转移及恶病质的晚期表现、中、晚期共约6个月左右。肝癌发展至晚期时，瘤体直径已达10厘米左右，难以治愈。二、中晚期的临床表现（一）肝区疼痛 右上腹疼痛最为常见，为本病的重要症状、疼痛为持续性或间歇性，多呈纯痛或胀痛，随着病情发展疼痛加剧而难以忍受。肝区疼痛部位与病变部位密切相关，病变位于肝右叶表现为右季肋区疼痛，位于肝左叶则表现为剑突下区痛。如肿瘤侵犯膈肌，疼痛可放散至右肩或右背；向右后生长的肿瘤可引起右侧腰部疼痛。疼痛原因为肿瘤生长使肝包膜绷紧所致。突然发生的剧烈腹痛和腹膜刺激征则为肝包膜下癌结节破裂出血、或向腹腔内破溃引起腹腔内出血及腹膜刺激所致。（二）肝脏肿大 肝肿大呈进行性、质坚硬、表面凹凸不平，有大小不等的结节或巨块，边缘钝而整齐，触诊时常有程度不等的压痛，肝癌突出右肋弓下或剑突下时，相应部位可见局部饱满隆起，如癌肿位于肝的横膈面，则主要表现横膈局限性抬高而肝下缘可不肿大，位于肝表面接近下缘的癌结节最易触及，有时患者可自己发现而就诊。（三）血管杂音 由于肝癌血管丰富而迂曲，动脉骤然变细或因癌块压迫肝动脉及腹主动脉，约有半数病人可以在相应部位听到吹风样血管杂音，此体征颇具诊断价值，但对早期诊断意义不大。（四）门静脉高压征象 肝癌多伴有肝硬化，故常有门脉高压的表现，脾大尚可因门静脉或脾静脉内癌栓形成，或肝癌压迫门静脉或脾静脉引起。腹水为晚期表现，门静脉及肝静脉的癌栓可加速腹水的生长，腹水一般为漏出液，血性腹水多为癌肿向腹腔破溃所致，亦可因腹膜转移而引起。（五）黄疸 常在晚期出现，多由于癌肿或肿大的淋巴结压迫胆管引起胆道梗阻所致。近来发现肝细胞癌可侵犯胆道而致梗阻性黄疸及胆道出血。黄疸亦可因肝细胞损害而引起六）恶性肿瘤的全身表现 患者常有进行性消瘦、乏力、食欲不振、腹胀、腹泻、营养不良和恶病质等。（发热相当常见、多为持续性低热、一般在℃左右，也可呈不规则或间歇性及持续性高热。表现可似肝脓肿，但发热前不伴有寒战，应用抗生素治疗无效。发热与肿瘤坏死物的吸收、癌肿压迫或侵犯胆管而致胆管炎，因抵抗力减低并发其它感染有关。）（七）伴癌综合症 部分患者表现为①低血糖症。发生低血糖的原因很多，肝癌细胞能异位分泌胰岛素样物质，肿瘤贮存糖原过多、抑制胰岛素酶生成、或分泌胰岛β细胞刺激因子而使血糖降低。②红细胞增多症。其原因可能为红细胞生成刺激素增多所致，约10％患者出现此征。③高钙血症，其发生可能与肝癌组织分泌异位甲状旁腺激素有关，肝癌伴发高钙血症与肿瘤骨转移时的高血钙不同，后者伴有高血磷且临床上常有骨转移征象可助鉴别，肝癌伴发高血钙症时，可出现高血钙危象，如嗜睡、精神异常、昏迷等，常易误诊为肝性脑病或脑转移，④其它：尚可出现肝卟啉症；异常纤维蛋白原血症；血小板增多症；高脂血症等。（八）转移灶症状 如发生肺、骨、脑、胸腔转移，可产生相应症状。并发症一、上消化道出血 约占死亡原因的15％，因肝癌常伴有肝硬化、门静脉高压，而门静脉、肝静脉癌栓进一步加重门脉高压，故常引起食管中下段或胃底静脉曲张裂破出血。若肝细胞癌侵犯胆管可导致胆道出血，亦表现为呕血和黑类。有的患者可因肠道粘膜糜烂，溃疡、加之凝血功能障碍而广泛出血，大出血可导致休克和肝昏迷。二、肝昏迷（肝性脑病） 约占死亡原因的三分之一，常为肝癌终未期的表现，消化道出血、大量利尿剂、电解质紊乱及继发感染等常可诱发肝昏迷。三、肝癌 结节破裂出血 约10％左右的肝癌患者因癌结节破裂致死，为肝癌最紧急而严重的并发症。肝癌晚期坏死液化可自发破裂，也可因外力而破裂，故触诊时手法宜轻柔，切不可用力触压，癌结节破裂可局限于肝包膜下，有急骤疼痛，肝脏迅速增大，在局部可触及软包块，若破溃入腹腔则引起急性腹痛和腹膜刺激征。少量出血表现为血性腹水，大量出血则可导致休克甚至迅速死亡。四、继发感染 原发性肝癌患者因长期消耗及卧床，抵抗力减弱，尤其在化疗或放疗之后白细胞降低时易并发各种感染、如肺炎、肠道感染、霉菌感染和败血症等治疗方法 我国非常重视肝癌的防治研究，甲胎蛋白普查为三早创造了有利条件，早期手术切除的机会增多，加上新技术的应用以及中医治疗，使疗效已有很大提高。亚临床肝癌及小肝癌术后5年存活率已达70％左右，对肝癌应改变过去消极、姑息治疗的态度，采取早期彻底、积极、综合治疗。 一、手术治疗 （一）手术切除 是治疗肝癌最好的方法。小肝癌行局部或肝叶切除，可望彻底治愈。复发后亦有少数病人可再次手术切除。除手术切除外尚可用：①钕钇石榴石激光（Nd YAG－Laser）切割其优点为止血性能好，可保留较多的正常肝组织，术后肝功能及炎性反应轻微，安全简便，无严重并发症；②液氮冷冻治疗，使肿瘤在超低温情况下产生凝固坏死。 （二）肝移植 已取得很大进展 二、介入性治疗 经皮穿刺超选择性肝动脉插管造影，同时注入化学药物及明胶海绵等栓塞材料，可以达到手术结扎与插管化疗的同样效果，且可反复进行，对中晚期患者待肿瘤缩小后，可获得手术切除的机会。 三、放射治疗 本病对放疗不甚敏感，且邻近器官乃受放射损害，故疗效不够满意，近年来由于定位诊断方法改进。采用60钴局部照射，对肝功能较好且能耐受以上的剂量者，疗效显著提高，同时合并化疗及中医药治疗效果更好，仅次于手术切除，随着放射能源的更新，放疗效果将继续提高。 四、中医药治疗 采用肝复宝活血化淤、软坚散结、清热解毒等治则。可调动机体免疫功能，改善症状，减轻化疗及放疗的毒副反应，提高病人生活质量，预防病情的进一步恶化 预防 开展爱国卫生运动，注意饮食卫生，做好粮食保管，防霉去毒，保护水源，防止污染，积极防治肝炎和肝硬化等是目前应采取的主要措施。(1)乙型肝炎病毒(HBV)乙肝病毒是仅次于烟草的第2种已知的人类致癌物.它可能是75%-90%的肝癌的病因学因子。从世界范围看,乙肝病毒感染与肝癌分布相一致.当然,带乙肝病毒的人不一定都发病,或发病很轻,但也有一部分人转成慢性迁延性肝炎,乃至肝硬化,导致肝癌的发生。我国大部分肝癌患者都有不同程度的肝硬化病史,可见乙肝病毒与肝癌发生确有因果关系。笔者曾分析150例甲胎蛋白阳性的肝癌病人，其乙肝病毒总感染率高达86%，结果提示乙肝病毒感染不仅是肝癌发生的一个重要的危险因素，而且表明肝癌病人常伴有乙肝病毒的活跃复制。在乙型肝炎病毒低发区，丙型肝炎是导致肝癌的重要原因。 （2）黄曲霉毒素 具有肯定的强烈的致肝癌作用，能诱发实验动物发生肝癌，可能是人类肝癌的始动因子或促进因子。我国肝癌高发区普遍具有温暖潮湿的特点，特别适宜黄曲霉菌的生长。已绘制出的全国黄曲霉菌污染分布图，与肝癌死亡率的地理分布十分吻合，黄曲霉菌是几种有毒霉菌的一种，它的毒素B1对肝脏有强烈的毒性，并与乙肝病毒被认为有协同致癌作用。此外黄曲霉毒素可抑制细胞免疫功能，促使乙肝病毒在一定人群中高度流行，这些都会导致一些乙肝患者迁延不愈，甚至发展为肝硬化和肝癌。我国已首次确定乙肝病毒和黄曲霉素，分别为肝癌的乙肝患者的肝癌发病率。 （3）饮用水污染 经调查我国肝癌流行区也正是饮水水质污染较重的地区。流行病学相关性研究提供了较多的证据，饮用水污染严重的沟、河水（塘水）人群的肝癌累积发病率，明显高于饮用井水者。肝癌高发区广西扶缓的调查表明，饮水中化学诱变剂的污染程度和黄曲霉素B1摄入量的高低，对居民肝癌发病率的影响很大，两都间有协同致癌作用，当两个因素共存时居民肝癌发病率高达万。 （4）微量元素硒 低硒是肝癌发生、发展过程中的条件因子。研究表明硒对自发性、移植性和化学性或病毒诱发的动物癌症均有抑制作用，能降低肝癌发病率1/3-2/3。我国科学家在肝癌高发区江苏启东调查发现，肝癌高发区的主要粮食和居民血液中的硒含量均低于肝癌低发区，肝癌的发生率与硒水平呈负相关，饮料中补硒使启东的麻鸭乙肝病毒感染率及肝癌癌前病变下降77%。在启东13万居民中进行的硒盐预防肝癌试验证实，补硒可使肝癌发生率下降35%，使有肝癌家族史者发病率下降50%，并可阻断乙肝病毒表面抗原携带者发生肝癌。实验证实钦用水污染藻类毒素，当与黄曲霉毒素同时存在时，有联合致癌作用。如蓝绿藻毒素为肝癌的促进剂，黄曲霉毒素为肝癌的启始剂。研究结果启示，如果采取相应的措施尽量减少和消除饮水污染、改良饮水，降低肝癌发病率将是可能的。 （5）其他因素 遗传因素，高发家庭对致癌因子的易感性；亚硝胺寄生虫病的影响等是肝癌的促进因素。上述因素相互协同作用的结果构成了肝癌发病的“危险状态”。 预防方面应对较为明确的肝癌发病因素开展针对性的综合预防，即破坏或干预“危险状态”赖以存在的条件，采取预防为主，防治结合。应以“防治肝炎、管粮防霉、适量补硒、改良饮水”为中心内容
我国东南沿海肝癌的发病率较西北诸省高。长江下游一带的启东、海门、崇明、南汇以及广西的扶绥等地都是著名的肝癌高发区。肝癌集中于某些地区分布的原因尚不明确，但提示在这些地区存在着某些较强烈的致肝癌因子的可能性。肝癌与乙型肝炎、肝硬化有密切关系 肝癌和肝炎之间的关系很早就引起人们的注意，越来越多的证据说明肝癌和乙型肝炎有密切关系。从世界范围来看，肝癌高发地区往往都是乙型肝炎的流行地区。流行病学调查证明，患过乙型肝炎的人比没有患过肝炎的人发生肝癌的机率会高十～三十倍。在肝癌病人的血液和肝细胞中，通常都能查到肝炎病毒感染的证据。肝癌和肝硬化也有十分密切的关系，病理学的研究表明，肝癌病例中80%，甚至达100%合并有肝硬化。因此几乎可以说，肝癌是在肝硬化的基础上发展起来的。在慢性肝炎过程中，因病人免疫功能低下，无法清除肝细胞在反复修复过程中形成的变异细胞，加上致癌因子的作用，发生细胞核和细胞器的变质，终于形成了癌症。 有哪些致肝癌的因子呢？调查研究证明，发霉的食物中有一种黄曲霉，它所产生的黄曲霉素B1是一种强烈的致肝癌物质。将其加入饲料中喂养小白鼠，就能引起肝癌。肝癌高发区大多气候较为温暖潮湿，易于滋生霉菌。肝癌高发地区的食物中黄曲霉素的含量也显著高于低发地区，提示黄曲霉素很可能是人类肝癌的致癌因子之一，其他霉菌如黄米霉、离色曲霉、乌青霉等毒素也都有一定的致癌作用，所以发霉的食物以不吃为好。黄曲霉素最容易沾染花生与玉米，因此发霉的花生和玉米尤其不宜食用。 肝脏中可能有肝吸虫寄生。这是因为人们吃了生的或未煮透的鱼、肉时，吞进了肝吸虫的囊蚴。它们在十二指肠中脱囊后，经总胆管进入肝内胆小管中寄生，使胆小管上皮细胞变性坏死，管壁腺体增生，胆汁分泌异常。在这些因素的综合影响下，可以形成胆管细胞型肝癌。广东等地民间原有吃“生鱼粥”的习惯，所吃的鱼肉未经煮熟，感染肝吸虫病的人颇多，部分可转化成胆管细胞型肝癌。酒类都含有酒精，而酒精主要在肝脏中进行代谢，产生一种对肝脏有毒性的物质乙醛，由于乙醛的毒性作用，加上嗜酒的人都有不同程度的营养失调等原因，长期嗜酒可引起肝硬化。酒精还可能削弱免疫力，于是更易受到乙型肝炎病毒的感染，而且感染后不能有效地清除病毒，在肝硬化的联合作用下，终于发展为肝癌。因此，酒精对于肝癌的发生，即使不是罪魁祸首，也是起着推波助澜的作用。 肝癌在早期可能毫无症状，往往被忽视。等出现症 状时，病情已经较晚期了。常见的症状有肝区疼痛、胃纳减退、消瘦乏力、发热及腹泻等。这些症状的程度比其他肝病严重，发展的速度也快，可能在很短时间内从肝区隐痛发展到剧痛，甚至需用麻醉剂才能止痛。发热和腹泻不是由细菌感染引起，而是由癌细胞产生的毒性物质刺激体温调节中枢，并引起消化吸收功能紊乱所致，因此用一般消炎退热药治疗都是无效的。 抗癌药物副作用放射治疗也可用于治疗肝癌，但大由于肝癌细胞与正常肝细胞相比，对放射线的敏感性相差不多，在杀伤肝癌细胞时，正常肝细胞也受到损害，所以放射治疗一般仅适用于病变较局限，而又不适于手术切除的病例。 抗癌药物副作用大的癌病灶。一般胃肠道、胰腺、肾脏、肺、卵巢等处的癌肿都会转移到肝脏，有时原发性肿瘤还很小时，已经有转移了。由于原发性和继发性肝癌在治疗上有很大的不同，因此在手术切除前必须作全身性检查。如果是继发性肝癌，首先要治疗原发性癌肿，否则是无法根治的。 由于恶性肿瘤是一种进行性发展的疾病，目前还没有彻底的预防方法，对于肿瘤的最好办法就是“三早”：早发现、早诊断、早治疗。肝癌的进展较其他恶性肿瘤更快，所以对肝癌来说，“三早”更是显得重要，特别是早发现更是早诊断、早治疗的前提。 手术切除目前仍为可能根治肝癌的唯一方法。据统计，经肝癌普查发现的早期病例，半数以上能作手术切除，其中根治性手术切除者，约有四分之三的病例可能治愈，可惜大多数肝癌病人由于确诊时已入晚期，或由于合并严重肝硬化等问题，往往无法进行手术切除了。放射治疗也可用于治疗肝癌，但由于肝癌细胞与正常肝细胞相比，对放射线的敏感性相差不多，在杀伤肝癌细胞时， 正常肝细胞也受到损害，所以放射治疗一般仅适用于病变较局限，而又不适于手术切除的病例。 甲胎蛋白检测可测出肝癌 肝癌在早期也没有明显的体征。癌肿瘤长大到一定程度后，在病人的右上腹部常可摸到一个巨大的，质地坚硬的，有许多大小不等结节的肝部肿块，这时便不难作出初步诊断了。进一步确诊和定位可借助于超声波和肝扫描检查。此外还可抽血测定肝功能如碱性磷酸酶和r-氨酰转肽酶等，肝癌患者这些酶的水平升高，不过由于肝脏有很强代偿能力，在肝内有局限性病变时，肝功能有时还能维持在正常水平。此外，其他肝病有时也会引起肝功能改变，干扰肝癌的诊断。自从甲胎蛋白发现后，肝癌的早期诊断才进入了一个新阶段。 在七十年代初，发现肝癌病人血液中存在一种特殊的蛋白质，称为甲胎蛋白。这种物质本是胚胎时期肝细胞产生的一种蛋白质。正常人在成年以后，血中早已没有这种蛋白质的踪迹;但当肝细胞发生癌变时，又恢复了产生甲胎蛋白的功能。这样，以检测血中是否存在甲胎蛋白作为肝癌发病的指示，可用于普查肝癌病人的方法，有很高准确性。经手术证实，只要有花生米大小样的肝癌，血中就可检测到甲胎蛋白，误诊的可能性不到1%。这样就可争取到早期肝癌手术根治的机会，使病人的“五年生存率”提高到50%以上。肝癌有原发性和继发性两种，后者也称转移性肝癌。这两种肝癌的临床表现极为相似，难以鉴别。最根本的区别方法为仔细检查身体其他部位是否还有原发性的癌病灶。一般胃肠道、胰腺、肾脏、肺、卵巢等处的癌肿都会转移到肝脏，有时原发性肿瘤还很小时，已经有转移了。由于原发性和继发性肝癌在治疗上有很大的不同，因此在手术切除前必须作全身性检查。如果是继发性肝癌，首先要治疗原发性癌肿，否则是无法根治的。 由于恶性肿瘤是一种进行性发展的疾病，目前还没有彻底的预防方法，对于肿瘤的最好办法就是 “三早”：早发现、早诊断、早治疗。肝癌的进展较其他恶性肿瘤更快，所以对肝癌来说，“三早”更是显得重要，特别是早发现更是早诊断、早治疗的前提。手术切除目前仍为可能根治肝癌的唯一方法。据统计，经肝癌普查发现的早期病例，半数以上能作手术切除，其中根治性手术切除者，约有四分之三的病例可能治愈，可惜大多数肝癌病人由于确诊时已入晚期，或抗癌的化学药物也可用于治疗肝癌。临床常用的抗癌药物有三十余种，都曾用以治疗肝癌，但疗效突出的不多。目前常用的包括5-氟脲嘧啶、噻替哌、喃氟啶、丝裂霉素、阿霉素等，大多以静脉注射给药，也有可以口服的。这种全身给药的方式往往毒性反应较大，常见的如恶心、呕吐、食欲不振、白血球及血小板数目下降，引起病人出血或感染等严重后果。后来医学界创造一种插管新化疗法，即在肝动脉中插入一根导管，另一端留在体外，可通过导管将药物直接注入肝内，增高肝内的药物浓度，这样既提高了抗癌物对肝癌的疗效，也减轻了对全身的毒性作用。中医的理论认为肝主疏泄。在内外致病因素的作用下，气机失调，肝气郁结，气滞则血瘀，气血凝聚日久成为包块。因此，疏肝理气，活血化瘀是中医治疗肝癌的主要法则。中医还认为“邪之所凑，其气必虚”。正气虚是肝癌发病的基础。患病日久，病即耗伤精血，以致气血双亏，阴阳俱虚。扶正祛邪，因而也是中医治疗肝癌等恶性肿瘤的主要法则之一。中医治病，贵在辩证论治，视病机病理，根据望、闻、问、切，而绝无一成不变的处方。如果病情稳定，可用古方中成药，如大黄虫丸有活血化瘀作用;人参鳖甲丸有消积软坚作用，如与滋补肝阴的杞菊地黄丸配合应用，更见所长。近年试用中药与抗癌西药合并治疗，更获有成效，因中药通过各种不同机理，可加强抗癌西药的疗效，或减低化学药物的毒性。实验室研究表明，冬虫夏草与6- 基嘌呤和环磷醯碱胺合用可提高这二种西药对肿瘤的抑制率。复方丹参制剂能增强喜树碱钠对接种于小白鼠体内的肝癌的抑制作用。在临床试验中，更不乏成功的报告。冬虫夏草、猪苓、灵芝、香菇、猴头菇、雪耳等食用真菌在癌症综合治疗中可减轻放射治疗和化学药物的毒性和副反应，提高机体的免疫功能，延长患者的生存时间。 癌症病人的机体免疫功能低下，不能有效地消除肿瘤细胞。在免疫系统中，T淋巴细胞和小巨噬细胞是参与其肿瘤免疫的二类重要细胞。冬虫夏草能激活T淋巴细胞。T淋巴细胞不但可直接杀伤肿瘤细胞，也可通过释放体液因子以间接杀伤肿瘤细胞。以荷有肝癌的实验小白鼠作为模型，曾从蜂花粉中分出一种有很强免疫活性的特殊蛋白，即免疫促进因子，这是花粉抑瘤的主要成分之一。在肿瘤治疗中，放射疗法可产生严重副作用，使患者难以忍受。服用花粉后，患者的耐受性增强。德国医生Hernuss等试对晚期癌症患者在施行放射治疗期间，在饮食中加进 花粉，发现服花粉的患者在体重、进食、睡眠、血尿等各种指标均比未服花粉者好。服用花粉的患者未出现因造血功能下降而被迫中断的现象，特别是酶和血相的检查结果反映蜂花粉对组织器官，尤其对造血器官 有明显保护作用。对于化学抗癌药物，曾报导蜂花粉对抑制环磷醯胺类药物引起的实验小白鼠造血功能损伤的试验中，能有效地阻止这药物引起血细胞和骨髓细胞的下降。这样看来，蜂花粉是适用于肿瘤病人放射治疗或化学治疗的辅助用药。 前述中药的效用，可能以增强机体免疫力为主，并为中医药治疗疾病的一种法则。近年来欧美国家对应用免疫方法治疗肿瘤，也日益受到重视，并作为肿瘤的第四种治疗方法。人类对肿瘤免疫反应是通过体内的巨噬细胞、淋巴细胞、和自然杀伤细胞（简称NK）来实现的。它们可释放干扰素、胸腺素、肿瘤坏死因子（简称THF）及白细胞介素（IL）等细胞因子以杀伤肿瘤细胞， 并且没有毒性及副作用。人体内这些细胞因子的含量很低，但目前已能用生物工程技术在体外大量制造，用于肿瘤治疗，取得了令人鼓舞的效果。目前尚嫌价格太昂贵，还不能普遍推广，而前述冬虫夏草、灵芝、花粉、猴头菇、毛头鬼伞等则能促使机体产生干扰素和肿瘤坏死因子，是有效的细胞因子诱导剂。 给服冬虫夏草后，可见明显抑制肿瘤生长。表明冬虫夏草适合用于肿瘤辅助治疗。毛头鬼伞、金针菇中所含多糖成分也具有抗肿瘤作用。 花粉可增强免疫力、好处多多花粉是种子植物雄配子体的前体。蜂花粉是蜜蜂从花丛中采集的花粉，不但含有丰富并平衡的营养成分，并有抗癌和防衰老的特效。法国农学家Caillas对欧洲养蜂人的患癌情况作过调查，发现千名已故老养蜂人中，仅有一人死于癌症，而千名已故的非养蜂人中，则有一百六十六人死于癌症。美国医生Jarvis经二年调查和核对，发现所调查的养蜂人中没有一人死于癌症，其中一人在养蜂前曾患淋巴腺癌，养蜂以后反倒痊愈了，养蜂人在制备蜂蜜时要进行过滤，之后往往自食滤渣，而残渣中含有大量花粉，产生抗癌效用。许多学者认为蜂花粉在延长寿命、预防癌症方面比蜂蜜好得多。 神奇的中草药中药是指中医师根据传统典籍记载所应用的药物；而草药则是指一般民间经常使用、流传的药物。中草药根基是中医养生学说；其内容为药食同源的“食养”、“食补”、“食治”的滋补、食疗品，以及天然草药外用品和非药物疗法所采用的器具用品；其作用机理为五味之阴养五气之阳并平衡阴阳，或通经活络、调和气血、滋补脏腑、培元固本。它们所体现的是中医最高准则，即“不治已病治未病”；代表医术的最高境界，即用食平病、食疗为先；知其所犯，以食治之；食疗不愈，乃后命药，反映了人类追求“返朴归真”、回归自然的健康趋向。中草药保健品是对传统中医药治疗各种疾病的辅助和补充，也是当今重新被世人认识的自我保健的自然疗法的重要内容。当生理功能出现故障或趋向衰退、而现代医学手段难以确诊其病理变化，如不及早调理便要发展成器质性疾患，甚至病入膏盲或走向衰亡时，按照中医辨证施治的方法，采取适宜的内服外用保健品，就能既不损坏机体的完整协调，不伤害体内的阳元正气，又不发生化学药品和放化疗法的毒副作用。许多具有活血化癖、通经理气、强化脏腑、激活自身防卫系统功能的保健品，在解决了人体的主要矛盾之后，其它久治不愈的症状亦焕然而释，这就是中草药保健品的绝妙所在，也是在国外享有“神奇”赞誉的依据食用菌产品，最精华的部分是真菌多糖。真菌多糖是近30年才逐渐被发现的，真菌多糖的分子中除有葡萄糖外，还有其他单糖，单糖间有3:1位和1:6位的连接方式，有螺旋状的三维立体结构，其构形近似DNA，是一种 —型的多糖，由于人体内没有淀粉酶，所以进入人体内的真菌多糖不会被消化、分解。通过吸收，真菌多糖能直接和细胞膜上的受体结合，而发生药理活性。人体内有成千上万中的酶，来消化我们摄入体内的各种食物，通过消化、吸收、使各种食物变成各种营养、热量来供人体使用。而真菌多糖不被消化、分解。而是直接进入血液去和细胞膜上的受体结合，完成修复细胞、恢复脏器功能的工作。真菌多糖类对人体的作用是釜底抽薪、标本兼治、正本清源。正如中科院院士稽汝运教授指出的：真菌多糖是世纪生化发展的方向，是抗生素、蛋白质的更新换代产品。真菌多糖广泛的药理活性，调整机体生理功能、提高机体抗病能力和活力，抗恶劣环境刺激、抗应激力的诸多功效，真菌多糖广泛的药理活性,迟早会被人们广泛接受的。在欧洲召开的一次国际药物研究讨论会上，与会专家表示，到21世纪轰轰烈烈的蛋白质时代势必要让位于真菌多糖时代，真菌多糖必将受到人们的重视。服用客登庸食用菌它含有真菌多糖，具有广泛的药力活性。是慢性患者脱离病痛的折磨。康复的时间，要以这样推算：10年的疾病，要用1年的时间；20年的疾病要用2年的时间；连用2年的时间。在康复期间，要足量服用、按时服用；按要求服用。一般都可以达到理想的效果。曼殊莎华具有探测仪的功效，能及时发现体内病变。曼殊莎华、关心事、解释和冬宠，可让脑瘫患者重新站起来。曼殊莎华、解释、绿腰和冬宠，可让糖尿病患者完好如初。曼殊莎华、绿腰和春耕，可解决男性及生殖的问题。曼殊莎华、绿腰和蓬门开，可解决妇科及女子不孕的问题。曼殊莎华、关心事、解释可帮助心血管患者康复。曼殊莎华、关心事、解释、骱頠可帮助神经系统的患者康复。曼殊莎华、关心事、解释可帮助肝脏顽疾的患者康复。曼殊莎华、关心事、骱頠、绿腰，可帮助骨骼顽疾的患者康复曼殊莎华、关心事、御胃可帮助肠胃顽疾的患者康复。曼殊莎华、相映红、解释可帮助皮肤顽疾的患者康复，另外加上曼殊莎华的外用。曼殊莎华、关心事、绿腰可帮助泌尿顽疾的患者康复。你有什么健康上难办的事来找曼殊莎
肝细胞癌是最常见的肝癌类型。作为一种恶性癌症，肝癌的生存数据一直不容乐观——据统计，肝癌患者的5年生存率只有，不足五分之一。因此，肝癌患者急需新的治疗方案，延长他们的生命。中国学者邓安然报告：在不可切除的肝细胞癌患者中，一线使用乐伐替尼相较索拉非尼在无进展生存期(PFS)、至疾病进展时间(TTP)和客观缓解率(ORR)方面均取得了临床意义上的改善，且安全性一致。基于该研究，乐伐替尼治疗不可切除肝细胞癌患者具有潜在优势，乐伐替尼将是晚期肝细胞癌患者一线治疗的新选择。Lenvatinib(仑伐替尼)是一种口服多激酶抑制剂药物，可选择性抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体的激酶活性，另外还能抑制其他促血管生成和致癌通路相关的RTK，包括成纤维细胞生长因子(FGF)受体，血小板衍生生长因子(PDGF)受体等。2018年2月国际权威医学期刊《柳叶刀》(Lancet)主刊发表了一项重磅III期临床研究——REFLECT研究，公布了在全球20个国家的154所研究中心进行的仑伐替尼临床研究结果。第三方独立评审委员会影像学评估数据显示，对比索拉非尼，仑伐替尼治疗可使肝癌至疾病进展的时间由个月延长至个月，使肝癌病灶缩小或消失的概率由提高到，使疾病控制率由提高到。索拉非尼是目前唯一批准的治疗不可切除肝细胞癌的药物，因此这类患者仍需新的药物选择。乐伐替尼可抑制血管内皮生长因子受体1~3、成纤维细胞生长因子受体1~4、血小板源性生长因子受体α、KIT和RET，在一项入组不可切除的肝细胞癌的Ⅱ期研究中显示出活性。这是一项随机、开放标签的非劣效性Ⅲ期临床研究，共纳入954例不可手术切除的肝细胞癌患者(≥1个可测量病灶，巴塞罗纳肝癌分期系统评估为B/C期，Child-Pugh分级为A级，ECOG PS≤1,均未接受过系统治疗)，将患者随机分配为乐伐替尼组(478例;体重≥60 kg者给予12 mg，qd;体重<60kg者给予8 mg，qd)和索拉非尼组(476例;400 mg，bid)。主要研究终点为总生存期(OS)，次要研究终点为改良的RECIST评估的PFS、TTP和ORR。该研究达到预期结果，乐伐替尼组和索拉非尼组患者的中位OS分别为个月(95%CI 个月)和个月(95%CI 个月)，OS延长个月(HR=，95%CI )，提示乐伐替尼有延长肝细胞癌患者OS的趋势。次要终点方面：乐伐替尼组和索拉非尼组患者的中位PFS分别为个月(95%CI 个月)和个月(95%CI 个月)，乐伐替尼组PFS显著延长个月(HR=，95%CI ;P<);ORR结果更加惊人，乐伐替尼组为，索拉非尼组为(P<)。乐伐替尼组和索拉非尼组患者的TTP分别为个月和个月(HR=，95%CI ;P<)。乐伐替尼组与索拉非尼组的需紧急处置的不良事件相似。乐伐替尼组最常见的为高血压(42%)，腹泻(39%)，食欲减退(34%)，体重下降(31%)以及乏力(30%)。乐伐替尼组与索拉非尼组的中位治疗持续时间分别为个月和个月。由于不良事件而中断治疗的患者在两组中分别占13%和9%。两组中分别有33%和39%的患者接受了二线治疗。
生物方向太多了，题目都是不一样的，我们做毒理的论文简单点的就是做几种药物急毒性，或者慢性毒性。
《细胞》（Cell）为一份同行评审科学期刊，主要发表生命科学领域中的最新研究发现。《细胞》刊登过许多重大的生命科学研究进展，与《自然》和《科学》并列，是全世界最权威的学术杂志之一。其2010年的影响因子为，高于《科学》的影响因子（），接近《自然》的影响因子（），表明它所刊登的文章广受引用。
2020年发表的细胞生物学杂志包括：1. Cell：《细胞》（Cell）是一本由美国细胞生物学会出版的期刊，主要发表细胞生物学领域的研究论文。2. Molecular Cell：《分子细胞》（Molecular Cell）是一本由美国细胞生物学会出版的期刊，主要发表分子细胞生物学领域的研究论文。3. Developmental Cell：《发育细胞》（Developmental Cell）是一本由美国细胞生物学会出版的期刊，
细胞研究重要。1、细胞研究需要寄生在其它细胞内完成，是第一完成要素，比细菌研究重要。2、细菌研究作为第二大研究体系，没有细胞研究重要。《细胞研究》是中国科学院上海生命科学研究院主办的基础科学类期刊，全英文刊登国内外细胞生物学及其相关领域的原创性研究论文、综述、快报和述评的国际性期刊。
近期的科学研究新进展，科学家们已经十分接近量产血球细胞了!这个新进展将能解决血液供给不足，以及骨髓疾病患者的问题，将彻底改变需要频繁输血的疾病治疗模式。
近年来，干细胞的相关研究逐渐扩展，除了生物科学的研究外，更尝试应用于人类医学治疗上。干细胞与体内一般细胞不同，他具有特殊的编程，可以透过自然或诱导的方式，分化成为其他细胞。主要可分为两种，一为胚胎干细胞，具有较强的分化能力，可分化成为多种不同的细胞。另一种为成体干细胞，分化能力较为受限，仅能分化成特定几种细胞，用于修复组织或是汰换掉旧的细胞。2006年时，科学家首次将小鼠的细胞，经过诱导后转变成为iPS多能性干细胞。自此之后开启干细胞领域的大量研究。而从此时开始，科学家就不断尝试利用干细胞来生产新的血液细胞，然而，这是首次这么接近将干细胞分化成为完整功能的血球细胞。
利用干细胞生产血液细胞的目标，是希望可以透过提取患者自身的细胞，将其转变为iPS多能性干细胞后，利用此干细胞不断分化产生新的血液细胞，这样患者就可以自己生产无限供给的血球，不需要倚靠其他健康人们的捐赠。另外，这样的作法也能应用在一般的血液捐赠上，可以使用一般健康捐血者的细胞并将其转变为iPS多能性干细胞，这样将能大幅增加血液供给，提供需要输血的病患使用。来自波士顿儿童医院的Rio Sugimura研究员表示，遗传性的血液疾病患者，甚至可以利用基因编辑的方式，修复遗传缺陷，并成功制造出健康的血球细胞。
第一个发表相关研究的论文中，研究人员使用了iPS和胚胎干细胞，给予他们特殊的化学信号，使干细胞转化为血球前驱细胞，接着再给细胞转录因子，使其成为真正具功能的血球细胞。研究人员发现需要五种转录因子，分别为RUNX1、ERG、LCOR、HOXA5和HOXA9，来强制细胞进入正确的分化程序。波士顿儿童医院的研究负责人Gee Daley表示:「我们非常接近能够产生真正的人类血球细胞，这项工作是20多年努力的结果。」
第二篇研究的作法略有不同，来自纽约威尔康奈尔医学中心（Weill Cornell Medicine）的一个小组不再使用iPS多能性干细胞或胚胎干细胞，而是使用从小鼠肺壁获取的成体干细胞，培养于含有四种转录因子Fo *** 、Gfi1、Runx1和Spi1，且模拟人类血管内环境的培养皿中，此方法能够将成体干细胞直接分化为血球细胞，无需经过iPS的过程。带领团队完成研究的Shahin Rafii表示，他们的实验方法有如直航班机，可以挑过中间的复杂程序。而Daley团队的技术则是转机后才到达目的地。虽说如此，但目前结果仅止于动物实验，哪一种方法在人体中会有更好的效果暂时还不得而知。不过可以期待的是，未来人类或许可以透过简单的方式，自给自足需要的血液供给，在医疗上不再需要仰赖他人捐赠，并且可以修复遗传性的血液或骨髓疾病。
1999年12月，Science杂志公布了当今世界科学发展的评定结果，干细胞的研究成果名列十大科学进展榜首。胚胎干细胞研究的科学价值在于其诱人的应用前景。如果最终能够成功诱导和调控胚胎干细胞的分化与增殖，将对胚胎干细胞的基础研究和临床应用带来积极的影响，使之有可能在以下领域发挥重要作用。 1．揭示人及动物的发育机制及影响因素 生命最大的奥秘便是人是如何从一个细胞发展为复杂得不可思议的生物体的。人胚胎细胞系的建立及人胚胎干细胞研究，可以帮助我们理解人类发育过程中的复杂事件，使人深刻认识数十年来困扰着胚胎学家的一些基本问题，促进对人胚胎发育细节的基础研究。人胚胎干细胞的体外可操作性，可以一种伦理上可接受的方式，提供在细胞和分子水平上研究人体发育过程中极早期事件的方法。这种研究不会引起与胎儿实验相关联的伦理问题，因为仅靠自身胚胎干细胞是无法形成胚胎的。 2. 药学研究方面 胚胎干细胞系可分化为多种细胞类型，又是能在培养基中不断自我更新的细胞来源。它发展为胚体后的生物系统，可模拟体内细胞与组织间复杂的相互作用，这在药物研究领域具有广泛的用途。胚胎干细胞有望在短期内就能体现的优势在于药物筛选中。目前用于药物筛选的细胞都来源于动物或癌细胞这样非正常的人体细胞，而胚胎干细胞可以经体外定向诱导，为人类提供各种组织类型的人体细胞，这使得更多类型的细胞实验成为可能。虽不会完全取代在整个动物和人体上的实验，但会使药品研制的过程更为有效。当细胞系实验表明药品是安全的且效果良好，才有资格在实验室进行动物和人体的进一步实验。 在候选药物对各种细胞的药理作用和毒性试验中，胚胎干细胞提供了对新药的药理、药效、毒理及药代等研究的细胞水平的研究手段，大大减少了药物检测所需动物的数量，降低了成本。另外，由于胚胎干细胞类似于早期胚胎的细胞，它们有可能用来揭示哪些药物干扰胎儿发育和引起出生缺陷。人胚胎干细胞还可以用于其它用途。由于这类细胞本质上可以无限量地产生人体细胞，它们对于旨在发现稀有人蛋白的研究计划理应有用。国际上许多制药公司、学者都瞄准了这一重要的研究领域。 3. 细胞替代治疗和基因治疗的载体 胚胎干细胞最诱人的前景和用途是生产组织和细胞，用于“细胞疗法”，为细胞移植提供无免疫原性的材料。任何涉及丧失正常细胞的疾病，都可以通过移植由胚胎干细胞分化而来的特异组织细胞来治疗。如用神经细胞治疗神经退行性疾病(帕金森病、亨廷顿舞蹈症、阿尔茨海默病等)，用胰岛细胞治疗糖尿病，用心肌细胞修复坏死的心肌等。 胚胎干细胞还是基因治疗最理想的靶细胞。这里的基因治疗是指用遗传改造过的人体细胞直接移植或输入病人体内，达到控制和治愈疾病的目的。这种遗传改造包括纠正病人体内存在的基因突变，或使所需基因信息传递到某些特定类型细胞。 当然，干细胞技术的最理想阶段是希望在体外进行“器官克隆”以供病人移植。如果这一设想能够实现，将是人类医学中一项划时代的成就，它将使器官培养工业化，解决供体器官来源不足的问题；使器官供应专一化，提供病人特异性器官。人体中的任何器官和组织一旦出现问题，可像更换损坏的零件一样随意更换和修理。
研究的目的要说明问题是如何发现的，即该研究的研究背景是什么，是根据什么、受什么启发而搞这项研究。也要说明该选题在理论上的创新性，来突出自己选题与各个主流观点的差异。而研究的意义，要对所研究问题的实际用处有所了解从生活实际出发进行解读。
你看看这是不是你需要的类型论文，不过我还是建议只是参考，自己写最好了。 干细胞作为一种既有自我更新能力、又有多分化潜能的细胞，具有非常重要的理论研究意义和临床应用价值。近几年来，干细胞的研究取得了重大突破， 1999和2000年，世界最权威的美国《Science》杂志连续2年将干细胞和人类基因组计划列为当年的10大科学突破之首。美国《时代》周刊认为干细胞和人类基因组计划将同时成为新世纪最具有发展和应用前景的领域。为抢占这一科技制高点，世界各国纷纷投入大量的人力、物力和财力加紧研究开发，并已取得应用性成果：2005年10月，美国食品和药物管理局(FDA)也已批准将神经干细胞移植入人体大脑；2005年11月，美国心脏协会报道了干细胞治疗心肌梗塞的204例临床病例的研究报告，其结论是干细胞对心脏功能的改善效果，是没有任何现有临床药物能达到的；日本在2000年启动的“千年世纪工程”中，将干细胞工程作为四大重点之一，于第一年度就投入了108亿日元的巨额资金；瑞典、巴西也于2005年通过立法继续支持干细胞研究，并于2005年进行一项多中心1200病例的用干细胞治疗心脏病的临床应用研究。干细胞技术作为生物技术领域最具有发展前景和后劲的前沿技术，将可能导致一场医学和生物学革命，给无数疑难病症治疗带来了新的希望。 按照科学家描绘的美妙蓝图，通过干细胞技术的有效应用，今后更换人体器官就像给汽车换零件一样简单，血细胞、脑细胞、骨骼和内脏都将可以更换，即使患上绝症也能绝处逢生。其实，干细胞技术不仅在疾病治疗方面有着极其诱人的前景，而且其对动物克隆、植物转基因生产、发育生物学、新药物的开发与药效、毒性评估等领域也将产生极其重要的影响。干细胞技术是世纪之交最为引人注目的科技成果，被认为是人类生命科学研究的重要里程碑，预示着生命科学研究将进入快速发展时期。 参考资料：
1995年以来我国造血干细胞工程与相关的生物学领域的研究发展迅速。有关造血干/祖细胞基因表达的研究，上海国家人类基因组研究中心陈竺、陈赛娟等为正常和急性白血病人骨髓造血干祖细胞cDNA文库的基因表达建立了一套先进的工作体系。他们在许多白血病细胞系的干/祖细胞中发现了300个新的相关基因。中山大学医学院李树浓、黄绍良等从人的桑葚期胚胎干细胞成功地诱导出造血细胞等。北京输血研究所裴雪涛等从成人和胎儿的骨髓分离出成年源干细胞，又进一步诱导分化为骨、软骨、脂肪和神经原细胞等。他们成功地构建了胎儿和成人间充质干细胞cDNA扣除文库，获得了胎儿和成人间充质干细胞的差异表达基因及在胎儿特异表达基因。中国医学科学院天津血液学研究所、国家血液学重点实验室赵春华等证实从胚胎胰腺、骨髓和肝脏中都可以分离出人间充质干细胞，又证明G-CSF可以使输注的间充质干细胞在体内促造血重建。北京基础医学研究所毛宁等的实验不支持间充质干细胞可以“横向分化“。最近他们发现小鼠胚胎干细胞的体外分化重现了胚胎早期造血发生的生物学程序以及Smad5基因调控在胚胎造血发生中的必要性和多样性，又表明其上游配体TGF-beta家族分子在胚胎发生中的作用和特点。本文针对干细胞可塑性研究作了评论。国际上曾风靡一时的“横向分化“有关的实验都没有用完全纯化的胚层干细胞或组织干细胞来证实。然而，完全纯的胚层或组织定向的干细胞克隆是无法制备的。成年或胎儿全身各类组织中混有一些定向某胚层的或某组织的干细胞，甚至还混有桑葚胚干细胞。它们是胚胎发育过程的每个阶段中停止参与胚胎发育而残留下来的。它们在体内处于静止期，寿命长，长期存留在成人的各种组织中。各胚层和组织干细胞混杂在一起，它们都没有特异的形态、表型和功能，无法分离纯化，甚至和成人组织细胞也很难分开。它们在体外实验适当的条件诱导下可分化为各种组织细胞。在那些想证明组织干细胞“横向分化“的实验中，都无法排除上述可能。本专论指出，只有桑葚胚干细胞是全能的胚胎干细胞，具有向各个胚层分化的潜能，即具有全能分化的可塑 性。当它发育成为各个胚层的或各种组织的干细胞时，它的分化潜能只限于本胚层或本组织，不能向其它胚层其它组织分化。本专论又指出间充质干细胞的制备过程很长，经过许多次的换代。等到出现许多分化抗原标志时，已经是后代的各种不同的成熟间充质细胞了。当然，它们的存在可证实最初培养的是间充质干细胞。大量扩增后所获得的集落主要是各种成熟的间充质细胞，其中也包含一些未来参与分化的间充质干细胞和中胚层干细胞。间充质干细胞和造血干细胞都是来自中胚层。然而它们都是培养中的贴壁幼儿，无法区分也无法分离它们。因此在实验中无法排除所制备的间充质干细胞样品中，绝对没有中胚层或其它胚层干细胞的存在。至今，完全纯化的间充质干细胞是不可能制备的。所以，很可能从间充质干细胞体外诱导出各类不同的，甚至内、外胚层的组织细胞，切不可轻率地推率为“横向分化“。临床支持造血干/祖细胞移植的，主要是成熟而有调控功能的各种间充质细胞。总之，“横向分化“等的推论缺乏实验证据，在生物自然界和人类疾病史中都找不到佐证。想要推翻经无数科学家实践充分证明了的细胞遗传学的最基本原理，必须在生物自然界找到非常充足的科学证据唐佩弦 军事医学科学院基础医学研究所 我国造血干细胞基础研究的新进展兼论干细胞可塑性
研究的目的要说明问题是如何发现的，即该研究的研究背景是什么，是根据什么、受什么启发而搞这项研究。也要说明该选题在理论上的创新性，来突出自己选题与各个主流观点的差异。而研究的意义，要对所研究问题的实际用处有所了解从生活实际出发进行解读。
细胞生物是指所有具有细胞结构的生物。这是我为大家整理的关于细胞生物学术论文，仅供参考!
细胞因子的生物学活性
关键字： 细胞因子
细胞因子具有非常广泛的生物学活性，包括促进靶细胞的增殖和分化，增强抗感染和细胞杀伤效应，促进或抑制其它细胞因子和膜表面分子的表达，促进炎症过程，影响细胞代谢等。
一、免疫细胞的调节剂
免疫细胞之间存在错综复杂的调节关系，细胞因子是传递这种调节信号必不可少的信息分子。例如在T-B细胞之间，T细胞产生IL-2、4、5、6、10、13，干扰素γ等细胞因子刺激B细胞的分化、增殖和抗体产生;而B细胞又可产生IL-12调节TH1细胞活性和TC细胞活性。在单核巨噬细胞与淋巴细胞之间，前者产生IL-1、6、8、10，干扰素α，TNF-α等细胞因子促进或抑制T、B、NK细胞功能;而淋巴细胞又产生IL-2、6、10，干扰素γ，GM-CSF，巨噬细胞移动抑制因子(MIF)等细胞因子调节单核巨噬细胞的功能。许多免疫细胞还可通过分泌细胞因子产生自身调节单核巨噬细胞的功能。许多免疫细胞还可通过分泌细胞因子产生自身调节作用。例如T细胞产生的IL-2可刺激T细胞的IL-2受体表达和进一步的IL-2分泌，TH1细胞通过产生干扰素γ抑TH2细胞的细胞因子产生。而TH2细胞又通过IL-10、IL-4和IL-13抑制TH1细胞的细胞因子产生。通过研究细胞因子的免疫 网络调节，可以更好地理解完整的免疫系统调节机制，并且有助于指导细胞因子做为生物应答调节剂(biologicalresponsemodifier’BRM)应用于临床 治疗免疫性疾病。图4-1 细胞因子与TH1、TH2的相互关系(略)
二、免疫效应分子
在免疫细胞针对抗原(特别是细胞性抗原)行使免疫效应功能时，细胞因子是其中重要效应分子之一。例如TNFα和TNFβ可直接造成肿瘤细胞的凋零(apoptosis)’使瘤细胞DNA断裂’细胞萎缩死亡;干扰素α、β、γ可干扰各种病毒在细胞内的复制，从而防止病毒扩散;LIF可直接作用于某些髓性白血病细胞，使其分化为单核细胞，丧失恶性增殖特性。另有一些细胞因子通过激活效应细胞而发挥其功能，如IL-2和IL-12刺激NK细胞与TC细胞的杀肿瘤细胞活性。与抗体和补体等其它免疫效应分子相比，细胞因子的免疫效应功能，因而在抗肿瘤、抗细胞内寄生感染、移植排斥等功能中起重要作用。
三、造血细胞刺激剂
从多能造血干细胞到成熟免疫细胞的分化发育漫长道路中，几乎每一阶段都需要有细胞因子的参与。最初研究造血干细胞是从软琼脂的半固体培养基开始的，在这种培养基中，造血干细胞分化增殖产生的大量子代细胞由于不能扩散而形成细胞簇，称之为集落，而一些刺激造血干细胞的细胞因子可明显刺激这些集落的数量和大小因而命名为集落刺激因子(CSF)。根据它们刺激的造血细胞种类不同有不同的命名，如GM-CSF、G-CSF、M-CSF、multi-CSF(IL-3)等。目前的研究表明，CSF和IL-3是作用于粒细胞系造血细胞，M-CSF作用于单核系造血细胞，此外Epo作用于红系造血细胞，IL-7作用于淋巴系造血细胞，IL-6、IL-11作用于巨核造血细胞等等。由此构成了细胞因子对造血系统的庞大控制 网络。某种细胞因子缺陷就可能导致相应细胞的缺陷，如肾性贫血病人的发病就是肾产生Epo的缺陷所致，正因如此，应用Epo 治疗这一疾病收到非常好的效果。目前多种刺激造血的细胞因子已成功地用于临床血液病，有非常好的 发展前景。
四、炎症反应的促进剂
炎症是机体对外来刺激产生的一种病理反应过程，症状表现为局部的红肿热痛，病理检查可发现有大量炎症细胞如粒细胞、巨噬细胞的局部浸润和组织坏死，在这一过程中，一些细胞因子起到重要的促进作用，如IL-1、IL-6、IL-8、TNFα等可促进炎症细胞的聚集、活化和炎症介质的释放’可直接刺激发热中枢引起全身发烧’IL-8同时还可趋化中性粒细胞到炎症部位’加重炎症症状.在许多炎症性疾病中都可检测到上述细胞因子的水平升高.用某些细胞因子给动物注射’可直接诱导某些炎症现象’这些实验充分证明细胞因子在炎症过程中的重要作用.基于上述理论研究结果’目前已开始利用细胞因子抑制剂治疗炎症性疾病’例如利用IL-1的受体拮抗剂(IL-1receptor antagonist’IL-lra)和抗TNFα抗体治疗败血性休克、类风湿关节炎等，已收到初步疗效。
五、其它
许多细胞因子除参与免疫系统的调节效应功能外，还参与非免疫系统的一些功能。例如IL-8具有促进新生血管形成的作用;M-CSF可降低血胆固醇IL-1刺激破骨细胞、软骨细胞的生长;IL-6促进肝细胞产生急性期蛋白等。这些作用为免疫系统与其它系统之间的相互调节提供了新的证据。
细胞衰老的分子生物学机制
摘要：细胞衰老(cellular aging)是细胞在其生命过程中发育到成熟后，随着时间的增加所发生的在形态结果和功能方面出现的一系列慢性进行性、退化性的变化。细胞衰老是基因与环境共同作用的结果，是细胞生命活动过程的客观规律。为研究细胞衰老分子生物学机制，本文就此展开研究。
关键词：细胞衰老;分子生物学;机制研究
细胞的衰老和死亡与个体的衰老和死亡是两个不同的概念，个体的衰老并不等于所有细胞的衰老，但是细胞的衰老又是同个体的衰老紧密相关的。细胞衰老是个体衰老的基础，个体衰老是细胞普遍衰老的过程和结果。
细胞衰老是正常环境条件下发生的功能减退，逐渐趋向死亡的现象。衰老是生界的普遍规律，细胞作为生物有机体的基本单位，也在不断地新生和衰老死亡。生物体内的绝大多数细胞，都要经过增殖、分化、衰老、死亡等几个阶段。可见细胞的衰老和死亡也是一种正常的生命现象。我们知道，生物体内每时每刻都有细胞在衰老、死亡，同时又有新增殖的细胞来代替它们。
衰老是一个过程，这一过程的长短即细胞的寿命，它随组织种类而不同，同时也受环境条件的影响。高等动物体细胞都有最大增殖能力(分裂)次数，细胞分裂一旦达到这一次数就要死亡。各种动物的细胞最大裂次数各不相同，人体细胞为50～60次。一般说来，细胞最大分裂次数与动物的平均寿命成正比。通过细胞衰老的研究可了解衰老的某些规律，对认识衰老和最终找到延缓或推迟衰老的方法都有重要意义。细胞衰老问题不仅是一个重大的生物学问题，而且是一个重大的社会问题。随着科学发展而不断阐明衰老过程，人类的平均寿命也将不断延长。但也会出现相应的社会老龄化问题以及呼吸系统疾病、心血管系统疾病、脑血管病、癌症、关节炎等老年性疾病发病率上升的问题。因此衰老问题的研究是今后生命科学研究中的一个重要课题。
1 细胞衰老的特征
科学研究表明，衰老细胞的细胞核、细胞质和细胞膜等均有明显的变化：①细胞内水分减少，体积变小，新陈代谢速度减慢;②细胞内酶的活性降低;③细胞内的色素会积累;④细胞内呼吸速度减慢，细胞核体积增大，核膜内折，染色质收缩，颜色加深。线粒体数量减少，体积增大;⑤细胞膜通透性功能改变，使物质运输功能降低。形态变化总体来说老化细胞的各种结构呈退行性变化。
衰老细胞的形态变化表现有：①核：增大、染色深、核内有包含物;②染色质：凝聚、固缩、碎裂、溶解;③质膜：粘度增加、流动性降低;④细胞质：色素积聚、空泡形成;⑤线粒体：数目减少、体积增大;⑥高尔基体：碎裂;⑦尼氏体：消失;⑧包含物：糖原减少、脂肪积聚;⑨核膜：内陷。
2 分子水平的变化
①从总体上DNA复制与转录在细胞衰老时均受抑制，但也有个别基因会异常激活，端粒DNA丢失，线粒体DNA特异性缺失，DNA氧化、断裂、缺失和交联，甲基化程度降低;②mRNA和tRNA含量降低;③蛋白质含成下降，细胞内蛋白质发生糖基化、氨甲酰化、脱氨基等修饰反应，导致蛋白质稳定性、抗原性，可消化性下降，自由基使蛋白质肽断裂，交联而变性。氨基酸由左旋变为右旋;④酶分子活性中心被氧化，金属离子Ca2+、Zn2+、Mg2+、Fe2+等丢失，酶分子的二级结构，溶解度，等电点发生改变，总的效应是酶失活;⑤不饱和脂肪酸被氧化，引起膜脂之间或与脂蛋白之间交联，膜的流动性降低。
3 细胞衰老原因
迄今为止，细胞衰老的本质尚未完全阐明，难以给明确的定义，只能根据现有的认识，从不同的角度概括细胞衰老的内涵。细胞衰老是各种细胞成分在受到内外环境的损伤作用后，因缺乏完善的修复，使“差错”积累，导致细胞衰老。根据对导致“差错”的主要因子和主导因子的认识不同，可分为不同的学说，这些学说各有其理论基础和实验证据[1]。
差错学派 有以下七种学说，有代谢废物积累学说、大分子交联学说、自由基学说、体细胞突变学说、DNA损伤修复学说、端粒学说、生物分子自然交联说等。其中最主要的自由基学说和端粒学说。
自由基学说 自由基是一类瞬时形成的含不成对电子的原子或功能基团，普遍存在于生物系统。其种类多、数量大，是活性极高的过渡态中间产物。正常细胞内存在清除自由基的防御系统，包括酶系统和非酶系统。前者如：超氧化物歧化酶(SOD)，过氧化氢酶(CAT)，谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)，非酶系统有维生素E，醌类物质等电子受体。机体通过生物氧化反应为组织细胞生命活动提供能量，同时在此过程中也会产生大量活性自由基。自由基的化学性质活泼，可攻击生物体内的DNA、蛋白质和脂类等大分子物质，造成损伤，如DNA的断裂、交联、碱基羟基化。实验表明DNA中OH8dG(8-羟基-2‘-脱氧鸟苷)随着年龄的增加而增加。OH8dG完全失去碱基配对特异性，不仅OH8dG被错读，与之相邻的胞嘧啶也被错误复制。大量实验证明实，超氧化物岐化酶与抗氧化酶的活性升高能延缓机体的衰老。Sohal等(1994、1995)，将超氧化物岐化酶与过氧化氢酶基因导入果蝇，使转基因株比野生型这两种酶基因多一个拷贝，结果转基因株中酶活性显著升高，平均年龄和最高寿限有所延长。
英国学者提出的自由基理论认为自由基攻击生命大分子造成组织细胞损伤，是引起机体衰老的根本原因，也是诱发肿瘤等恶性疾病的重要起因。自由基就是一些具有不配对电子的氧分子，它们在机体内漫游，损伤任何于其接触的细胞和组织，直到遇到如维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、OPC(原花青素)之类的生物黄酮等抗氧化剂将其中和掉或被机体产生的一些酶(如SOD)将其捕获。自由基可破坏胶原蛋白及其它结缔组织，干扰重要的生理过程，引起细胞的DNA突变。此外还可引起器官组织细胞的破坏与减少[2]。例如神经元细胞数量的明显减少，是引起老年人感觉与记忆力下降、动作迟钝及智力障碍的又一重要原因。器官组织细胞破坏或减少主要是由于自由基因突变改变了遗传信息的传递，导致蛋白质与酶的合成错误以及酶活性的降低。这些的积累，造成了器官组织细胞的老化与死亡。
生物膜上的不饱和脂肪酸易受自由基的侵袭发生过氧化反应，氧化作用对衰老有重要的影响，自由基通过对脂质的侵袭加速了细胞的衰老进程[3]。 自由基作用于免疫系统，或作用于淋巴细胞使其受损，引起老年人细胞免疫与体液免疫功能减弱，并使免疫识别力下降出现自身免疫性疾病。
端粒学说 染色体两端有端粒，细胞分裂次数多，端粒向内延伸，正常DNA受损。
遗传学派 认为衰老是遗传决定的自然演进过程，一切细胞均有内在的预定程序决定其寿命，而细胞寿命又决定种属寿命的差异，而外部因素只能使细胞寿命在限定范围内变动。
参考文献：
[1]郭齐，李玉森，陈强，等.脱氧核苷酸钠抗人肾脏细胞衰老的分子机制[J].中国老年学杂志，2013，33(15)：3688-3690.
[2]胡玉萍，吴建平.细胞衰老与相关基因的关系[J].中外健康文摘，2012，09(14)：35-37.
[3]孔德松，魏东华，张峰，等.肝纤维化进程中细胞衰老的作用及相关机制的研究进展[J].中国药理学与毒理学杂志，2012，26(05)：688-691.