jama杂志官网标志物

PD-1抑制剂被美国FDA正式批准的适应症主要有：恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤、Merkel细胞癌以及所有微卫星高度不稳定（MSI-H）的实体瘤。同时，PD-1抑制剂对于结直肠癌、食管癌、三阴性乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胶质瘤、神经内分泌肿瘤、恶性间皮瘤、非霍奇金淋巴瘤、胸腺癌等其他多种实体瘤的疗效也正在进行临床研究试验，初期的研究结果显示PD-1抑制剂具有非常好的潜在疗效。

循证营养学的产生 与临床医学比较，营养学具有更大范围的服务对象。除了对临床患者进行个体营养支持以外，对公众人群进行营养评价和干预是营养学的主要任务。此外，营养学的相关知识除了要求专业人员掌握以外，还需要对大众进行科普教育，以便他们自觉养成科学的饮食行为，更有效地改善自身营养状况。所以，在营养学有关政策和措施付诸实践之前，获得最好的研究证据具有更为重要的意义。 近年来，为了深入研究营养素的生理功能及其防治相关疾病的机制，常采用不少先进的生物学技术，通过体外培养、动物试验得到了一些新的认识。但这些理论上的研究成果如应用于人体，必须经过一系列严格的人体实验。这也是为什么美国食品药品管理局（FDA）在食品标签上确认某些营养素或食物的功能声称时特别慎重的原因。 循证营养学就是规范这些人体实验的依据。 营养学的循证实践首先是由临床营养工作开始的。2000年12月，由美国国会通过并由时任总统克林顿签署的美国《公共法》（106-554），规定将医疗保险资格扩大到糖尿病和非透析性肾病患者的医学营养治疗（MNT），这种治疗由注册营养师（RD）及法律认可的营养专家提供。一些有识之士提出，这项法律变更看似简单，却标志着注册营养师职业地位的提高。同时，这种变化也提示，美国及其他国家的注册营养师不得不面临其他医学专业和患者对营养服务的更高要求，即必须从传统的营养工作方式向循证实践模式转变。 循证实践对于营养学更重要的意义还在于，许多研究资料常难以得到一致的结论。在营养学的发展历程中出现一些争论，甚至一些与科学悖谬的观点，是科学发展过程中的正常现象。但令人遗憾的是，一些争论和谬论被当作成熟的科学成果广为传播并指导营养实践，以致在学术界和大众中都引起了极大的思想混乱。例如，亚洲和欧美的一些国家都有酸性-碱性食物影响健康之说；近年有关牛奶诱发癌症、糖尿病的研究引起了是否应该继续饮用牛奶的极大困惑；还有维生素补充剂有害-有益的争论、素食与健康关系的争论以及在我国流传很广的“食物相克”等，众说纷纭，是非难辨。这些问题之所以难以取得一致的见解，关键在于人们尚未认识到哪些研究资料是“最好的科学证据”，哪些研究证据不足，不能形成结论。因此，在营养学进步的过程中，循证营养学的出现既是研究发展的需求，也是研究本身必然产生的结果。 近年来，循证实践方法已经越来越多地应用于营养学研究，成为将大量的现有文献转化为解决实际问题的有效途径。对于决策者而言，循证营养学提供了一个实用的框架，使研究者对可能获得的所有证据进行收集和评价，以供科学地制定政策。对于实践者而言，循证营养学是一种非常有效的措施，依据它能减少低效的或无效的、甚至纠正错误的实践，更好地改善居民营养状况。 循证营养学可以应用在营养学理论研究和指导实践的多个领域，比如制定营养素标准、膳食指南、食物指导、临床营养支持和食物健康声称等 ■证据的强度 循证营养学的概念主要来自循证医学，多数学者将其定义为“利用现有的、系统评述的最佳证据来进行营养政策的制定和营养行动的实施”。 一般认为，循证实践主要包括提出问题、检索证据、评价证据、应用证据和自我评估5个步骤（五步循证法）。有作者将其应用于营养学，提出了8个步骤的循证方法。 循证营养学的主要观点之一是强调证据具有不同的强度。因此，循证实践的首要任务是将各种来源的研究证据分成不同等级，以便利用最佳的研究证据或相对优良的证据进行决策。 而在不同的循证实践领域，对证据的强度的分级方法有所差别。世界癌症研究基金会和美国癌症研究所组织编写的最新版《食物、营养、身体活动和癌症预防》一书，描述了有关因素对身体各部位癌症的危险性，并按照因果关系的证据强度将它们分成7类：降低危险性—证据充分；降低危险性—很可能；降低危险性—证据有限（提示）；增加危险性—证据有限（提示）；增加危险性—很可能；增加危险性—证据充分；不可能对危险性有显著影响。 近年较多的作者根据研究方法的不同，将证据分为9类：系统评述（SR）和荟萃分析（Meta-analysis）；随机对照双盲研究（RCT）；队列研究；病例-对照研究；病例系列研究；病例报告；想法、评论、观点；动物实验；体外实验。这种分类方法涵盖了较多的研究类型，比较适用于大多数循证实践。 ■系统评述和荟萃分析 在循证医学的实践中，对证据的强度进行分类时总是把系统评述列为最高的等级，说明系统评述是循证研究的一个非常重要的步骤。系统评述是指作者对某一具体的研究问题，经过系统检索和严格评价，认真筛选出符合要求的以随机对照试验为主的研究报告，对同一类型但样本大小不等、结论不尽一致的研究报告进行综合归纳和相应统计学处理，形成统一的科学结论。 系统评述在许多方面有别于一般的文献综述。首先，文献综述的内容通常涉及较宽的研究范围，而系统评述则针对某一个关键的具体问题进行研究。在资料的选择和评价方面，文献综述一般没有严格的要求，因而容易出现偏倚，而系统评述需要有明确的检索策略、严格的筛选标准和评价指标，可以有效减少偏倚的发生。二者之间更重要的区别在于资料的整合。文献综述预期的结果是某个研究领域的方向性的观点（定性归纳）；而系统评述利用荟萃分析等统计方法，得到某个研究问题的定量归纳，其推论具有更充分的科学依据。 系统评述中经常使用的荟萃分析，是建立在临床流行病学和循证医学基础上的一种新的研究方法。鉴于单独进行的研究所观察的样本过小，难以产生肯定的结果。而研究者借助于荟萃分析方法，可以将针对同一营养问题的、多个独立的研究报告综合起来进行定量分析，以期得到更为确切的结论。 ■循证营养学的实践应用 国内外营养专家通过循证营养学方法的应用，已经取得了一些引人注目并推广应用的成果，有力地促进了营养学的进步。特别是发现了一些有效的营养措施，建议推广应用。例如，根据循证营养学的研究结果，妇女在围产期摄入充足胆碱以及母乳中较高的胆碱水平对出生后儿童记忆力的良好影响，导致对婴儿膳食胆碱摄入量推荐值（AI）进行了修订。 临床营养是较多应用循证方法的研究领域之一。糖尿病的营养支持措施被分为3个水平进行推荐，全谷类食物、低脂牛奶、碳水化合物总摄入量的控制等都列入A类推荐水平。为了给接受积极的抗肿瘤治疗的病人提供营养支持，在临床上需要筛查存在营养不良的恶性肿瘤病人。2003年欧洲肠内肠外营养学会推荐筛查工具“营养风险筛查2002”，该评价工具采用的核心指标来自于128个多中心随机对照研究的结果，能较好地预测营养不良风险，成为被广泛接受的营养筛查标准。此外，近年发表并得到应用的肾病、中风、肿瘤等疾病患者的营养治疗方案，都是循证营养学的研究成果。当然，通过循证实践也发现了一些无效或有害的营养措施，建议淘汰（例如烧伤和低血浆白蛋白患者给予白蛋白的支持措施）。 在功能食品的健康声称评价方面，循证营养方法发挥了对政策制定的指导作用。美国FDA、澳大利亚-新西兰食品管理局以及欧洲相关部门按照循证营养学制定了3个重要文件：营养健康与相关食物声称的评价、科学数据的循证等级系统、评价食物声称科学证据的程序。 ■循证营养学应用的局限性 应该指出，尽管循证营养学为研究者提供了寻找最佳科学证据的观念和方法，但是并不能认为按照循证研究就能肯定得到完美无缺的结论。由于原始研究的数量有限或立题存在偏倚，由于文献检索方法和纳入标准设计不当，或者由于对荟萃分析方法的使用不当，都可能导致不合理甚至错误的结论。 《美国医学会杂志》（JAMA）于2007年2月发表了别拉科维奇（Bjelakovic）等人的论文“抗氧化补充剂在一级和二级预防的随机研究中的死亡率”，对2005年10月以前发表的68项研究进行系统综述和荟萃分析，得出的结论是“使用β-胡萝卜素、维生素A和维生素E作为治疗药物可能增加死亡率”。但是，此项循证营养学研究得到的结论却受到另外一些专家的批评。反对者认为，该论文的主要问题是把一级和二级预防的研究数据合并分析，而将健康群体的研究结果和癌症、心血管疾病等慢性病患者的结果混为一谈，故难以得出正确的结论。此外，论文采用的大多数研究为超大剂量抗氧化维生素治疗，其结论显然不适用于基于膳食营养素参考摄入量（DRIs）剂量、以保健为目的补充维生素的群体。 由此可见，循证实践本身也应该严格遵照“寻求最佳证据”的原则进行研究。如果循证者不能认真理解原始研究报告的真正内涵，或者在应用循证方法时出现偏差，必然难以得到正确结论。