沙星分子的论文文献

左旋氧氟沙星（levofloxacin，1）化学名为（S）-（-）-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪）-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈?嗪-6-羧酸，是氧氟沙星的(S)-（-）异构体，它的抗菌活性为氧氟沙星的2倍，毒副作用小，成为第三代氟喹诺酮抗菌药中最优秀的品种之一，最早由日本第一制药株式会社开发上市〔1，2〕.1合成路线设计化合物（1）的合成文献〔3〕报道按起始原料可分为两大类：方法一，由2，3，4，5-四氟苯甲酸为原料，经酰氯化后与丙二酸二乙酯缩合、部分水解脱羧、与原甲酸三乙酯缩合、(S)-（+）-2-氨基丙醇置换、环合、水解后与4-甲基哌嗪缩合精制而得〔4，5〕；方法二，以2，3，4-三氟硝基苯为起始原料，先合成关键中间体(S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯骈?嗪，再与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯缩合、环合、水解、上甲基哌嗪精制而得〔6～8〕.方法二尽管与目前国内氧氟沙星的合成工艺近似，但关键中间体(S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯骈?嗪的合成存在步骤长、收率低、光学纯化难度大等缺点，难以适合大量制备.方法一因国内已有2，3，4，5-四氟苯甲酸及(S)-（+）-2-氨基丙醇工业品供应，成为不对称合成左旋氧氟沙星较为理想的选择，故采用方法一作为试制路线，并对合成工艺进行优化和改进，以2，3，4，5-四氟苯甲酸为原料，经8步反应制得左旋氧氟沙星，总收率为39.2%，最终产物结构经元素分析，IR，1H-NMR，13C-NMR，DEPT，MS鉴定.合成路线见图1.Fig.1The synthesis route of levofloxacin2实验部分熔点采用北京泰科仪器有限公司的XT-4双目显微熔点仪测定，温度未经校正.元素分析用美国PE-240C型元素分析仪.红外光谱仪为Nicolet 170SX型.热重分析用美国PE-7系列热重分析仪.核磁共振谱用Bruker AM 500 MHz核磁共振仪测定，d6-DMSO为溶剂，TMS为内标.质谱用VG-ZAB-HS GC-MSZ质谱仪测定.旋光度用WZZ-1自动指示旋光仪测定.2.12，3，4，5-四氟苯甲酰基乙酸乙酯（5）的合成化合物（2）38.8 g（0.200 mol）、SOCl2 150 mL（2.05 mol）、DMF 0.4 mL依次加入到反应瓶中，搅拌加热回流5 h，常压蒸出过量的SOCl2，加甲苯40 mL再减压蒸干得化合物（3）.于另一个反应瓶中依次加入镁粉5.0 g（0.206 mol）、无水乙醇50 mL、四氯化碳0.5 mL，加热引发反应后，搅拌下滴加丙二酸二乙酯32.8 g（0.206 mol）和无水甲苯60 mL的混合液，30 min加完后于60℃继续反应2 h，冷至-5℃后滴加化合物（3）的甲苯80 mL溶液，1 h加完后继续在0℃搅拌反应2 h，倾入浓盐酸90 mL和冰水90 mL的混合液中，分出有机相，水相用甲苯（50 mL×3）萃取，合并有机相，减压蒸出甲苯得橙黄色油状液体（4），在化合物（4）的反应瓶中加入水100 mL和对甲苯磺酸0.1 g（0.500 mmol），加热回流6 h，TLC检测原料点基本消失〔乙酸乙酯-甲醇（V∶V=4∶0.5）为展开剂〕，冷至室温，以二氯甲烷（50 mL×3）萃取，有机相用水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得橙色液体（5）44.4 g，收率：84.0%（文献〔4〕收率：93%），化合物（5）不经纯化，直接用于下一步反应.2.2（S）-（-）-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈?嗪-6-羧酸乙酯（8）的合成在含有化合物（5）44.4 g（0.168 mol）的反应瓶中，加入醋酐82 mL（0.876 mol），原甲酸三乙酯66.6 mL（0.400 mol），搅拌加热回流4 h，并在反应中蒸出生成的乙酸乙酯，使反应完全，减压蒸干后加二氯甲烷450 mL溶解，于室温搅拌滴加（S）-（+）-2-氨基丙醇13.5 g（0.180 mol）和二氯甲烷50 mL的混合液，1 h滴完后继续搅拌反应2 h，回收二氯甲烷并减压蒸干得橙红色粘稠性油状物（7），在含化合物（7）的反应瓶中加入DMF 400 mL及无水K2CO3 46.4 g（0.336 mol），在120℃搅拌反应8 h，减压回收DMF后向反应瓶中加入冰水250 mL，搅拌析出固体，放置过夜，过滤，固体用水洗涤，以氯仿-乙醇（V∶V=3∶2）进行重结晶，烘干得化合物（8）34.0 g，收率：65.4%，mp 254～256℃（文献〔6〕mp 254～255℃）.2.3（S）-（-）-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈?嗪-6-羧酸（9）的合成按文献〔8〕操作，收率为：87%，mp＞300℃（文献〔8〕收率：88%，mp＞300℃）.2.4（S）-（-）-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈?嗪-6-羧酸（1）的合成化合物（9）28.1 g（0.100 mol）、N-甲基哌嗪26 mL（0.230 mol）、DMSO 75 mL依次加入反应瓶中，130℃加热搅拌反应6 h，减压回收DMSO及过量的N-甲基哌嗪，残留物用95%乙醇重结晶，得淡黄色晶体（1）的半水合物30.3 g，收率：82%，（文献〔8〕收率：75.06%），mp 224～226℃，〔α〕24D=-76.7°（c=0.39，0.05 mol/L NaOH）〔文献〔7〕mp 225～227℃，〔α〕24D=-76.9°（c=0.385，0.05 mol/L NaOH）〕.TG分析：化合物（1）在35.466～82.453℃失重2.632%，相当于含0.5个结晶水（理论含0.5个结晶水值为2.430%）.元素分析，实测值（%）：C 58.29，H 5.72，N 11.16，F 5.07；理论值（%）：C 58.32，H 5.72，N 11.34，F 5.13.IR（KBr）cm-1：3267（—COOH），3081（ArH），2974～2802（RH），1724.3（—COOH，CO），1621（7—CO），1542～1453（Ar—CC—），1395.6～1315.4（C—H，C—N），1291.8～1241.0（C—O，C—F），1089.9（C—N），927.5（—OH），802（C—H）.1H-NMR（DMSO-d6）δ：15.22（1H，br s，—COOH），8.96（1H，s，5-H），7.56（1H，d，8-H），4.92（1H，d，3-H），4.58（1H，d，2βH），4.36（1H，d，2αH），3.26～3.36（4H，m，1，1′哌嗪环质子），2.44（4H，br s，2，2′哌嗪环质子），2.23（3H，s，N—CH3），1.45（3H，d，3-CH3）.13C-NMR（DMSO-d6）δ：176.27（7-C），165.95（-COOH），155.38（9-C），146.06（5-C），140.03（11-C），132.01（10-C），124.72（12-C），119.55（13-C)，106.55（6-C），103.21（8-C），68.01（2-C），55.25（哌嗪环2，2′-C），54.78（3-C），50.05（哌嗪环1，1′-C），46.01（N-CH3），17.88（3-CH3）.13C-NMR（DEPT）δ：146.06（5-C），103.21（8-C），54.78（3-C）为CH碳原子；δ：68.01（2-C），55.25（哌嗪环2，2′-C），50.05（哌嗪环1，1′-C）为CH2碳原子；δ：46.01（N—CH3），17.88（3-CH3）为CH3碳原子.EI MS m/z：361（M+）.3讨论文献〔4〕报道化合物（5）的合成以化合物（2）为原料经酰氯化后与丙二酸单一酯在丁基锂作用下，于-55℃低温下缩合，水解精制而得，收率为93%，但该合成方法成本高，反应条件苛刻，本文在参考文献〔9，10〕类似物合成方法基础上，由（2）经酰氯化后与乙氧基镁丙二酸二乙酯缩合，用0.1%对甲苯磺酸部分水解脱羧制得，收率为84%.由（5）制备（9）时，本实验在（5）与原甲酸三乙酯和醋酐反应时，将生成的乙酸乙酯蒸出使反应完全，并以无水K2CO3和DMF替代文献〔5〕中的50%NaH和DMSO，以冰醋酸和盐酸替代KOH进行水解，四步反应收率为56.9%（文献〔5〕收率：23.5%），以DMSO替代吡啶为溶剂进行缩N-甲基哌嗪反应，收率为82%（文献〔8〕收率为75.06%），以2，3，4，5-四氟苯甲酸计，总收率为39.2%，本研究对左旋氟沙星的工业化生产有一定的参考价值.

【关键词】 左氧氟沙星喹诺酮类（quinolones)是一类抑制DNA螺旋酶的抗菌药物。作为第一个喹诺酮类药物――萘啶酸，于1962年进入临床以来，科学家们对喹诺酮类药物不断进行结构修饰，特别是1978年之后其研究与开发十分迅速，已有很多品种应用于临床。左氧氟沙星作为第四代喹诺酮类药物，其抗菌活性是氧氟沙星的2倍，不良反应发生率仅为氧氟沙星的1/3［1］。由于其具有抗菌谱广、抗菌活性强、生物利用度高、组织细胞内渗透性好、给药方便等优点，目前临床上广泛使用，但随着其使用的不断增加，与其相关的不良反应报道相应增多。本文对左氧氟沙星的合理应用和不良反应报告如下。1 合理应用1.1 空腹应用 食物和乳制品对左氧氟沙星的吸收无明显影响，但仍以空腹应用生物利用度高［2］。1.2 每日1次 左氧氟沙星为浓度依赖型杀菌剂，且具有良好的抗菌后效应（PAE），其抗菌效果依赖于给药剂量，而不是频繁给药，多采用每天1次的给药方案［3］，已可以获取较高的峰血药浓度而起到迅速彻底杀灭病原菌的作用。1.3 优化联用 对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、绿脓假单胞菌，尤其是大肠埃希菌需要联合用药时，可采用氧氟沙星与哌拉西林联合应用为佳，这样PAE比单用均有不同程度的延长［3］，左氧氟沙星与哌拉西林合用也应如此。1.4 谨慎联用1.4.1 与咖啡因药物联用 左氧氟沙星与含有咖啡因的药物合用时可延长咖啡因的代谢时间，易出现躁动不安、肌肉抽搐、呼吸加快、心动过速等症状，尽量避免合用。1.4.2 含金属离子的药物 因左氧氟沙星可与金属离子之间发生螯合作用，造成部分金属离子（如Mg2+、Al3+、Fe3+、Ca2+、Zn2+、Cu2+)对左氧氟沙星抗金黄色葡萄球菌的杀菌浓度（BC）和最低抑菌浓度（MIC）在培养基中随金属离子浓度增高而增高，所以与含金属离子的药物（含镁、铝的抗酸剂，含硫酸亚铁的抗贫血药，含锌制剂如葡萄糖酸锌、硫酸锌合剂、多维生素片等）联用时，导致左氧氟沙星吸收减少，生物利用度降低，如需合用必须错开服用时间，一般在服用含金属离子药物前或后2h服用左氧氟沙星。1.4.3 非甾体抗感染药 喹诺酮药抑制γ-氨基丁酸（GABA）与受体的结合，而非甾体抗感染药及其代谢产物能显著增加喹诺酮类药物抑制γ-氨基丁酸受体的作用。左氧氟沙星与非甾体抗感染药（阿司匹林除外）联用时可增加神经毒性，故有癫痫史或既往史的患者以及急性脑血管障碍患者应当避免联用。1.4.4 磺胺类 左氧氟沙星80%以上以原型从尿中排出，因溶解度小，易产生结晶尿，肾功能不全患者应慎用，老年患者，尤其是高龄患者，因肾功能较健康成人有所下降，用量应调低或延长给药间隔。与磺胺类药物合用，易导致急性肾功能衰竭或阻塞性肾病，尽量避免联用。1.4.5 降血糖药 左氧氟沙星与口服降血糖药同时使用可引起血糖失调（高血糖、低血糖），在用药过程中，应注意监测血糖浓度，一旦发生低血糖时，应立即停用左氧氟沙星。1.4.6 中药 中药相对来说比西药安全，近年来国内外报道，由中药引起肝损害的病例逐渐增多［4］，氧氟沙星注射液加双黄连注射液静脉滴注可引起肝损害，所以左氧氟沙星与双黄连注射液等中药联用时也应慎重。2 不良反应2.1 消化系统 胃肠道反应是左氧氟沙星等喹诺酮类药物最常见的不良反应之一，主要表现为恶心、呕吐、腹部不适、腹痛、腹泻、食欲不振、消化不良等。2.2 中枢神经系统 喹诺酮类能透过血-脑屏障进入脑组织，阻断中枢抑制性递质γ-氨基丁酸与受体结合而提高中枢神经系统兴奋性［5］。发生率1%～5%，轻者头晕、头痛、兴奋、失眠、精神不安等，重者诱发癫痫，故精神病、癫痫病患者禁用。2.3 血液系统 偶有出现血细胞及血小板减少、溶血性贫血，也有再障报道。2.4 皮肤及光毒性 在我国皮疹报道较多，如荨麻疹、红斑、皮肤瘙痒、血管性水肿、表皮松懈症，严重者可出现过敏性休克。光毒性在国外报道较多，发生率可达28%，与药物剂量有关。可通过穿衣、防晒而预防。2.5 肝毒性 通常左氧氟沙星较少引起肝毒性，有0.9%～4.3%可出现肝功能异常，如血转氨酶增高、血清胆红素增加等。若长期、大量应用，应定期检查肝功能。2.6 肾毒性 左氧氟沙星很少引起肾毒性，偶见血尿素氮、血清肌酐升高，肾功能不全者应注意调整给药剂量和给药次数。2.7 关节软骨毒性 关于喹诺酮类药物的软骨毒性是医药界关注的焦点之一，动物实验证实，左氧氟沙星等喹诺酮类药物对幼龄动物关节软骨具有毒性，主要发生在负重关节，其中膝关节最易受累，典型症状是关节疼痛、肿胀、僵硬，对成年动物无影响。临床上有报道未成年人服用喹诺酮类药物后引起关节疼痛、肿胀，为确保用药安全，孕妇、哺乳期妇女及儿童禁用，18岁以下青少年慎用。3 小结左氧氟沙星作为新一代抗菌药，在抗细菌感染治疗上发挥了重要作用，表现出多方面的优越性，被人们广泛采用，但如我们能充分认识左氧氟沙星的不良反应、相互作用及注意事项，明确用药对象和指征，掌握其适用范围，选择适当的时间和给药途径，科学配伍，就会扬长避短，相信在科学家的精心研究下，左氧氟沙星的应用前景更加美好。【参考文献】1 刘振生，金大鹏，陈增辉.医院感染管理学.北京：军事医学科学出版社，2000，28-32.2 张春玲.药物的最佳服用时间.中国药师，2003，6(11)：738-739.3 王海生，孙德清.氟喹诺酮药物最佳给药方案的选择.中国医院药学杂志，2004，24(2)：95-96.4 周华坚，李韶光.药物性肝损害103例临床分析.中国临床药物杂志，2001，10(5)：291-293.5 金有豫.药理学，第5版.北京：人民卫生出版社，2001，354.(编辑：陆 淼)作者单位： 272600 山东梁山，梁山县大路口医院