根据记载，牛顿对微积分问题的研究开始于1664年，此时他十分认真地研读了笛卡尔的巨著《几何学》，并且对书中求曲线切线的方法十分着迷，求知欲旺盛的牛顿迫切寻求一种更有效更一般的方法来解决这一问题。思索了两年之后，在1666年10月，牛顿撰写了数学史上第一遍微积分论文《流数短论》，历史性地提出了“流数”这一概念。牛顿将“流数”对应与速度，即位移函数对时间的微商，然后又以速度对时间的微商来作为加速度。深思熟虑三年之后，牛顿又完成了第二篇论文《运用无穷多项方程的分析学》，此文给出了因变量对自变量求瞬时变化率的一般方法，而且还证明了面积可以通过求变化率的逆过程得到，这实际上已经非常接近微积分基本定理(即牛顿-莱布尼茨公式)。1671年，牛顿在第三篇论文《流数术与无穷级数》中完善了第一篇论文的内容，使得论述与方法都更加清晰。又过了5年，牛顿写出了他最成熟的微积分论文《曲线求积论》，进一步完善了对流数的理解并清晰叙述了微积分基本定理，还给出了他自己发明的一系列记号。至此，一代巨人完成了创立微积分的伟大壮举。然而由于自己保守内敛的性格，牛顿长期没有公开发表自己的论文，仅为他少数好友所知。直到1687年，在好友哈雷的鼓励与要求之下，牛顿才出版了巨著《自然哲学的数学原理》，直到这时，牛顿关于微积分的工作才公诸于世。正是牛顿的迟疑，引发了牛顿和莱布尼茨谁才是“微积分之父”的百年之争，更是造成了英国科学界和欧洲大陆科学界的长期分隔。
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