符合筛选标准的临床文献是否都要纳入分析

前言：首先这篇关于临床试验方案撰写要点的文章，很早就出现在网络上。搜到这个文章，是由于近期有一个临床项目要正式召开，提前准备一个临床方案，好让项目能够通过临床伦理会。文章将大多数临床试验方案撰写的难点和要点罗列的一清二楚，可以说本文是目前网络上比较完善的临床试验方案框架设计稿，思路很清晰，符合方案框架设计的要求。-飞速度医疗器械cro特分享给大家。　　以下是正文内容：　　临床试验方案(protocol)是指导参与临床试验所有研究者如何启动和实施临床试验的研究计划书，也是试验结束后进行资料统计分析的重要依据，所以，临床试验方案常常是申报新药的正式文件之一，同时也决定了一项新药临床试验能否取得成功的关键。我国国家食品药品监督管理局颁布的《药物临床试验质量管理规范》(GCP)中，已对试验方案的内容作了明确的规定。这里着重对新药Ⅱ期临床试验中，主要研究者如何利用新药申办者所提供的“供临床医师参阅的药理、毒理研究结论及有关文献的综述”和国内外有关该药临床研究现状的参考文献，在遵循GCP原则地基础上科学、周密地制定本项临床试验方案方面提出一些建议。                                                临床部同事萱萱正在撰写方案　　 方案首页的设计　　设计临床试验方案的首页，目的是让研究者对本次临床试验有一个初步的印象。所以在方案首页上方除写有“XX药Ⅱ期临床试验方案”外，其下方有该项研究的题目，题目能体现该临床试验的试验药和对照药名称、治疗病症、设计类型和研究目的，如“XX药与XX药对照治(病症)评价其有效性和安全性的随机、双盲、多中心临床研究”。　　此外，首页上还应有申办者试验方案编号(或国家食品药品监督管理局批准临床试验的批准文号)、申办者单位名称、本次临床研究的负责单位、试验方案的设计者、以及方案制定和修正时间。如果是多中心研究，还可增加一页列出参加临床试验的医院名称、各中心主要研究者和本次临床研究的监查员。　　 方案摘要的内容　　为了方便研究者对方案的快速了解，建议设立试验方案摘要页，内容有试验药物名称、研究题目、试验目的、有效性评价指标(包括主、次要指标)、安全性评价指标、受试者数量、给药方案和试验进度安排等。　　 研究背景资料(前言)　　扼要地叙述研究药物的研制背景、药物的组方、适应病症、临床前药理和毒理简况、国内外临床研究现状、已知对人体的可能的药物不良反应、危险性和受益情况。　　 试验目的　　Ⅱ期临床试验往往具有一定的试验目标，通过临床试验来验证某一事先提出的假设，常常是有对照的验证性临床试验，其次通过本次试验还可得到一些探索性的结论，所以应该明确本次临床试验的主要目的和次要目的分别是什么?因此，在试验目的中，应明确提出能说明主要目的的主要指标，以及还能说明其它目的的次要指标。主要指标应选择易于量化、客观性强的指标，并在相关研究领域已有公认的准则和标准。主要指标数量应严加控制。次要指标是指与试验主要目的有关的附加支持指标，也可以是与试验次要目的有关的指标，在设计时也需明确说明与定义。　　如果从与试验目的有关的多个指标中难以确定单一的主要指标时，可以将多个指标组台起来构成一个复台指标，作为主要研究指标。如临床上常采用的量表就是由多个指标组成的，其总分就是一种复台指标。　　有时临床上需将客观指标和研究者对病人病情及其改变总印象综合起来，设定疗效综台指标(全局评价指标)。此时该类指标往往有一定的主观成份，作为主要指标时应慎重。　　 试验总体设计　　由于试验设计的具体内容将贯穿于试验方案的各个方面，所以，此处的试验设计只需明确该设计方案的类型(平行组设计 交叉设计、析因设计、成组序贯设计等)，随机化分组方祛(完全随机化分组、分层随机分组组、配对或配伍随机分组等)、盲法的形式(单盲、双盲)、是多中心还是单一中心试验。另外，需简述有所治疗的病症、各组受试者例数、疗程、给药途经及方法等。　　 受试者地选择和中途撤出　　1) 入选标准　　用清单的方式列出拟参加人选本次临床试验合格受试者的标准，包括疾病的诊断标准(尽可能有定量检验指标的上、下限)，人选前患者相关的病史、病程和治疗情况要求;其它相关的标准，如年龄、性别等。应注意的是，为了保障受试者的合法权益，知情签署患者知情同意书亦应作为人选的标准之一。　　2) 排除标准 列出影响研究药物疗效和安全性评估的情况，如与入选标准相反的其它治疗、合并疾病和妊娠等，容易造成失访的情况，如受试者工作环境变动等。　　3) 中途撤出标准 如果研究者从医学角度考虑受试验者有必要中止试验，或患者自已要求停止试验，受试者均可以中途撤出。所以制订撤出标准要从研究者和受试者两方面考虑。　　 治疗方案　　1) 研究药物地名称和规格　　分别叙述试验药和对照药的名称(商品名和化学名，成份组成)、剂量规格、外观、生产单位和批号。如果对照药是安慰剂，应符合安慰剂制备要求，所有试验药品均应有药 检部门的检验报告。　　2) 药品包装 药品包装的材料(瓶装或塑铝卡包装)，每个包装中所含药品的数量，如果采用双盲双模拟技术，还应交代其两组药物的组成，每个药品包装上所附有标签的内容应包括药物编号、药物名称、数量、服法、贮存余件，并写上“仅供临床研究用”和药物供应单位　　3) 药品地随机编盲 药品的随机编盲是新药临床试验的一个重要环节，一般先由生物统计学专业人员用统计软件模拟产生随机数字和相应的药品编码，然后按此编码将试验药和对照药进行分配包装，并准备相应编码的应急信件，随机数的产生具有重现性。最后将产生随机数的计算机程序和药品编码作为盲底保存。　　4) 药品分配 符台人选条件的患者将按比例随机分人试验组和对照组，试验期间观察医生应按每位患者就诊先后顺序和药品编号发放药品，该药品编号将在整个试验过程中保持不变。每次患者就诊只能得到足够一个治疗阶段服用的药品，此处应交代每个阶段患者将获药品的数量，每次随访发药时，观察医生应及时填写药品发放登记表。　　5) 服药方法 即给药途径、剂量、给药次数、疗程。　　6) 药品清点 每次随访时，观察医生详实记录患者接受、服用和归还的药品数量，用以判断受试者眼药的依从性如何，必要时应列出计算依从性的公式。　　7) 药品保存 研究用药由研究单位统一保存，分批分次发放给受试者。应有药品保管的温度、环境要求等。　　8) 合并用药 明确该项临床试验中可以使用的药品和禁忌使用的药品名称。　　 临床试验步骤　　确定研究周期和研究活动安排，可以帮助参加临床试验的研究者做到心中有数，有计划、有步骤地安排临床试验工作。一般临床试验的研究周期分为洗脱筛选期、入选治疗期合最后一次给药结束后的随访期。不同临床试验各阶段长短不一，各阶段所安排的研究活动内容也不同，所以，在设计方案中能具体地列出不同阶段(如根据患者就诊时间)，观察医生所需填写CRF的内容、必要的检查、药品发放等活动安排。对随访时间的误差也需作出规定。建议附有临床试验工作流程图来说明不同时期诸如采集基本情况、有效性观察、安全性观察和其它工作等研究活动的安排。　　 不良事件的观察　　1) 试验药物常见的不良事件 根据申办者提供的资料，列举该试验药品在国内外临床研究中出现不良事件的种类合比率。　　2) 不良事件的记录 在设计方案中对不良事件应作出明确的定义。并要求研究者如实填写不良事件记录表，记录不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和转归。并说明不良事件严重程度的判断标准，判断不良事件与试验药物关系的5级分类标准(肯定有关、可能有关、可能无关、无关和无法判定)。　　3) 严重不良事件的处理 发生在临床试验期间的任何严重不良事件，必须在24小时内报告研究单位的主要研究者、临床研究负责单位的主要研究者和药品临床研究基地伦理委应会、申办单位等。并有以上单位联系人和联系电话、传真等内容。　　4) 应急信封的拆阅与处理 随药品下发的应急信件只有在该名患者发生严重不良事件，需立即查明所服药品的种类时，由研究单位的主要研究者拆阅，即称为紧急揭盲，一旦揭盲，该患者将被中止试验，并作为脱落病例处理，同时将处理结果通知临床监查员。研究人员还应在CRF中详细记录揭盲的理由、日期并签字。　　5) 随访未缓解的不良事件 所有不良事件都应当追踪，直到得到妥善解决或病情稳定。　　 病例中途撤出(脱落)　　1) 脱落的定义 所有填写了知情同意书并筛选合格进人试验的患者，均有权利随时退出临床试验，无论何时何因退出，只要没有完成方案所规定观察周期的受试者，称为脱落病例。　　2) 脱落病例的处理 当患者脱落后，研究者应尽可能与患者联系，完成所能完成的评估项目，并填写试验结论表，尽可能记录最后一次服药时间。对因不良反应而脱落者，经随访最后判断与试验药物有关者，应必须记录在CRF中，并通知申办者。　　3) 脱落的原因 对于任何脱落病例，研究者必须在CRF表中填写脱落的原因，一般情况下有6种，即不良事件、缺乏疗效、违背试验方案(包括依从性差)、失访(包括受试者自行退出)、被申办者中止和其他。　　 临床试验的评估　　1) 临床有效评估 包括主要疗效指标和次要疗效指标。　　2) 临床安全性评估 包括实验室检查的异常标准和不良事件的评估。　　 统计分析　　1) 样本含量估计 样本含量应根据试验的主要目标来确定。样本含量的确定与以下因素有关，即：主要指标的性质(定量指标或定性指标)、研究总体参数的估计值(由文献或预试验得到)。临床上认为有意义的差值、检验统计量、检验假设、Ⅰ型和Ⅱ型错误概率等。当根据统计公式估算的样本含量低于《新药审批办法》中所要求的样本含量时，以《新药审批办法》为准。确定样本方案的依据应在此阐明。　　2) 统计分析数据的选择　　意向性分析(ITT，intention-to-treat)：对所有经过随机化分组、分配了随机号的全部病例，成为愿意治疗人群。统计分析时将其中未能观察到全部治疗过程的病例资料，用最后一次观察数据结转到试验最终结果，对疗效和不良事件发生率进行意向性分析。　　符合方案数据分析(PP：Per-Protocol Population)：所有符合试验方案、依从性好(服用试验用药数量在80%-120%)、试验期间未服禁止用药、完成CRF规定填写内容的病例，对其疗效进行统计分析。　　3) 统计分析计划 统计分析方法应根据研究目的、研究设计方案和观察资料的性质等特点加以选择，应明确统计检验的单双侧性、统计学意义的显著性水平、不同性质资料的统计描述和假设检验方法，以及将采用的统计分析软件名称等。主要分析内容应包括病例脱落分析、基线值的同质性分析、有效性分析和安全性分析这几个方面。　　 试验的质量控制和保证　　临床试验过程中将由临床监查员定期进行研究医院现场监查访问，以保证研究方案的所有内容都得到严格遵守，并对原始资料进行检查以确保与CRF上的内容一致。设计方案中应包括有具体的质量控制措施。如多中心临床试验中，参加人员应统一培训，当主要指标可能受主观影响时，需进行一致性检验，当各中心实验室的检验结果有较大差异或正常参考值范围不同时应采取一些有效措施进行校正，如统一由中心实验室检验，或进行检验方法和步骤的统一培训、一致性测定等。　　 伦理学要求　　临床试验必须遵循赫尔辛基宣言(2000年版)用中国有关临床试验研究规范、法规进行。在试验开始之前，由临床研究负责单位的伦理委员会批准该试验方案后方可实施临床试验。每一位患者人选本研究前，研究医师有责任以书面文字形式，向其或其指定代表完整、全面地介绍本研究的目的、程序和可能的风险。应让患者知道他们有权随时退出本研究。人选前须给每位患者一份书面患者知情同意书(以附录形式包括于方案中)，研究医师有责任在每位患者进人研究之前获得知情同意，知情同意中应作为临床试验文档保留备查。　　 数据管理　　如果设计的CRF是一式三份(无碳复写)，则应将CRF的第一页将送交参加本临床试验的数据管理人员统一建立数据库。每个试验中心应在完成至少5份CRF后，通过临床监查员及时送交数据管理员，以便建立相应的数据库，所有数据将采用计算机软件编制数据录人程序进行双份录人。在此期间，将有疑问表通过临床监查员转交研究者进行数据审核，研究者应尽快回答并返回。在盲态审核并认为所建立的数据库正确后，将由主要研究者、申办者、统计分析人员和药品监督管理人员对数据进行锁定。锁定后的数据文件不允许再作变动。数据库将交统计分析　　人员按统计计划书要求进行统计分析。 如果是双盲临床试验将采用两次揭盲的方法进行揭盲。第一次揭盲在数据锁定后，交统计分析人员进行统计分析时;第二次揭盲在完成统计分析后，并由统计分析人员写出统计分析报告时进行。经揭盲后的统计分析报告文本试验的主要研究者写出研究报告。　　 资料保存　　对所有与本次临床试验有关的研究资料保存的地点、时间等进行具体规定。　　 主要研究者签名和日期　　各参加单位主要研究者签名和日期。　　 附录　　与本临床试验有关文件，如CRF、患者知情同意书等，并附有相关参考文献

一、临床试验的概念临床试验是一种前瞻性试验研究，指在人为条件控制下，以特定人群为受试对象(病人或健康志愿者)，以发现和证实干预措施(药品、特殊检查、特殊治疗手段)对特定疾病的防治、诊断的有效性（包括药品的作用、吸收、分布、代谢、排泄）和安全性（不良反应）。临床试验为比较两种或更多种诊断或治疗措施提供基础；为诊断或治疗结果的正确性提供最大程度的可信性；为观察结果的差异提出有参考意义的结论。狭义的临床试验指药物，尤其是新药在人体进行的I期到IV期新药临床研究，目的是获得新药在人体的药代动力学参数及评价新药临床应用的疗效、适应症和安全性。二、临床试验的起源医学科学领域首次引入观察性临床研究见于希波克拉底的著述，提出不仅要依靠合理的理论，也要依靠综合推理的经验，动物实验结果并不能证实在人体的效果，因此药物实验应当在人体进行。1898年丹麦医生Fibiger发表了著名的血清治疗白喉的半随机对照临床试验，1948年，在英国医学研究会领导下开展了世界上第一个临床随机对照试验(Randomized Controlled Trial, RCT)，肯定了链霉素治疗肺结核的疗效。接着在1955年，Truelove进行了胃肠病方面的首项RCT，以后，RCT在临床各学科迅速开展，根据临床研究依据来处理病人的观念已经形成，大样本、多中心的RCT取代了以往分散、个别的观察性研究和临床经验总结。三、新药临床试验20世纪初，青霉素、天花疫苗及现在普遍使用的维生素等新药的发现，曾拯救了无数人的生命。也有一些新药因为在广泛使用前对其安全性和有效性的认识不足，致使很多人受到无法挽回的损害乃至失去了生命。在新药发展中所经历的沉痛教训，使人们逐步认识到新药上市前，必须经过科学、规范的药品临床试验，以充分证明其安全性和有效性。世界药品临床试验管理的发展历史大致分为三个时期：第一个时期，20世纪初至60年代，药品从无管理状态到药品临床试验管理体系逐步形成。标志是60年代发生了一起震惊世界的反应停(thalidomide tragedy)事件。反应停是一种镇静药物，被广泛用于治疗妊娠引起的呕吐。但实际上这一药品严重阻碍胎儿四肢的发育，导致婴儿出生时严重形体缺陷，被称为海豹肢畸形。由于当时欧洲各国对药品临床试验没有严格的要求和管理，所以该药未经临床试验就在欧洲和一些国家上市并被广泛使用。数千名服用这种药品的怀孕妇女生出相同的畸形胎儿时仍未能引起注意，致使20多个国家上万个这样的畸形胎儿出生。这一震惊世界的惨案，使世界各国政府充分认识到必须通过立法，来要求药品上市前必须经过评价安全性和有效性的临床试验，并赋予药品监督管理部门审批新药的权力和行使强制性监督检查职能的重要性。第二个时期，20世纪70年代至80年代，各国药品临床试验规范化和法制化管理逐步形成。这一时期，世界各国已十分重视药品上市前的临床试验，要求生产者提交药品安全性及有效性的证据，并赋予药品监督管理部门进行新药审评的权力。通过实施药品安全性和有效性临床试验，由药品监督管理部门对药品申报的审核，世界一些发达国家逐步发现了药品临床试验中方法科学性、数据可靠性及伦理道德等方面存在的各种问题。世界各国均先后制定和颁布了其各自的药物临床试验管理规范。这些管理规范原则一致，但具体细节不尽相同。第三个时期，20世纪90年代至今，药品临床试验管理国际统一标准逐步形成。世界卫生组织根据各国药品临床试验管理规范，制定了适用于各成员国的《WHO药品临床试验规范指导原则》，并于1993年颁布。随着全球经济一体化时代的到来和跨国制药公司的不断出现和发展，对新药研究开发的要求也越来越高，所需研究经费越来越多，研究时间也越来越长。为了避免浪费，尽快使更多的患者及早使用更安全有效的新药，让制药公司尽快从国际市场中收回研制开发新药的投资，由美国FDA、美国制药工业协会、欧洲委员会、欧洲制药工业协会、日本厚生省(卫生福利部)和日本制药工业协会这六个成员发起的"人用药物注册技术国际协调会议（ICH）"于1991年在比利时的布鲁塞尔召开了第一次大会，以后每两年1次，共同商讨制订GCP国际统一标准。制定了关于人用药品注册技术各个方面的标准及指导原则，包括ICH的药品临床试验管理规范、快速报告的定义和标准、临床试验报告的内容与格式等。ICH一经发起召开，就得到来自世界各国的广泛关注和积极响应，WHO对促进国际化标准起了非常重要的作用。目前在全世界各国的临床试验，特别是多国多中心的药品临床试验，均以WHO和ICH的临床试验规范指导原则为参照标准，从而使世界的药品临床试验规范化管理进入了国际统一标准的时期。我国也不例外。四、临床试验的特殊性由于临床试验涉及的对象是人，不可避免地涉及社会、心理、伦理和可行性等复杂问题。只有推行规范化的临床试验，才能保证研究工作的客观、科学和高效。规范化的临床试验，其核心问题是既要考虑到以人为对象的特殊性与复杂性，又要保证试验研究的科学性。临床试验强调研究设计，设计的主要类型为随机双盲对照临床试验，强调随机化原则、设立对照组原则及盲法原则。主要目的是在复杂的临床研究中，确保研究结果免受若干已知和未知的混杂因素干扰，减少偏倚，使研究结果和结论更真实可靠，能够经得起临床实践的检验。第二节 临床试验的基本原则和方法一、随机化原则1．随机化的概念随机化是临床科研的重要方法和基本原则之一。在科研设计中，随机化方法包括两种形式。第一，随机抽样：指被研究的对象从被研究的目标人群中选出，借助于随机抽样的方法，使目标人群中的每一个体都有同样的机会被选择作为研究对象。第二，随机分组：将随机抽样的样本（或连续的非随机抽样的样本）应用随机化分组的方法，使其都有同等机会进入“试验组”或“对照组”接受相应的试验处理。这样就能使组间的若干已知的或未知的影响因素基本一致，使能被测量和不能被测量的因素基本相等，平衡了混杂因素，减少了偏倚的干扰，增强组间的可比性。2．随机化方法临床试验中应用的随机化方法通常有以下几种：简单随机化(Simple randomization)：有抛硬币法、抽签、查随机数字表、应用计算机或计算器随机法。根据计算机所产生的随机数字或统计学教科书中的随机数字表更常用。例如根据获得的随机数字，将偶数作为治疗组(T)；奇数作为对照组(C)。在样本数较少时，通过随机数字得到的随机分组，常常一组人数明显多于另一组，造成资料分析统计时的困难。这时区组随机化就是更合理的选择。区组随机化(Block randomization)：比较适合临床科研中入选患者分散就诊的特点。根据研究对象进入试验时间顺序，将全部病例分为数相同的若干区组，每一区组内病例随机分配到各研究组，以避免两组间人数差异过大。例如，在以4人为一区组的随机化分配中，治疗组(T)和对照组(C)可以有以下六种排列，即TTCC；CCTT；CTCT；TCTC；TCCT；CTTC。假设T为偶数，C为奇数，通过随机数字表，如查到第一个数字为98，第二个数字为63，则需要查第3个数字，如为44，则该组排列为TCTC。再查第二组，如第一个数字为23，第二个数字为13，因为二个都是奇数，剩下2个肯定是偶数，因此不需要继续查下去。这组排列为CCTT。再查第三组，第1、2个数字分别为16、26，则该组为TTCC。依次类推，根据所需要样本数，可以得出一系列4个字母为一组的排列，将它们连起来，在本例中排列为TCTC、CCTT、TTCC……。根据此序列给药物编号，即1号为治疗组，2号为对照组，3号为治疗组，4号为对照组……(表1)。表1 区组随机化法 (4例为一组)随机数字 98 63 44 - 23 13 - - z 16 26 - -分组 T C T C C C T T T T C C药物编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12分层随机化(Stratified randomization)：为了减少重要的预后因素可能在两组分布不均匀，或者研究在不同的中心进行，可以根据预后因素或中心分层，在每层内将病人随机分配到治疗组和对照组。例如在预防食管静脉首次出血药物的疗效考核时，肝硬化病人的肝脏储备功能是一个十分重要的预后因素。为使两组中病人疾病的严重度一致，可用Child-Pugh分级作为分层因素，分为Child-Pugh A级、B级和C级三层。如第一个病人属于Child-Pugh A级，则进入第一层。然后再根据上述的随机区组方法顺序入选治疗组或对照组。分层越多，划分的区组也越多。分层过多常常会导致每一层的治疗组和对照组人数过少，不利于统计分析，因此一般最多分三层。在多中心研究时，病人常按研究中心进行分层(见附录1：多中心分层随机化实例)。这样可减少各中心不同病人来源造成的治疗组和对照组分配不均。分层随机化是根据纳入研究对象的重要临床特点或预后因素作为分层因素，例如年龄、病情、有无合并症或危险因素等，将它们进行分层后再作随机分组。这样，就可增进研究的科学性，保证在随机对照研究中所获得的结果有较高的可比性。对分层因素的选择，应参考下述三条原则：第一，选择所研究疾病或其并发症的危险因素分层；第二，选择对所研究疾病的预后有明显影响的因素分层；第三，必须遵守最小化原则，即将分层因素控制到最低限度，如果分层过多，会造成分层后随机分组过度分散，组内样本量过小的不利因素。二、对照组设立1．设立对照组的意义临床试验的目的是评价某种药物或治疗措施的疗效，必须设立对照组。因为临床治疗中所获得的疗效可能由药物引起，也可能是非药物的因素如休息、疾病或症状自愈等。2．对照试验的类型对照试验主要可分2种类型，即平行对照试验与交叉对照试验。前者同时设试验组与对照组，将病情相同的病人分为2组（试验组与对照组）、3组或3组以上（试验药1组，对照药2组或2组以上，也可以设对照药1组，试验药则以不同剂量或不同给药途径分为2组或3组）。交叉试验则在同一组病人中先后试验2种或2种以上不同药物，如试验2种药则同一组病人等分为2组，第一组先服用A药，间隔一定时间后试B药，第二组则先试B药，间隔一定时间后试A药。如试3种药（A、B、C），则将病人等分为3组（I、II、III），每个病人均先后试3种药，各组试药的顺序通过随机化方法确定，例如：I组 A→B→CII组 B→C→AIII组C→A→B3．对照药的选择对照药物的选择分为阳性对照药(即有活性的药物)和阴性对照药(即安慰剂)。新药为注册申请进行临床试验，阳性对照药原则上应选同一药物家族中公认较好的品种。新药上市后为了证实对某种疾病或某种病症具有优于其他药物的优势，可选择特定的适应症和选择对这种适应症公认最有效的药物(可以和试验药不同结构类型、不同家族但具有类似作用的药物)作为对照。三、盲法原则1．盲法原则的意义在临床试验中，如果试验的研究者或受试者都不知道试验对象分配所在组，接受的是试验措施还是对照措施，这种试验方法称为盲法试验。盲法还用于对研究资料的分析与报告。盲法是为了有效地避免研究者或者受试者的测量性偏倚和主观偏见。2．盲法的种类盲法试验可分为单盲法试验、双盲法试验和双盲双模拟法试验。单盲法试验是指医护人员不设盲，病人设盲，即试验药与对照药外观虽有区别但病人不知哪种为试验药哪种为对照药。单盲法由于药物外观有区别，医护人员无法设盲，因而不能排除医护人员的主观偏倚(Bias)。双盲法试验的前提是能够获得外观与气味等均无区别的A与B两种药，医护人员与病人均不知A与B哪个是试验药或对照药。双盲双模拟法用于A与B两种药的外观或气味均不相同又无法改变时，可制备二种外观或气味分别与A或B相同的安慰剂，分组服药时，服A药组加服B药安慰剂，服B药组加服A药安慰剂，则两组均分别服用一种药物和另一种药物的安慰剂两种药，且外观与气味均无不同，病人与临床医生均无法区别。第三节 新药临床试验的分期和主要内容一、新药临床试验方案设计要求1．遵守有关的法规体系临床试验应遵守有关法规和指南，如药品管理法、药品注册管理办法、新药审批办法、药品临床试验管理办法(附3)等。同时所有以人为对象的研究必须符合《赫尔辛基宣言》(附4)和国际医学科学组织委员会颁布的《人体生物医学研究国际道德指南》的道德原则，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。法规是履行法律，具有强制性、比法律更具体、具可操作性；指南比法规更详细具体、与法规保持一致，但指南的要求是非强制性的。2．试验方案的制定试验方案依据“重复、对照、随机、均衡”的原则制定。实例见附录2：莫沙必利治疗功能性消化不良双盲、双模拟、多中心随机对照临床试验二、新药临床试验的分期和主要内容新药临床通常分为4期，每一期均有不同要求和目的，需要的病例数也不尽相同，表2列出了4期新药临床试验的主要内容和特点。1．新药临床I期为初步的临床药理学及人体安全性评价，是在大量实验室研究、试管实验与动物实验基础上，将新疗法开始用于人类的试验。目的在于了解剂量反应与毒性．进行初步的安全性评价，研究人体对新药的耐受性及药代动力学，以提供初步的给药方案。受试对象一般为健康志愿者，在特殊情况下也选择病人作为受试对象。方法为开放、基线对照、随机和盲法。一般受试例数为20至30例。2．新药临床II期主要对新药的有效性、安全性进行初步评价，确定给药剂量。一般采用严格的随机双盲对照试验，以平行对照为主。通常应该与标准疗法进行比较，也可以使用安慰剂。我国现行法规规定，试验组和对照组的例数都不得低于100例。需注意诊断标准、疗效标准的科学性、权威性和统一性。要根据试验目的选择恰当的观测指标，包括诊断指标、疗效指标、安全性指标。选择指标时，应注意其客观性、可靠性、灵敏度、特异性、相关性和可操作性。参照临床前试验和Ⅰ期临床试验的实际情况制定药物的剂量研究方案。应有符合伦理学要求的中止试验的标准和个别受试对象退出试验的标准。对不良事件、不良反应的观测、判断和及时处理都应作出具体规定。应有严格的观测、记录及数据管理制度。试验结束后，对数据进行统计分析，由有关人员对药物的安全性、有效性、使用剂量等作出初步评价和结论。3．新药临床III期为扩大的多中心随机对照临床试验，旨在进一步验证和评价药品的有效性和安全性。试验组例数一般不低于300例，对照组与治疗组的比例不低于1：3，具体例数应符合统计学要求。可根据本期试验的目的调整选择受试者的标准，适当扩大特殊受试人群，进一步考察不同对象所需剂量及其依从性。4．新药临床IV期Ⅳ期临床试验是在新药上市后的实际应用过程中加强监测，在更广泛、更长期的实际应用中继续考察疗效及不良反应。可采用多形式的临床应用和研究。Ⅳ期临床试验一般可不设对照组，但应在多家医院进行，观察例数通常不少于2000例。 本期试验应注意考察不良反应、禁忌症、长期疗效和使用时的注意事项，以便及时发现可能有的远期副作用，并评估远期疗效。此外，还应进一步考察对患者的经济与生活质量的影响。表 新药临床研究分期和主要内容分期 研究类型 研究目的 举例I期 人体药理学 评价耐受性；药物动力学/药效学的定义和描述；药物代谢和药物相互作用；评价药物活性。 单剂量、多剂量的耐受性研究；单剂量、多剂量的药物动力学和/或药效学研究；药物相互作用研究。 II期 探索治疗作用 研究对目标适应证的作用；为后续研究估计给药方案；为疗效确证研究(III期研究)的设计、终点、方法学提供依据 使用替代或药理学终点或临床措施，在小范围的精选患者中进行相对短期的最早期试验；剂量-效应探索研究。 III期 确证治疗作用 说明/确定疗效；建立安全性资料；为利益/风险关系评价提供足够依据以支持注册；确立剂量-效应关系。 良好的对照研究以确证疗效；随机平行的剂量-效应研究；临床安全性研究；死亡率/发病率结果的研究；大规模试验。 IV期 临床应用 改进对药物在一般患者、特殊患者和/或环境的利益/风险关系的认识；确定较少见的不良反应；改进剂量推荐。 死亡率/发病率结果的研究；比较疗效研究；其他治疗终点的研究；大规模试验；药物经济学研究 三、新药临床试验应注意的事项在临床试验的实施过程中，必须注意： 设立伦理委员会并明确其职能，参试者的筛选标准，参试者的知情同意(知情同意书)，参试者人数； 分配参试者到各组去的随机化方法，随机化编码表的制定和管理(特别是盲底的管理)，出现紧急情况时紧急解盲的程序； 对照药物选择(安慰剂)，疗效指标的选取； 随访计划，不良事件的定义和处理程序； 病例报告表的设计、填写、管理； 数据的核对、录入和计算机数据库的设计、维护和管理； 出现失访和中途退出等事件时的对策； 第三方监察机构的设立和职责； 中期分析计划，中期分析解盲程序，统计分析计划，ITT(意图治疗分析)原理，处理可疑值的操作程序； 整个实施过程中所有资料的归档、责任人的签名等。第四节 临床试验中的常见问题和处理一、分配方案的隐藏在临床试验中，为增加两组的可比性，通常采用随机化方法，使入选病人有同等机会接受研究药物或者对照药物。随机化的结果是试验设计阶段完成的，为避免研究者或病人知道接受何种治疗，减少主观偏见和测量偏倚，通常采用双盲法，即研究者和受试者均不清楚接受的是治疗组或者对照组。为真正达到这一目的，需要保证分配方案隐藏。具体做法是：在设计阶段，随机方案由统计学家完成，并监督申办方完成药品封装、为每一病人准备的紧急破盲用的密封信封。紧急破盲信封保存在每一家研究中心；盲底由申办方和组长单位各执一份封存，直到研究结束、在数据锁定后，将由保存盲底的申办方和组长单位负责人、统计学家作第一次揭盲。将病例分为两组，按统计计划书完成统计分析后，再进行第二次揭盲。确定试验组和对照组，所有过程均记录见证人。在研究前和研究中，全部参与研究过程的临床医师均不知道随机方案的具体情况。药品外包装上除随机号和用法说明外，临床医师或病人无法区分是哪一组药物。临床研究中发现严重不良事件需要紧急破盲时，应由临床试验组长单位负责人、申办者共同破盲，并详细记录破盲过程。破盲仅打开一个随机号的病人实际接受的何种药物治疗，并不影响其他个体的方案隐藏。二、临床试验的伦理问题临床试验的对象是人，除通常需要遵循的医学伦理道德基本原则之外，更需要遵循以下原则：1．自愿参加原则尊重患者的人权是最基本的原则。自愿参加原则就是患者必须是自愿参加临床试验。具体体现在：研究人员需将有关试验的目的、方法、预期好处、潜在危险等如实告知患者或家属，并征得患者同意，签订参加试验的知情同意书。需要强调的是，患者有权在试验的任何阶段不需要任何理由退出研究。对中途退出研究的患者应该一如既往地给予关心和治疗，不应歧视他们。2．对参加者无害原则试验研究过程中不应对患者带来身心方面的伤害。这一点在选择对照用药(安慰剂)时尤其重要。3．匿名和保密原则研究者应对病人的一般资料、具体病情及其他隐私情况保密，不应向他人透露。通常在临床试验的CRF(病例报告)表中只用编号和姓名的汉语拼音首字母。对于一些敏感的疾病如HIV感染疾病更应引起足够重视。4．普遍性道德行为准则指研究和数据收集过程中实事求是、尊重科学的态度，不得有半点虚假。三、安慰剂问题安慰剂对照不用于急、重或有较重器质性病变的病人，可用于轻症或功能性疾病患者。如果试验药作用较弱时，一般只能选轻、中度功能性疾病患者为对象进行治疗。为确定药物本身是否有肯定的治疗作用，宜选择安慰剂对照，只有证实试验药显著优于安慰剂对照组时，才能确认药物本身的药效作用。四、剔除、退出和失访病例及其处理：临床试验中，填写了知情同意书并筛选合格进入随机化试验的受试者，可能由于各种原因不能或没有完成治疗和观察，对这部分病人需要具体分析每一病人的情况。剔除病例，通常由于入选了不符合入选标准的病例，或在随访中发现病人存在排除标准的问题。这部分病例不能进入疗效分析，但在不良事件分析中仍应包括。患者在研究结束前任何时刻撤回知情同意书，均可视为退出研究；可以是因为疗效不满意或无任何理由的退出研究，也可以是由于不良事件医师认为需要终止进一步临床试验。还包括未按规定用药无法判断疗效，资料不全等影响疗效或安全性判定者，盲法试验中由于严重不良事件或临床特殊治疗需要被破盲的个别病例，合用影响疗效的药物。无论何种情况，研究者均需填写中止或退出试验的主要原因记录。对因过敏反应、不良反应、治疗无效而退出试验的病例，研究者应根据受试者实际情况采取相应的治疗措施。这部分病人是进行意向治疗分析(Intention-to-treat， ITT)应该包括的部分。研究者在研究过程中与患者失去联系均可视为失访病例。出现失访病例，研究者应采取登门预约、电话、信件等方式，尽可能与受试者联系，询问理由，记录最后一次服药时间，完成所能完成的评估项目。