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在撰写药学 毕业 论文过程中，一个好的论文题目除了给整篇 文章 画龙点睛外，还直接决定着论文的内容、范围、框架结构以及选用的参考资料。下面我将为你推荐药学毕业论文题目，希望能够帮到你! 药学毕业论文题目(一) 1. 抗生素滥用举例 2. 抗菌药合理使用 3. 处方药和非处方药管理现状研究 4. 药品的 广告 管理 5. 药品销售中存在的问题 6. 药物不良反应 7. 药物相互作用 8. 中西药合用的优缺点 9. 给药时间与人体生物节律 10. 药物依赖性 11. 药物代谢酶在药物合用中的作用 12. 给药方式与药物疗效 13. 影响药物作用的因素 14. 谈谈你对中药毒性的认识 15. 药代动力学参数及其意义 16. 解热镇痛抗炎药的不良反应调查 17. 抗高血压药物的合理应用 18. 糖皮质激素类药物的合理应用 19. 细菌对抗菌药物的耐药性 药学毕业论文题目(二) 1. GAP在中药发展中的应用。 2. 中药的质量控制(可以具体到某个药材或者某一种中药制剂) 3. 中药临床不良反应监控及分析(可以具体到某个药材或者某一种中药制剂) 4. 中药新药研究与开发的现状及思考 5. 请结合临床实践谈谈你对中药现代化的理解 6. 中药新制剂研制工艺研究(可以针对某一医院制剂) 7. 我国制药工业的研究现状和发展趋势 8. 制药工艺学教学模式及 学习 方法 的探讨 9. 药物(写一具体名字)的工艺优化方法的探讨 10. 药物(写一具体名字)的合成研究 11. 相转移催化剂的研究进展 12. 酶催化剂的研究进展 13. 新药研发中药品质量控制的探讨 14. 新药研发中对溶剂的选择原则 15. 药厂“三废”处理方法的探讨 16. 药厂污水处理方法的现状和发展趋势。 17. 高效液相色谱应用新进展 18. 固相萃取技术在药物分析中的应用 19. “设计性”实验在药物分析实验教学中的应用探讨 20. 高效液相色谱整体柱在药物分离分析中的应用进展 药学毕业论文题目(三) 1. 常用抗肿瘤药物的不良反应 2. 急性脑卒中患者凝血、抗凝和纤溶指标的测定及临床意义 3. 抗血小板治疗药物的临床应用 4. 溶栓药物的临床应用进展 5. 脑血管病治疗药物进展 6. 血栓形成机制及其治疗进展 7. 缺血性脑卒中单元规范化溶栓绿色通道的应用与管理 8. 支气管哮喘治疗药物研究进展 9. 肺结核的药物治疗进展 10. 糖尿病治疗药物研究进展 11. 降血脂药物研究进展 12. 抗艾滋病药物研究进展 13. 帕金森病的药物治疗进展 14. 恶性肿瘤防治现状 15. 原发性高血压病的药物治疗 16. 慢性阻塞性肺病的药物治疗 17. 国内植物药研究的新进展。 18. 国外植物药研究的新进展。 19. 2010年版药典(一部)在中药质量监控中的变化。 20. 植物资源在中药研究中的应用。 药学毕业论文题目(四) 1. ****药品的 市场营销 策划方案 2. ****药品 市场调查 报告 3. ****医药企业营销实务中的4PS组合运用 4. ****医药企业产品策略分析 5. ****医药企业价格策略分析 6. ****医药企业 渠道 策略分析 7. ****医药企业广告策略分析 8. ****医药企业公共关系营销策略分析 9. ******医药新产品市场定位分析 10. ******公司医药代表的管理 11. ****新医改背景下医药市场的特点及营销策略 12. ****农村医药市场的特点及营销策略 13. ****传统医药保健品企业的直销分析 14. ******医药商品的“绿色营销”。 15. ****医药企业物流运行中存在的问题分析 16. ****药品零售连锁企业探析 17. ****平价药店的价格策略分析 18. ****药品品牌管理 19. ****地区医药企业营销人员现状调查 20. ****医药企业的营销战略选择 猜你喜欢： 1. 药学专业毕业论文 2. 药学论文题目大全 3. 药学类毕业论文题目 4. 药学毕业论文选题 5. 药学系毕业论文题目
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病，也是最常见的运动障碍之一。全世界约有500万患者正在忍受着帕金森病的困扰，近几年，帕金森患者也趋于年轻化，“青少年型帕金森病”患者占据总患者人数的10%左右。 目前帕金森病被认为是一种流行病。这将给社会带来越来越大的负担，包括经济方面的负担，以及患者及其家庭生活质量方面的负担。 01 帕金森病与免疫力下降有关 帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺（dopamine, DA）能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体DA含量显著性减少而致病。当患者出现临床症状时，黑质多巴胺能神经元死亡至少在50%以上，纹状体DA含量减少在80%以上。 帕金森病的确切病因至今未明。除了年龄老化、遗传因素之外，睡眠不好、焦虑、吸烟、经常接触杀虫剂和除草剂等农药均可能是导致帕金森病的“罪魁祸首”。总之，帕金森病可能是多个基因和环境因素相互作用的结果。 近年来，帕金森病已不再被认为是特定于大脑的疾病，科学家也越来越认识到免疫系统和中枢神经系统之间的功能联系。 2010年，美国纽约州沃兹沃斯中心等机构研究人员对2000多名帕金森氏症患者和2000名健康人员进行研究。他们发现，人体白细胞抗原—DR区域内有一个基因变异与帕金森氏症密切相关。人体白细胞抗原—DR区域内包含大量与人类免疫系统相关的基因。这意味着免疫系统可能在帕金森氏症病情发展过程中起重要作用[1]。 2016年，由蒙特利尔大学的Michel Desjardins博士，及麦吉尔大学蒙特利尔神经学研究所和医院的Heidi McBride博士领导的一个科学家小组，发现了两个与帕金森病(PD)相关的基因是免疫系统的重要调控因子，提供了直接的证据表明帕金森病与自身免疫疾病的联系。研究论文发布在6月23日的《细胞》（Cell）杂志上[2]。 这些发现为探索人体免疫系统与帕金森氏症之间的关系提供了新依据。由此可见，免疫力下降或有可能导致帕金森病风险升高。 02 帕金森病传统的治疗手段 目前，对于帕金森病的治疗手段主要有药物治疗、手术治疗等。 药物治疗是帕金森病最主要的治疗手段，以达到有效改善症状、提高生活质量和工作能力为目标。左旋多巴和多巴胺激动剂仍是目前较为有效的药物，但这些治疗可能带来运动障碍等副作用或者药效会渐渐消失。应用疗效主要是改善症状，但尚不能阻止病情的进展。 手术治疗是药物治疗的一种有效补充，主要有神经核毁损术和脑深部电刺激术（DBS）。手术可以明显改善运动症状，尤其对肢体震颤和肌强直有较好的疗效，但对姿势步态障碍等躯体性中轴症状则无明显作用。无法根治疾病，术后仍需继续使用药物治疗。 目前尚无有效的预防措施阻止疾病的发生和进展。传统的药物治疗和外科手术治疗只能缓解改善部分临床症状，不能从根本上治疗帕金森病，并不能阻止或逆转帕金森病的病理进展。因而，临床迫切需要其他的治疗手段来攻克这一难题。 03 再生疗法带来新的希望 1979年，人类首次用细胞替代疗法治疗帕金森病[3]，从此开启了干细胞治疗帕金森病的新纪元。干细胞技术被认为具有更为持久治疗的可能性，这种方法主要是通过植入新的、能够生成多巴胺的细胞来替代退化的神经元，是有效治疗帕金森的新希望。 目前，应用于帕金森病临床治疗研究的干细胞主要有神经干细胞、胚胎干细胞、间充质干细胞和诱导多能干细胞等。研究表明，不同类型不同来源的干细胞在帕金森病治疗中均能够发挥神经再生与修复的作用。 干细胞移植治疗帕金森病主要作用机制是利用其分泌神经营养因子、免疫调节等发挥神经保护功能，促进损伤的多巴胺能神经元修复，或者将其诱导分化为多巴胺能神经元替代体内损伤的多巴胺能神经元，发挥细胞替代作用[4]。 从网站我们发现目前临床上有25项与帕金森病相关的干细胞治疗登记在案，其中在中国的有2项。其中一项是河南郑州的I/II期开放标签非随机临床试验，目的是评估人胚胎干细胞来源的神经前体细胞脑内移植治疗帕金森病的安全性和有效性。另外一项是江苏苏州的人类神经干细胞治疗帕金森病的安全性和有效性评价研究。 2020年，来自佐治亚大学再生生物科学中心的研究人员发表了一项新研究，他们发现NK细胞能够抑制一系列细胞变化，从而阻止帕金森病的发展[5]。这一研究突显了NK细胞不仅充当攻击入侵者的有效清除剂，而且对于调节和抑制脑组织的炎症和蛋白质团块可能是至关重要的。而炎症和蛋白质团块恰好是帕金森病和其他神经退行性疾病的标志。相关研究结果发表在《PNAS》杂志上。 04 小结 尽管帕金森的病因暂不明确，但帕金森的发病率和患病率均随年龄的增高而增加，这说明帕金森与身体的衰老、免疫力的下降有关。因此，预防帕金森病大致要做到以下几点：规律作息，增强体质，加强脑力活动，提高免疫力，避免接触对人体神经系统有毒的物质，预防脑动脉硬化，特别是60岁以上或有家族史的高危人群更要加强自我检测。 事实上，细胞替代疗法可能是一种可行的帕金森病的治疗方法[6]。越来越多的研究者将治疗帕金森病的目光转向细胞疗法。相信随着研究的进展，通过解决疾病主要病因，细胞治疗将是帕金森病治疗的一个新的里程碑。 参考文献： [1]Taye H Hamza, Cyrus P Zabetian，et al.Common genetic variation in the HLA region is associated with late-onset sporadic Parkinson's disease[J].Nature Genetics,2010-08-17. [2]Parkinson’s Disease-Related Proteins PINK1 and Parkin Repress Mitochondrial Antigen Presentation. Cell, 2016; DOI: 10.1016/j.cell.2016.05.039 [3]Perlow M , Freed W , Hoffer B , et al. Brain grafts reduce motor abnormalities produced by destruction of nigrostriatal dopamine system[J]. Science, 1979, 204(4393):643-647. [4]孙守家.GDNF基因修饰人脂肪间充质干细胞移植治疗帕金森病小鼠模型的研究[D].http://cdmd.cnki.com.cn/Article/CDMD-10487-1018210483.htm [5]Rachael H. Earls, Kelly B. Menees,et al.NK cells clear α-synuclein and the depletion of NK cells exacerbates synuclein pathology in a mouse model of α-synucleinopathy[J].PNAS,2020,(1). [6]Kai-C. Sonntag, Bin Song, Nayeon Lee,et.al. Pluripotent Stem Cell-based therapy for Parkinson’s disease: current status and future prospects. Prog Neurobiol. 2018 Sep; 168: 1–20.
近日一项刊登于国际杂志Movement Disorders上的研究论文中，来自国外的科学家们进行了一项大型脑部研究，结果证实，和帕金森疾病发生相关的蛋白质LRRK2的水平或许在疾病症状出现的前期阶段时处于增加状态，这或许就能够帮助研究人员开发出新型疗法来治疗帕金森疾病。文章中研究者在有帕金森疾病家族史的患者机体中发现了LRRK2基因的突变，而且该基因还被认为是一种遗传诱发因素；研究者指出，在帕金森发病早期阶段中LRRK2在患者机体中水平较高，这就表明，此时或许就是利用疗法干预患者帕金森疾病进展的最佳时机。此前研究者发现，帕金森疾病相关的遗传突变能够增加LRRK2的活性，而这种活性能够被药物疗法所削减。Nicolas Dzamko博士说道，我们主要对关键蛋白LRRK2进行了相关研究，该蛋白给我们进行后期深入研究带来了很大的希望。这项研究对于我们理解LRRK2在帕金森疾病患者大脑中所扮演的关键角色至关重要，当然目前研究人员还正在开发一些药物来靶向作用LRRK2蛋白的活性，但目前他们需要知道何时给患者服用药物以及哪些患者会因药物而获益。这项研究中研究人员对大脑中每一块大样本区域进行分析，大脑的不同部分往往会受到帕金森疾病的不同影响，因此研究者们甚至会通过研究更好地理解LRRK2在大脑中的存在位置和水平，以及帕金森疾病会改变那些区域中该蛋白的活性。研究者期待能够开发出特殊疗法来治疗那些因LRRK2突变而诱发的家族性帕金森疾病患者，当然这或许对于原发性的帕金森疾病也具有一定效益，本文研究也能够帮助研究者利用阻断LRRK2的药物进行临床试验。帕金森疾病是一种运动性障碍，全世界范围内其影响着大约1000万人的健康，尽在澳大利亚就有7万人受到了该病的影响，平均每天都有32名澳大利亚人被诊断为帕金森疾病，该疾病会诱发机体战栗、僵硬、行动迟缓以及运动控制能力的失调。
治疗帕金森的新药正在增加帕金森大多在50~65岁年龄左右发病，随着年龄的增大发病的可能性也在升高。症状表现为运动机能受损，身体不能动弹（手脚震颤和肌肉僵硬）。如果放置不予理睬，将出现行走障碍，吞咽困难从而大大影响身体健康。随着老龄化社会日趋严重，治疗帕金森氏病的药物需求会更加迫切。在制药世界，研究与开发在不断进行中。帕金森的治疗药物也不例外，近些年各种治疗药物也在不停地开发中。例如，于2019年9月20日推出的Harlopi Tape是一种补丁，可供吞咽困难的晚期帕金森氏病患者使用。由于用于治疗帕金森氏病的唯一贴剂是新疗法，因此治疗剂的选择得到了增加。关于新药可能出现的副作用胃肠道症状；嗜睡；头昏眼花，错觉；多巴胺失调综合征由于帕金森氏病药物作用于大脑，因此可能会出现许多与中枢神经有关的副作用，例如嗜睡，头昏眼花和幻觉。胃肠道症状似乎与大脑无关，但它们也会发生的副作用，因为它们还作用于控制食欲和移动肠道的部分。多巴胺失调综合征和运动障碍是不熟悉的术语，但它们是帕金森氏病治疗药物的特征性副作用。精神错乱是指四肢违背您意志的症状。即使您拿着，也可能在不知不觉中将其扔掉。多巴胺失调综合症是一种症状，由于多巴胺的异常释放，性欲异常增加，进食混乱，而使您不得不依赖赌博，因此您无法抑制自己的冲动。如果您对那些不了解情况的人采取看起来异常的动作，则可能是副作用。帕金森氏病药物的临床试验示例正在进行临床治疗试验。临床试验是通过使用潜在的治疗剂确认在实际健康的人和患者的疗效和安全性的试验。日本治疗帕金森氏病的药物Azilect已在早期和晚期帕金森氏病患者中进行了测试，其有效性和安全性得到证实，已在全球50个国家中使用。与FP相比，FP是一种具有相同机理的现有药物，其特点是神经病的风险较低，例如失眠和心脏损害。尽管近一半的副作用发生在临床试验中，但它于2018年6月11日发布，因为与现有的帕金森氏病治疗药物相比没有重大问题。作为副作用，已证实与常规帕金森氏病治疗药物（例如运动障碍，恶心和头痛，嗜睡，幻觉和多巴胺失调综合症）具有相同的副作用。除了治疗剂外，还寻求治疗方法，并且在2019年，在京都大学进行了一项临床试验，其中将使用iPS细胞的神经细胞移植到研究参与者的大脑中。
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病，也是最常见的运动障碍之一。全世界约有500万患者正在忍受着帕金森病的困扰，近几年，帕金森患者也趋于年轻化，“青少年型帕金森病”患者占据总患者人数的10%左右。 目前帕金森病被认为是一种流行病。这将给社会带来越来越大的负担，包括经济方面的负担，以及患者及其家庭生活质量方面的负担。 01 帕金森病与免疫力下降有关 帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺（dopamine, DA）能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体DA含量显著性减少而致病。当患者出现临床症状时，黑质多巴胺能神经元死亡至少在50%以上，纹状体DA含量减少在80%以上。 帕金森病的确切病因至今未明。除了年龄老化、遗传因素之外，睡眠不好、焦虑、吸烟、经常接触杀虫剂和除草剂等农药均可能是导致帕金森病的“罪魁祸首”。总之，帕金森病可能是多个基因和环境因素相互作用的结果。 近年来，帕金森病已不再被认为是特定于大脑的疾病，科学家也越来越认识到免疫系统和中枢神经系统之间的功能联系。 2010年，美国纽约州沃兹沃斯中心等机构研究人员对2000多名帕金森氏症患者和2000名健康人员进行研究。他们发现，人体白细胞抗原—DR区域内有一个基因变异与帕金森氏症密切相关。人体白细胞抗原—DR区域内包含大量与人类免疫系统相关的基因。这意味着免疫系统可能在帕金森氏症病情发展过程中起重要作用[1]。 2016年，由蒙特利尔大学的Michel Desjardins博士，及麦吉尔大学蒙特利尔神经学研究所和医院的Heidi McBride博士领导的一个科学家小组，发现了两个与帕金森病(PD)相关的基因是免疫系统的重要调控因子，提供了直接的证据表明帕金森病与自身免疫疾病的联系。研究论文发布在6月23日的《细胞》（Cell）杂志上[2]。 这些发现为探索人体免疫系统与帕金森氏症之间的关系提供了新依据。由此可见，免疫力下降或有可能导致帕金森病风险升高。 02 帕金森病传统的治疗手段 目前，对于帕金森病的治疗手段主要有药物治疗、手术治疗等。 药物治疗是帕金森病最主要的治疗手段，以达到有效改善症状、提高生活质量和工作能力为目标。左旋多巴和多巴胺激动剂仍是目前较为有效的药物，但这些治疗可能带来运动障碍等副作用或者药效会渐渐消失。应用疗效主要是改善症状，但尚不能阻止病情的进展。 手术治疗是药物治疗的一种有效补充，主要有神经核毁损术和脑深部电刺激术（DBS）。手术可以明显改善运动症状，尤其对肢体震颤和肌强直有较好的疗效，但对姿势步态障碍等躯体性中轴症状则无明显作用。无法根治疾病，术后仍需继续使用药物治疗。 目前尚无有效的预防措施阻止疾病的发生和进展。传统的药物治疗和外科手术治疗只能缓解改善部分临床症状，不能从根本上治疗帕金森病，并不能阻止或逆转帕金森病的病理进展。因而，临床迫切需要其他的治疗手段来攻克这一难题。 03 再生疗法带来新的希望 1979年，人类首次用细胞替代疗法治疗帕金森病[3]，从此开启了干细胞治疗帕金森病的新纪元。干细胞技术被认为具有更为持久治疗的可能性，这种方法主要是通过植入新的、能够生成多巴胺的细胞来替代退化的神经元，是有效治疗帕金森的新希望。 目前，应用于帕金森病临床治疗研究的干细胞主要有神经干细胞、胚胎干细胞、间充质干细胞和诱导多能干细胞等。研究表明，不同类型不同来源的干细胞在帕金森病治疗中均能够发挥神经再生与修复的作用。 干细胞移植治疗帕金森病主要作用机制是利用其分泌神经营养因子、免疫调节等发挥神经保护功能，促进损伤的多巴胺能神经元修复，或者将其诱导分化为多巴胺能神经元替代体内损伤的多巴胺能神经元，发挥细胞替代作用[4]。 从网站我们发现目前临床上有25项与帕金森病相关的干细胞治疗登记在案，其中在中国的有2项。其中一项是河南郑州的I/II期开放标签非随机临床试验，目的是评估人胚胎干细胞来源的神经前体细胞脑内移植治疗帕金森病的安全性和有效性。另外一项是江苏苏州的人类神经干细胞治疗帕金森病的安全性和有效性评价研究。 2020年，来自佐治亚大学再生生物科学中心的研究人员发表了一项新研究，他们发现NK细胞能够抑制一系列细胞变化，从而阻止帕金森病的发展[5]。这一研究突显了NK细胞不仅充当攻击入侵者的有效清除剂，而且对于调节和抑制脑组织的炎症和蛋白质团块可能是至关重要的。而炎症和蛋白质团块恰好是帕金森病和其他神经退行性疾病的标志。相关研究结果发表在《PNAS》杂志上。 04 小结 尽管帕金森的病因暂不明确，但帕金森的发病率和患病率均随年龄的增高而增加，这说明帕金森与身体的衰老、免疫力的下降有关。因此，预防帕金森病大致要做到以下几点：规律作息，增强体质，加强脑力活动，提高免疫力，避免接触对人体神经系统有毒的物质，预防脑动脉硬化，特别是60岁以上或有家族史的高危人群更要加强自我检测。 事实上，细胞替代疗法可能是一种可行的帕金森病的治疗方法[6]。越来越多的研究者将治疗帕金森病的目光转向细胞疗法。相信随着研究的进展，通过解决疾病主要病因，细胞治疗将是帕金森病治疗的一个新的里程碑。 参考文献： [1]Taye H Hamza, Cyrus P Zabetian，et al.Common genetic variation in the HLA region is associated with late-onset sporadic Parkinson's disease[J].Nature Genetics,2010-08-17. [2]Parkinson’s Disease-Related Proteins PINK1 and Parkin Repress Mitochondrial Antigen Presentation. Cell, 2016; DOI: 10.1016/j.cell.2016.05.039 [3]Perlow M , Freed W , Hoffer B , et al. Brain grafts reduce motor abnormalities produced by destruction of nigrostriatal dopamine system[J]. Science, 1979, 204(4393):643-647. [4]孙守家.GDNF基因修饰人脂肪间充质干细胞移植治疗帕金森病小鼠模型的研究[D].http://cdmd.cnki.com.cn/Article/CDMD-10487-1018210483.htm [5]Rachael H. Earls, Kelly B. Menees,et al.NK cells clear α-synuclein and the depletion of NK cells exacerbates synuclein pathology in a mouse model of α-synucleinopathy[J].PNAS,2020,(1). [6]Kai-C. Sonntag, Bin Song, Nayeon Lee,et.al. Pluripotent Stem Cell-based therapy for Parkinson’s disease: current status and future prospects. Prog Neurobiol. 2018 Sep; 168: 1–20.
不能！帕金森病患者要放平心态，不用太过意担心，积极训练，锻炼，不要有消极的心态，不要紧张。帕金森氏病是中枢神经系统变性疾病，主要表现为运动过缓、肌强直、静止性震颤、姿势步态异常。伴有认知异常、睡眠障碍、自主神经功能障碍、感觉障碍。暂不能根治帕金森病。主要从减轻病痛、延缓疾病发展，提高患者的生活质量着手。因此治疗的重点之一就是采用以运动疗法为主的综合康复治疗，改善患者功能，提高生活质量。帕金森还是比较难治愈的一种疾病，早期的帕金森可以进行适当的控制病情，但要完全治好不是太可能。
目前还没有很好的方法能够完全治愈帕金森病，帕金森病只要规范的治疗，它的症状都能得到控制，只是它进展的速度比较慢。如果帕金森病的症状，经过治疗了以后完全缓解了，那可能就不是帕金森病，可能是继发性帕金森氏综合症，如一些药物造成的帕金森氏综合症，一旦停了药以后，经过规范的治疗，它的症状基本上可以恢复正常。
没多大希望，这个治疗最多就是延缓病情的进程，实际上，人类很多病都是没法治好的，就是常见的糖尿病，高血压一类的，也只能控制症状，用药把血糖血压降下来，但一旦停药，就不行！
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病，也是最常见的运动障碍之一。全世界约有500万患者正在忍受着帕金森病的困扰，近几年，帕金森患者也趋于年轻化，“青少年型帕金森病”患者占据总患者人数的10%左右。 目前帕金森病被认为是一种流行病。这将给社会带来越来越大的负担，包括经济方面的负担，以及患者及其家庭生活质量方面的负担。 01 帕金森病与免疫力下降有关 帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺（dopamine, DA）能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体DA含量显著性减少而致病。当患者出现临床症状时，黑质多巴胺能神经元死亡至少在50%以上，纹状体DA含量减少在80%以上。 帕金森病的确切病因至今未明。除了年龄老化、遗传因素之外，睡眠不好、焦虑、吸烟、经常接触杀虫剂和除草剂等农药均可能是导致帕金森病的“罪魁祸首”。总之，帕金森病可能是多个基因和环境因素相互作用的结果。 近年来，帕金森病已不再被认为是特定于大脑的疾病，科学家也越来越认识到免疫系统和中枢神经系统之间的功能联系。 2010年，美国纽约州沃兹沃斯中心等机构研究人员对2000多名帕金森氏症患者和2000名健康人员进行研究。他们发现，人体白细胞抗原—DR区域内有一个基因变异与帕金森氏症密切相关。人体白细胞抗原—DR区域内包含大量与人类免疫系统相关的基因。这意味着免疫系统可能在帕金森氏症病情发展过程中起重要作用[1]。 2016年，由蒙特利尔大学的Michel Desjardins博士，及麦吉尔大学蒙特利尔神经学研究所和医院的Heidi McBride博士领导的一个科学家小组，发现了两个与帕金森病(PD)相关的基因是免疫系统的重要调控因子，提供了直接的证据表明帕金森病与自身免疫疾病的联系。研究论文发布在6月23日的《细胞》（Cell）杂志上[2]。 这些发现为探索人体免疫系统与帕金森氏症之间的关系提供了新依据。由此可见，免疫力下降或有可能导致帕金森病风险升高。 02 帕金森病传统的治疗手段 目前，对于帕金森病的治疗手段主要有药物治疗、手术治疗等。 药物治疗是帕金森病最主要的治疗手段，以达到有效改善症状、提高生活质量和工作能力为目标。左旋多巴和多巴胺激动剂仍是目前较为有效的药物，但这些治疗可能带来运动障碍等副作用或者药效会渐渐消失。应用疗效主要是改善症状，但尚不能阻止病情的进展。 手术治疗是药物治疗的一种有效补充，主要有神经核毁损术和脑深部电刺激术（DBS）。手术可以明显改善运动症状，尤其对肢体震颤和肌强直有较好的疗效，但对姿势步态障碍等躯体性中轴症状则无明显作用。无法根治疾病，术后仍需继续使用药物治疗。 目前尚无有效的预防措施阻止疾病的发生和进展。传统的药物治疗和外科手术治疗只能缓解改善部分临床症状，不能从根本上治疗帕金森病，并不能阻止或逆转帕金森病的病理进展。因而，临床迫切需要其他的治疗手段来攻克这一难题。 03 再生疗法带来新的希望 1979年，人类首次用细胞替代疗法治疗帕金森病[3]，从此开启了干细胞治疗帕金森病的新纪元。干细胞技术被认为具有更为持久治疗的可能性，这种方法主要是通过植入新的、能够生成多巴胺的细胞来替代退化的神经元，是有效治疗帕金森的新希望。 目前，应用于帕金森病临床治疗研究的干细胞主要有神经干细胞、胚胎干细胞、间充质干细胞和诱导多能干细胞等。研究表明，不同类型不同来源的干细胞在帕金森病治疗中均能够发挥神经再生与修复的作用。 干细胞移植治疗帕金森病主要作用机制是利用其分泌神经营养因子、免疫调节等发挥神经保护功能，促进损伤的多巴胺能神经元修复，或者将其诱导分化为多巴胺能神经元替代体内损伤的多巴胺能神经元，发挥细胞替代作用[4]。 从网站我们发现目前临床上有25项与帕金森病相关的干细胞治疗登记在案，其中在中国的有2项。其中一项是河南郑州的I/II期开放标签非随机临床试验，目的是评估人胚胎干细胞来源的神经前体细胞脑内移植治疗帕金森病的安全性和有效性。另外一项是江苏苏州的人类神经干细胞治疗帕金森病的安全性和有效性评价研究。 2020年，来自佐治亚大学再生生物科学中心的研究人员发表了一项新研究，他们发现NK细胞能够抑制一系列细胞变化，从而阻止帕金森病的发展[5]。这一研究突显了NK细胞不仅充当攻击入侵者的有效清除剂，而且对于调节和抑制脑组织的炎症和蛋白质团块可能是至关重要的。而炎症和蛋白质团块恰好是帕金森病和其他神经退行性疾病的标志。相关研究结果发表在《PNAS》杂志上。 04 小结 尽管帕金森的病因暂不明确，但帕金森的发病率和患病率均随年龄的增高而增加，这说明帕金森与身体的衰老、免疫力的下降有关。因此，预防帕金森病大致要做到以下几点：规律作息，增强体质，加强脑力活动，提高免疫力，避免接触对人体神经系统有毒的物质，预防脑动脉硬化，特别是60岁以上或有家族史的高危人群更要加强自我检测。 事实上，细胞替代疗法可能是一种可行的帕金森病的治疗方法[6]。越来越多的研究者将治疗帕金森病的目光转向细胞疗法。相信随着研究的进展，通过解决疾病主要病因，细胞治疗将是帕金森病治疗的一个新的里程碑。 参考文献： [1]Taye H Hamza, Cyrus P Zabetian，et al.Common genetic variation in the HLA region is associated with late-onset sporadic Parkinson's disease[J].Nature Genetics,2010-08-17. [2]Parkinson’s Disease-Related Proteins PINK1 and Parkin Repress Mitochondrial Antigen Presentation. Cell, 2016; DOI: 10.1016/j.cell.2016.05.039 [3]Perlow M , Freed W , Hoffer B , et al. Brain grafts reduce motor abnormalities produced by destruction of nigrostriatal dopamine system[J]. Science, 1979, 204(4393):643-647. [4]孙守家.GDNF基因修饰人脂肪间充质干细胞移植治疗帕金森病小鼠模型的研究[D].http://cdmd.cnki.com.cn/Article/CDMD-10487-1018210483.htm [5]Rachael H. Earls, Kelly B. Menees,et al.NK cells clear α-synuclein and the depletion of NK cells exacerbates synuclein pathology in a mouse model of α-synucleinopathy[J].PNAS,2020,(1). [6]Kai-C. Sonntag, Bin Song, Nayeon Lee,et.al. Pluripotent Stem Cell-based therapy for Parkinson’s disease: current status and future prospects. Prog Neurobiol. 2018 Sep; 168: 1–20.
帕金森病(PD)又名震颤麻痹，是一种常见的中老年人神经系统变性疾病。主要病变在黑质和纹状体。震颤、肌强直及运动减少是本病的主要临床特征。帕金森病是老年人中第四位最常见的神经变性疾病。有关PD的病因迄今尚不明了，既往的研究表明可能与诸多因素有关。有人提出几种假说均有一定证据，但又有许多不同之处。有学者指出可能是“多因一果”，如个体易感性与环境因素相互作用，在年龄老化的基础上，加之环境毒素的影响等。近年来，随着科学技术的高速发展，基础理论的研究水平不断提高，对进一步阐明PD的发病机制有很大裨益，最流行的有：年龄老化、遗传因素、环境毒物、感染、氧化应激及自由基形成等等。①年龄老化最常见原因之一，PD的患病率随年龄增长而变化，老化过程和PD中谷胱甘肽过氧化酶及过氧化氢酶减低；随年龄增加单胺氧化酶增加、铁、铜、钙聚集，黑色素聚集。随年龄增长发病率增高，高发年龄为61～70岁，其后则下降，且其黑质、纹状体多巴胺神经元发生退行性改变，色素颗粒及神经细胞脱失，PD组明显重于同龄正常组。临床上才会出现PD的运动症状。本病症状的发生通常在51～60岁之间，按年龄推断，如果老化是惟一病因的话，此时多巴胺水平尚未达到足够低的程度。因此，年龄老化只是PD病的促发因素。②遗传因素通过对PD患者家系的详细调查，就病因学而言已广泛认识到本病至少一部分来自遗传因素。1.常规治疗（1）药物治疗历经多年的临床实践，逐渐积累，不断总结经验，初步制定了一些用药原则，但部分内容仍有很大争议，随科研水平进展将不断完善。药物治疗原理是恢复纹状体DA和ACH两大递质系统的平衡，但药物不能阻止病情发展，需终身服用。原则为：小剂量开始，缓慢递增，以最小剂量维持，根据年龄、症状类型、严重程度、禁忌证、价格及经济承担能力等选择治疗方案，合理选择联合用药时机。2.细胞移植及基因治疗近年来先后出现自体肾上腺髓质及异体胚胎中脑黑质细胞移植到纹状体的成功例子，可以纠正DA递质缺乏，改善运动症状。但有50%患者症状改善，死亡及病残率为15%，且存在供体来源有限，远期疗效不肯定及免疫排斥等。移植基因过程的细胞或直接用载体介导的基因转染方法，以及特异性的促多巴胺能神经生长因子是治疗PD最有效的方法。已克隆出酪氨酸羟化酶基因（THCDNA），其中已通过反转录病毒已将1、2两型的THCDNA转染至成纤维细胞或AtT-20细胞，并获得有酪氨酸羟化酶活性的表达。但此方法处于动物实验阶段，技术不成熟，不能应用临床。
帕金森病目前无法治愈。预防和治疗都十分困难。首先，200多年了，我们都没搞懂它到底是怎么回事。1817年，嘉庆皇帝在位的时候，远在英国伦敦，有一位医生James Parkinson发表了世界上第一篇关于帕金森病的论文，在这个论文中他记述了他在诊断的过程中经历的6个他认为非常相似的案例，后人把它命名为帕金森病。1817年到2017年，经过200年的漫长的时间，我们现在知道帕金森病是基因和环境共同作用的结果，但是我们不清楚基因和环境究竟是如何共同作用导致了帕金森病的产生，甚至有一些环境因素对于我们来说是相当不可理解的。比如说我们通常认为“多喝牛奶少抽烟”是一种非常健康的生活方式，然而对于帕金森病来说，多喝牛奶是会增加致病风险，而抽烟，你抽的越多、抽得时间越长反而会减少致病风险……我们至今还不明白这到底是为什么，希望我们以后的科学能够解决这样的疑问。然后，帕金森病和通常的躯体疾病有很大的不同在于治疗方面。我们平时有个头痛脑热，可能吃几天药就好了，因为这是对症下药。但是帕金森病不同，它的症状以及病理改变都非常复杂。现在常规的治疗方法，不管是你看到的这个药物还是右边通过手术在大脑中植入电极，也就是所谓的深部脑刺激，或者是损毁手术，也就是通过手术去损毁你大脑中的某个部分，以便能够治疗你的症状。这3种治疗方式都有非常强的个体差异，也就是说你使用了之后会变好还是不会变好，或者说你使用了之后是不是有一些不良的反应，这都是跟个体有非常大的关系。举个例子，有7%到17%的患者他们会在服药之后变得更加冲动，赌博成瘾，他们可能有特殊的性取向，他们可能暴饮暴食，对于他们和家庭来说都是非常麻烦的事情。甚至有人为此，把医药公司告上了法庭，2005年在法国就发生了这样一起著名案件。
治疗帕金森的新药正在增加帕金森大多在50~65岁年龄左右发病，随着年龄的增大发病的可能性也在升高。症状表现为运动机能受损，身体不能动弹（手脚震颤和肌肉僵硬）。如果放置不予理睬，将出现行走障碍，吞咽困难从而大大影响身体健康。随着老龄化社会日趋严重，治疗帕金森氏病的药物需求会更加迫切。在制药世界，研究与开发在不断进行中。帕金森的治疗药物也不例外，近些年各种治疗药物也在不停地开发中。例如，于2019年9月20日推出的Harlopi Tape是一种补丁，可供吞咽困难的晚期帕金森氏病患者使用。由于用于治疗帕金森氏病的唯一贴剂是新疗法，因此治疗剂的选择得到了增加。关于新药可能出现的副作用胃肠道症状；嗜睡；头昏眼花，错觉；多巴胺失调综合征由于帕金森氏病药物作用于大脑，因此可能会出现许多与中枢神经有关的副作用，例如嗜睡，头昏眼花和幻觉。胃肠道症状似乎与大脑无关，但它们也会发生的副作用，因为它们还作用于控制食欲和移动肠道的部分。多巴胺失调综合征和运动障碍是不熟悉的术语，但它们是帕金森氏病治疗药物的特征性副作用。精神错乱是指四肢违背您意志的症状。即使您拿着，也可能在不知不觉中将其扔掉。多巴胺失调综合症是一种症状，由于多巴胺的异常释放，性欲异常增加，进食混乱，而使您不得不依赖赌博，因此您无法抑制自己的冲动。如果您对那些不了解情况的人采取看起来异常的动作，则可能是副作用。帕金森氏病药物的临床试验示例正在进行临床治疗试验。临床试验是通过使用潜在的治疗剂确认在实际健康的人和患者的疗效和安全性的试验。日本治疗帕金森氏病的药物Azilect已在早期和晚期帕金森氏病患者中进行了测试，其有效性和安全性得到证实，已在全球50个国家中使用。与FP相比，FP是一种具有相同机理的现有药物，其特点是神经病的风险较低，例如失眠和心脏损害。尽管近一半的副作用发生在临床试验中，但它于2018年6月11日发布，因为与现有的帕金森氏病治疗药物相比没有重大问题。作为副作用，已证实与常规帕金森氏病治疗药物（例如运动障碍，恶心和头痛，嗜睡，幻觉和多巴胺失调综合症）具有相同的副作用。除了治疗剂外，还寻求治疗方法，并且在2019年，在京都大学进行了一项临床试验，其中将使用iPS细胞的神经细胞移植到研究参与者的大脑中。
帕金森病（parkinson’s disease, PD）是继阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）之后第二常见的一种神经退行性疾病，多见于中老年人，患者主要表现为震颤、行动迟缓、肌强直等运动症状和一系列非运动症状。其目前的治疗方案只能缓解患者的症状，并不能阻止PD的进展，而PD是一种进行性恶化的疾病，因此找到能阻止PD进展的治疗方案十分重要。
2018年11月2日美国约翰霍普金斯大学医学院神经退行性疾病和干细胞研究中心Valina L. Dawson和Ted M. Dawson团队在 Science 杂志发表了题为 Poly(ADP-ribose) drives pathologic α-synuclein neurodegeneration in Parkinson’s disease 的研究论文，发现 Poly(ADP-ribose)可以增强α-synuclein毒性，促进α-synuclein聚集，并参与病理性α-synuclein介导的细胞损伤，促进PD进展 。这一发现或许能为阻止PD的进展提供治疗靶点[1]。 Science 杂志同时对此研究结果发表了评论文章[2]。
有没有觉得哪个分子很眼熟？对了，Poly(ADP-ribose) 就是PAR，上一篇文章也有提到哦。
现在咱们一起学习下这篇文章吧。
帕金森病和α-突触核蛋白
帕金森病是一种进行性的神经退行性疾病，患者主要表现为静止性震颤、行动迟缓、肌强直和姿势步态障碍四大运动症状，有的还伴有焦虑、抑郁、睡眠障碍、自主神经功能障碍、认知障碍等非运动症状。
帕金森病主要的病理改变是中脑黑质部多巴胺（dopamine, DA）能神经元减少，残存神经元胞质内出现嗜酸性包涵体，即路易小体（Lewy body）。纤维样的α-突触核蛋白（α-synuclein, α-syn）是路易小体的主要成分。
α-syn是在大脑中广泛表达的一种突触前蛋白，生理状态下呈可溶的蛋白单体形式，当其聚集成不溶的纤维样寡聚体，则具有致病性，可引起神经元细胞死亡。病理性的α-syn可以像朊病毒一样在细胞间传播，促进PD进展。
然而是什么引起α-syn的病理性聚集呢？病理性聚集的α-syn又是如何引起细胞死亡的？这些都还不清楚。
PAR与PARP1
Poly(ADP-ribose) （PAR）是Poly(ADP-ribose) polymerase-1（PARP-1）以NAD+为底物合成的产物。细胞核PARP-1和PAR的主要功能是发现各种原因引起的DNA损伤，并启动相应的DNA修复机制。
PARP-1依赖性细胞死亡
PARP-1依赖性细胞死亡（Parthanatos）是一种由于PARP-1激活引起的程序性细胞坏死形式，Parthanatos是根据“par”（PARP-1的酶学产物）+ “thanatos”（希腊语的死亡之神）而命名。
Parthanatos这种细胞死亡形式广泛存在于神经系统疾病、心脏病等疾病中。
因为Parthanatos中PARP-1和PAR可引起细胞死亡，故作者 拟探究PARP-1和PAR是否参与PD中病理性α-syn引起的DA神经元丢失 。
1 α-syn PFF的神经毒性依赖于PARP-1
α-syn预制纤维（a-syn preformed fibrils, α-syn PFF）是一种体外重组的α-syn，能够像体内的α-syn一样聚集成纤维，并能像朊病毒一样在神经元细胞间传播，当其被注射进小鼠的脑内，其S129位点可发生磷酸化，形成p-α-syn（病理性α-syn的一个标志），因此是研究α-syn的一个良好模型。
为了探究α-syn PFF能否激活PARP-1，作者用α-syn PFF处理鼠的原代皮质神经元细胞，WB检测PAR的变化，发现第3-7d PAR的表达逐渐增加直至最高峰，并维持增加状态直到第14d。
PI染色发现PAR的增加伴随着细胞死亡的增加。
用三种PARP抑制剂（ABT-888, AG-014699, BMN 673）处理细胞，则发现可以阻止α-syn PFF诱导的细胞PARP激活和细胞死亡。
α-syn PFF处理细胞能够促进α-syn进行 S129位点的磷酸化形成p-α-syn，并促进水溶性α-syn形成不溶性α-syn，两者都是病理性α-syn的特征。而PARP抑制剂能够明显阻止这些效应。
敲低或敲除PARP-1亦能明显阻止α-syn PFF诱导的PARP激活和细胞凋亡。
敲除PARP-1能够阻止α-syn PFF诱导的α-syn的磷酸化及不溶性α-syn的形成。
用广谱的caspase抑制剂Z-VAD能部分减轻α-syn PFF的毒性，而坏死性凋亡抑制剂Nec-1和自噬抑制剂3-MA无法减轻α-syn PFF诱导的细胞死亡，PARP抑制剂ABT-888则能够阻止α-syn PFF诱导的细胞死亡，说明 α-syn PFF诱导的细胞死亡主要依赖于PARP-1，即parthanatos，而不是通过激活细胞凋亡、坏死或自噬。
上述实验结果显示敲除PARP-1或药物抑制PARP-1能够减少p-α-syn的形成，这种减少会不会是因为细胞内吞的α-syn PFF减少呢？
作者富集细胞内吞体，检测PARP-1敲除和药物抑制条件下内吞体内biotin标记的α-syn PFF含量，发现均与对照组无明显差异，说明PARP-1不影响细胞对α-syn PFF的摄入。
背景介绍中提到α-syn PFF能像朊病毒般在细胞间传播，促进PD进展，那它的这种细胞间传播的特性是否也依赖于PARP-1呢？
作者进行了微流控室实验，首先通过微流体装置将α-syn PFF加入到chamber 1 (C1)，第14d再检测chamber 2 (C2) 和chamber 3 (C3)中是否出现α-syn，即α-syn PFF是否有传播功能。
结果显示WT神经元组第14d可在C2和C3中可检测到p-α-syn， 而PARP-1 KO组基本检测不到，说明 α-syn PFF的传播功能也依赖于PARP-1。
2 α-syn PFF通过NO诱导的DNA损伤激活PARP-1
第一部分已经证明α-syn PFF能够激活PARP-1，并通过PARP-1发挥其神经毒性作用，那么α-syn PFF是如何激活PARP-1的呢？
作者发现用α-syn PFF处理神经元细胞或将其直接注射到小鼠脑内，可引起细胞的NO水平增加及DNA损伤增加。
用NO合成酶抑制剂L-NAME处理神经元细胞或小鼠大脑，则可以抑制α-syn PFF诱导的NO合成、DNA损伤及PARP-1激活。
此外NO合成酶抑制剂还可以抑制α-syn PFF诱导的细胞死亡。
以上说明 α-syn PFF通过激活NO合成酶，引起DNA损伤，激活PARP-1，通过parthanatos引起细胞死亡。
3 α-syn PFF通过PAR介导DA神经元丢失
前面已经证明α-syn PFF通过parthanatos引起细胞死亡，那么这一通路会不会跟PD中DA神经元的丢失有关？
向小鼠一侧的纹状体内注射α-syn PFF可激活PARP-1，增加PAR水平，而敲除PARP-1或用PARP-1抑制剂处理后，可阻止α-syn PFF诱导的PAR水平增加，减轻α-syn PFF的神经毒性。
同时，注射α-syn PFF 6个月后，WT小鼠注射侧DA神经元减少约50%，而PARP-1敲除组和PARP-1抑制剂处理组小鼠的DA神经元无明显减少。
酪氨酸羟化酶（Tyrosine hydroxylase, TH）是DA合成的关键酶，作者发现用α-syn PFF处理WT小鼠后，TH和多巴胺转运子（DA transporter, DAT）水平均明显降低，而敲除或抑制PARP-1，可阻止该现象。
此外，α-syn PFF处理的WT小鼠纹状体DA和DA代谢产物含量明显减少，PARP-1 KO组和PARP-1抑制剂处理组无明显变化。
向WT小鼠大脑注射α-syn PFF可引起小鼠爬杆试验（pole test）时间延长，握力试验（grip strength）力量降低，敲除PARP-1或PARP-1抑制剂处理则可缓解α-syn PFF引起的PD运动症状。
4 PAR促进α-syn纤维化
既往研究显示PAR能够导致固有无序蛋白液体分层，引起其聚集，那么PAR能否促进α-syn聚集呢？
在加或不加PAR的条件下，作者观察α-syn单体孵育一段时间后聚合物的生成情况，发现不加PAR时，α-syn单体孵育72h才出现不同分子量的α-syn聚合物，而加了PAR，24h即出现不同分子量的α-syn聚合物。
不同孵育温度或不同浓度的PAR可引起α-syn纤维化效率的不同（原文Fig. S7A-C）。
荧光染料硫黄素T（thioflavin T fluorescence, ThT）可用于淀粉样纤维聚集过程的定性定量监测。通过ThT荧光监测可见PAR能明显促进α-syn聚集。
透射电镜观察到不加PAR时，α-syn单体孵育72h才出现α-syn寡聚体纤维，而加了PAR，12h即可看到α-syn寡聚体的形成。
因为PAR是个高度带负电的分子，为排除PAR引起的α-syn聚集是由于蛋白间的电荷相互作用，作者研究了同样带负电的PolyA分子对α-syn聚集的影响，发现其并没有显著促进α-syn聚集。
Overlay assay显示PAR与α-syn之间有相互作用，而ADP ribose（ADPr）单体与α-syn之间没有相互作用，也不影响α-syn的聚集。
PARP-1能够促使蛋白发生ADP核糖基化，那么它会使α-syn发生核糖基化吗？
体外核糖基化实验（IVRA）显示不会。
Overlay assay和Co-IP均显示α-syn与PAR之间存在相互作用，作者运用deletion analysis和Co-IP确认α-syn通过其氨基端与PAR作用。
为了探究内源性的PAR生成是否能促进α-syn聚集，作者用N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)处理过表达α-syn的原代鼠皮质神经元细胞，发现NMDA可激活PARP，引起α-syn聚集，而敲除PARP-1或用PARP-1抑制剂处理后，α-syn不再聚集。
在过表达α-syn的PARP-1 WT型和PARP-1 KO型细胞中外源给予PAR，均可rescue α-syn的聚集。
在过表达WT型α-syn和α-syn A53T的神经母细胞瘤SH-SY5Y中，给予PARP激活剂MNNG可促进α-syn聚集，敲除PARP-1或给予PARP-1抑制剂后，α-syn聚集减少，外源补充PAR则可同样rescue PARP-1敲除或抑制引起的α-syn聚集减少。
5 PAR增强α-syn PFF的体外毒性
前面证明了PAR与α-syn PFF结合，那么这种结合会改变α-syn PFF的生物物理属性吗？
作者用蛋白酶K（proteinase K）消化α-syn PFF处理的和PAR-α-syn PFF处理的细胞，发现PAR-α-syn PFF处理的细胞更能抵抗PK的消化，提示PAR-α-syn PFF可能折叠的更紧密。
第一部分已经证明了α-syn具有神经毒性，作者大致重复第一部分的实验，如PAR促进细胞死亡（原文Fig. S10）、促进p-α-syn生成、促进不溶性α-syn生成、促进α-syn的内吞和传播（原文Fig. S11），证明PAR能明显增强α-syn的体外毒性。
6 PAR增强α-syn PFF的体内毒性
为了探究PAR对α-syn PFF体内毒性的影响，作者将α-syn PFF或PAR–α-syn PFF注射到小鼠一侧的纹状体内，发现注射PAR–α-syn PFF组更早出现DA神经元的丢失，更早形成p-α-syn，且p-α-syn的水平明显高于注射α-syn PFF组。
此外，与α-syn PFF相比，PAR–α-syn PFF明显促进DA及其代谢产物的丢失（原文Fig. S13），TH和DAT水平下降（原文Fig. S14），小鼠爬杆实验和握力实验表现变得更差。
7 PD患者脑脊液PAR水平增加
作者检测两个独立队列的PD患者和对照者的脑脊液（CSF）的PAR水平，均发现PD患者CSF的PAR水平明显增加，且PAR的水平与疾病持续时间和Hoehn & Yahr分期呈正相关。
此外，作者发现PD患者黒质（substantia nigra, SN）的PAR水平也明显增加，这一点与既往的研究结果一致。
病理性α-syn通过激活NO合成酶，诱导DNA损伤，激活PARP-1，产生的PAR促进病理性α-syn的生成，通过parthanatos引起细胞死亡。敲除或降低PARP-1可抑制病理性α-syn的毒性。PAR可在体内和体外增强病理性α-syn的毒性，形成前馈循环。PD患者的脑脊液和黒质的PAR含量明显增加。以上提示PARP-1的激活参与PD的进展，因此抑制PARP-1的激活有望阻止PD中DA神经元的进行性丢失。
此图为全文的故事图解。
本文套路如下图所示。
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参考文献
[1] Kam TI, et al. Poly(ADP-ribose) drives pathologic alpha-synuclein neurodegeneration in Parkinson's disease [J]. Science (New York, NY), 2018, 362(6414).
[2] Brundin P, et al. Cancer enzyme affects Parkinson's disease [J]. Science (New York, NY), 2018, 362(6414): 521-522.
没多大希望，这个治疗最多就是延缓病情的进程，实际上，人类很多病都是没法治好的，就是常见的糖尿病，高血压一类的，也只能控制症状，用药把血糖血压降下来，但一旦停药，就不行！
帕金森病(PD)又名震颤麻痹，是一种常见的中老年人神经系统变性疾病。主要病变在黑质和纹状体。震颤、肌强直及运动减少是本病的主要临床特征。帕金森病是老年人中第四位最常见的神经变性疾病。有关PD的病因迄今尚不明了，既往的研究表明可能与诸多因素有关。有人提出几种假说均有一定证据，但又有许多不同之处。有学者指出可能是“多因一果”，如个体易感性与环境因素相互作用，在年龄老化的基础上，加之环境毒素的影响等。近年来，随着科学技术的高速发展，基础理论的研究水平不断提高，对进一步阐明PD的发病机制有很大裨益，最流行的有：年龄老化、遗传因素、环境毒物、感染、氧化应激及自由基形成等等。①年龄老化最常见原因之一，PD的患病率随年龄增长而变化，老化过程和PD中谷胱甘肽过氧化酶及过氧化氢酶减低；随年龄增加单胺氧化酶增加、铁、铜、钙聚集，黑色素聚集。随年龄增长发病率增高，高发年龄为61～70岁，其后则下降，且其黑质、纹状体多巴胺神经元发生退行性改变，色素颗粒及神经细胞脱失，PD组明显重于同龄正常组。临床上才会出现PD的运动症状。本病症状的发生通常在51～60岁之间，按年龄推断，如果老化是惟一病因的话，此时多巴胺水平尚未达到足够低的程度。因此，年龄老化只是PD病的促发因素。②遗传因素通过对PD患者家系的详细调查，就病因学而言已广泛认识到本病至少一部分来自遗传因素。1.常规治疗（1）药物治疗历经多年的临床实践，逐渐积累，不断总结经验，初步制定了一些用药原则，但部分内容仍有很大争议，随科研水平进展将不断完善。药物治疗原理是恢复纹状体DA和ACH两大递质系统的平衡，但药物不能阻止病情发展，需终身服用。原则为：小剂量开始，缓慢递增，以最小剂量维持，根据年龄、症状类型、严重程度、禁忌证、价格及经济承担能力等选择治疗方案，合理选择联合用药时机。2.细胞移植及基因治疗近年来先后出现自体肾上腺髓质及异体胚胎中脑黑质细胞移植到纹状体的成功例子，可以纠正DA递质缺乏，改善运动症状。但有50%患者症状改善，死亡及病残率为15%，且存在供体来源有限，远期疗效不肯定及免疫排斥等。移植基因过程的细胞或直接用载体介导的基因转染方法，以及特异性的促多巴胺能神经生长因子是治疗PD最有效的方法。已克隆出酪氨酸羟化酶基因（THCDNA），其中已通过反转录病毒已将1、2两型的THCDNA转染至成纤维细胞或AtT-20细胞，并获得有酪氨酸羟化酶活性的表达。但此方法处于动物实验阶段，技术不成熟，不能应用临床。
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病，也是最常见的运动障碍之一。全世界约有500万患者正在忍受着帕金森病的困扰，近几年，帕金森患者也趋于年轻化，“青少年型帕金森病”患者占据总患者人数的10%左右。 目前帕金森病被认为是一种流行病。这将给社会带来越来越大的负担，包括经济方面的负担，以及患者及其家庭生活质量方面的负担。 01 帕金森病与免疫力下降有关 帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺（dopamine, DA）能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体DA含量显著性减少而致病。当患者出现临床症状时，黑质多巴胺能神经元死亡至少在50%以上，纹状体DA含量减少在80%以上。 帕金森病的确切病因至今未明。除了年龄老化、遗传因素之外，睡眠不好、焦虑、吸烟、经常接触杀虫剂和除草剂等农药均可能是导致帕金森病的“罪魁祸首”。总之，帕金森病可能是多个基因和环境因素相互作用的结果。 近年来，帕金森病已不再被认为是特定于大脑的疾病，科学家也越来越认识到免疫系统和中枢神经系统之间的功能联系。 2010年，美国纽约州沃兹沃斯中心等机构研究人员对2000多名帕金森氏症患者和2000名健康人员进行研究。他们发现，人体白细胞抗原—DR区域内有一个基因变异与帕金森氏症密切相关。人体白细胞抗原—DR区域内包含大量与人类免疫系统相关的基因。这意味着免疫系统可能在帕金森氏症病情发展过程中起重要作用[1]。 2016年，由蒙特利尔大学的Michel Desjardins博士，及麦吉尔大学蒙特利尔神经学研究所和医院的Heidi McBride博士领导的一个科学家小组，发现了两个与帕金森病(PD)相关的基因是免疫系统的重要调控因子，提供了直接的证据表明帕金森病与自身免疫疾病的联系。研究论文发布在6月23日的《细胞》（Cell）杂志上[2]。 这些发现为探索人体免疫系统与帕金森氏症之间的关系提供了新依据。由此可见，免疫力下降或有可能导致帕金森病风险升高。 02 帕金森病传统的治疗手段 目前，对于帕金森病的治疗手段主要有药物治疗、手术治疗等。 药物治疗是帕金森病最主要的治疗手段，以达到有效改善症状、提高生活质量和工作能力为目标。左旋多巴和多巴胺激动剂仍是目前较为有效的药物，但这些治疗可能带来运动障碍等副作用或者药效会渐渐消失。应用疗效主要是改善症状，但尚不能阻止病情的进展。 手术治疗是药物治疗的一种有效补充，主要有神经核毁损术和脑深部电刺激术（DBS）。手术可以明显改善运动症状，尤其对肢体震颤和肌强直有较好的疗效，但对姿势步态障碍等躯体性中轴症状则无明显作用。无法根治疾病，术后仍需继续使用药物治疗。 目前尚无有效的预防措施阻止疾病的发生和进展。传统的药物治疗和外科手术治疗只能缓解改善部分临床症状，不能从根本上治疗帕金森病，并不能阻止或逆转帕金森病的病理进展。因而，临床迫切需要其他的治疗手段来攻克这一难题。 03 再生疗法带来新的希望 1979年，人类首次用细胞替代疗法治疗帕金森病[3]，从此开启了干细胞治疗帕金森病的新纪元。干细胞技术被认为具有更为持久治疗的可能性，这种方法主要是通过植入新的、能够生成多巴胺的细胞来替代退化的神经元，是有效治疗帕金森的新希望。 目前，应用于帕金森病临床治疗研究的干细胞主要有神经干细胞、胚胎干细胞、间充质干细胞和诱导多能干细胞等。研究表明，不同类型不同来源的干细胞在帕金森病治疗中均能够发挥神经再生与修复的作用。 干细胞移植治疗帕金森病主要作用机制是利用其分泌神经营养因子、免疫调节等发挥神经保护功能，促进损伤的多巴胺能神经元修复，或者将其诱导分化为多巴胺能神经元替代体内损伤的多巴胺能神经元，发挥细胞替代作用[4]。 从网站我们发现目前临床上有25项与帕金森病相关的干细胞治疗登记在案，其中在中国的有2项。其中一项是河南郑州的I/II期开放标签非随机临床试验，目的是评估人胚胎干细胞来源的神经前体细胞脑内移植治疗帕金森病的安全性和有效性。另外一项是江苏苏州的人类神经干细胞治疗帕金森病的安全性和有效性评价研究。 2020年，来自佐治亚大学再生生物科学中心的研究人员发表了一项新研究，他们发现NK细胞能够抑制一系列细胞变化，从而阻止帕金森病的发展[5]。这一研究突显了NK细胞不仅充当攻击入侵者的有效清除剂，而且对于调节和抑制脑组织的炎症和蛋白质团块可能是至关重要的。而炎症和蛋白质团块恰好是帕金森病和其他神经退行性疾病的标志。相关研究结果发表在《PNAS》杂志上。 04 小结 尽管帕金森的病因暂不明确，但帕金森的发病率和患病率均随年龄的增高而增加，这说明帕金森与身体的衰老、免疫力的下降有关。因此，预防帕金森病大致要做到以下几点：规律作息，增强体质，加强脑力活动，提高免疫力，避免接触对人体神经系统有毒的物质，预防脑动脉硬化，特别是60岁以上或有家族史的高危人群更要加强自我检测。 事实上，细胞替代疗法可能是一种可行的帕金森病的治疗方法[6]。越来越多的研究者将治疗帕金森病的目光转向细胞疗法。相信随着研究的进展，通过解决疾病主要病因，细胞治疗将是帕金森病治疗的一个新的里程碑。 参考文献： [1]Taye H Hamza, Cyrus P Zabetian，et al.Common genetic variation in the HLA region is associated with late-onset sporadic Parkinson's disease[J].Nature Genetics,2010-08-17. [2]Parkinson’s Disease-Related Proteins PINK1 and Parkin Repress Mitochondrial Antigen Presentation. Cell, 2016; DOI: 10.1016/j.cell.2016.05.039 [3]Perlow M , Freed W , Hoffer B , et al. Brain grafts reduce motor abnormalities produced by destruction of nigrostriatal dopamine system[J]. Science, 1979, 204(4393):643-647. [4]孙守家.GDNF基因修饰人脂肪间充质干细胞移植治疗帕金森病小鼠模型的研究[D].http://cdmd.cnki.com.cn/Article/CDMD-10487-1018210483.htm [5]Rachael H. Earls, Kelly B. Menees,et al.NK cells clear α-synuclein and the depletion of NK cells exacerbates synuclein pathology in a mouse model of α-synucleinopathy[J].PNAS,2020,(1). [6]Kai-C. Sonntag, Bin Song, Nayeon Lee,et.al. Pluripotent Stem Cell-based therapy for Parkinson’s disease: current status and future prospects. Prog Neurobiol. 2018 Sep; 168: 1–20.
帕金森能否治好，首先要从帕金森的病因去做初步了解。帕金森本身是脑袋里面的神经核团、神经元细胞出现退行性
帕金森病多表现为静止性震颤，即手或脚放在休息状态时抖动明显；帕金森综合征多表现为姿势性或意向意向性震颤，即手完成动作时抖动明显。帕金森在饮食上尽量以清淡为主，可以多吃一些小米粥或者是面条，而且也可以多吃些蔬菜水果等食物，能够补充维生素以及缓解便秘。
帕金森综合症的特征很明显，是人体的震颤麻痹。长年累月，时而轻一些，时而重一些。 对这个病症，中西医都有不同看法，现在总结一下两者，认为是发病的原因，然后进行对比，分析中西医可以入手的治疗方案的理论基础。 中医对于帕金森综合症的分析： 中医的分析都是由表及里，由现象到本质。 帕金森综合征的病人颤抖可控的时候，脉象并无明显异常，但是颤抖不可控之时，抖动异常，根本无法观测脉象。 中医第一层： 帕金森是手的震颤，是筋脉妄动。于是《黄帝内经》有云： 帝曰：愿闻病机何如？歧伯曰：诸风掉眩，皆属於肝。诸气膹郁，皆属於肺。诸湿肿满，皆属於脾。诸热瞀瘛，皆属於火。诸痛痒疮，皆属於心。诸厥固泄，皆属於下。诸痿喘呕，皆属於上。诸禁鼓栗，如丧神守，皆属於火。诸痉项强，皆属於湿。诸逆冲上，皆属於火。诸胀腹大，皆属於热。诸躁狂越，皆属於火。诸暴强直，皆属於风。诸病有声，鼓之如鼓，皆属於热。诸病胕肿，疼酸惊骇，皆属於火。诸转反戾，水液浑浊，皆属於热。 根据其中的一句“诸风掉眩，皆属於肝。”，并且考虑到病人大多长期患有肝病，于是立马会想到，用去风气治肝脏的药物去治。 方一：镇肝熄风汤。 评述：补水平风的药剂。适用范围很小。短期可能有用，治标不治本，不能达到根治效果。中医论文多有论述，但是效果应该不会令人满意。因为没有查找病因而是仅仅从现象到现象。 方二：天麻钩藤散。 评述：平肝息风的药剂。简单粗暴，说治肝脏就治疗肝脏。如此简单粗暴的办法不就和西医一样了？因此，不可能有好的效果。 中医第一层，从现象到现象。和目前西医的思路一致，肯定是收效甚微。 中医第二层： 帕金森综合症的患者常有高血压和高血脂，如果治好这两个，再加活血，是否就可以根治帕金森综合症呢？ 方一：四物汤+大活络丸 评述：如同，第一层，并不是去找原因，也许短期可以缓解，但是药经不住长期吃。 方二：人参健脾丸 评述：就算调整消化系统消除了高血脂，该有的震颤还是在的，看到的只是表象，不发现本质想治病，基本上没有可能。 中医第三层： 考虑到帕金森患者后期常常伴随严重便秘，而清便润肠，去除内毒有黄龙汤。 方：黄龙汤 评述：确实开始有点对症了，但是，等手臂开始震颤了再去吃，收效会大打折扣。这个方剂是在毒性内攻，不能补，不能泻的时候勉为其难而用，方中用了大小承气汤和人参与当归。大小承气汤除去大便之毒治人神志，人参当归给人体加大马力。牵拉后拽，勉为其难。即使真有效，也为时晚矣。出现肢体震颤，已经距离中医的另一个证候循衣摸床不远了。而循衣摸床属于无药可攻之症。感慨引用如下：《素问·四气调神大论》：“是故圣人不治已病治未病，不治已乱治未乱，此之谓也，夫病已成而后药之，乱已成而后治之，譬犹渴而穿井，斗而铸锥，不亦晚呼？” 中医第四层（需要结合西医）： 帕金森病患者常常酗酒，从日常生活入手，解决帕金森综合症也要从这个角度出发。本ID查询了《本草纲木》烧酒条目： 【气味】辛、甘，大热，有大毒。 时珍曰∶过饮败胃伤胆，丧心损寿，甚则黑肠腐胃而死。与姜、蒜同食，令冷水、绿豆粉解其毒。 辨析：“甚则黑肠腐胃而死”属于胃肠道肿瘤，甚至癌症。因此，帕金森综合症患者如何有长期大量酗酒的历史，可以从肠道找到突破口。人的大脑并不产生养分，人的养分产生吸收都是来自六腑，从胃到大肠一路。因此，帕金森综合症的患者必须密切注意胃到大肠一路是否有病变。重点关注小肠，因为心和小肠为表里，心藏神，帕金森患者为无神，因此这里需要重点关注，其次关注大肠，和肺为表里，关系到人的魄也是精神层面的，所以，不可不查。 治法：用散瘀去肿，活血养血的药物安定消化道，必要时采取西医手术的方式消除顽固便秘，保持大便通畅，可能可以收到奇效。 评述：帕金森产生便秘和逐渐顽固的肠道肿瘤很可能关系密切，因此逐渐产生顽固便秘。而便秘不除，后患无穷，带来的隐患不仅仅是帕金森综合症。 中医第五层（上工治未病）： 生活篇：1. 平时生活忌酒，不饮酒，特别不饮烧酒。2. 大小肠的问题一般来自于中医所述的肠澼。肠澼是饮食饱甚的结果，还会引起痔疮。因此，有痔疮的人要注意不吃太饱。3. 少盐，少吃海鲜，满足嘴巴里的馋猫就可以了。不能大吃特吃，否则会引起肠道肿瘤。 预防篇：定期查看肠道是否有肿瘤，有风险定期排查。 药物篇：用健脾类药物去除体内痰湿，治好肠澼，乃是养肝保脾之要。如此则没身不殆。 评述：防病治病不是无头苍蝇，而是了解每种病的根源，如此才能下手如有神。 西医药物：药物众多，就不各个评述了，介于中医第一层和中医第二层之间。不可能根治帕金森综合症，会越吃越多，越吃越难过。而且副作用大于中医第一层和中医第二层之间。 本ID这篇，版权所有，违者必究。真有此尝试有效的，来本ID这里报个到，留个言。也给别人留个可以研究的对照。
帕金森病（parkinson’s disease, PD）是继阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）之后第二常见的一种神经退行性疾病，多见于中老年人，患者主要表现为震颤、行动迟缓、肌强直等运动症状和一系列非运动症状。其目前的治疗方案只能缓解患者的症状，并不能阻止PD的进展，而PD是一种进行性恶化的疾病，因此找到能阻止PD进展的治疗方案十分重要。
2018年11月2日美国约翰霍普金斯大学医学院神经退行性疾病和干细胞研究中心Valina L. Dawson和Ted M. Dawson团队在 Science 杂志发表了题为 Poly(ADP-ribose) drives pathologic α-synuclein neurodegeneration in Parkinson’s disease 的研究论文，发现 Poly(ADP-ribose)可以增强α-synuclein毒性，促进α-synuclein聚集，并参与病理性α-synuclein介导的细胞损伤，促进PD进展 。这一发现或许能为阻止PD的进展提供治疗靶点[1]。 Science 杂志同时对此研究结果发表了评论文章[2]。
有没有觉得哪个分子很眼熟？对了，Poly(ADP-ribose) 就是PAR，上一篇文章也有提到哦。
现在咱们一起学习下这篇文章吧。
帕金森病和α-突触核蛋白
帕金森病是一种进行性的神经退行性疾病，患者主要表现为静止性震颤、行动迟缓、肌强直和姿势步态障碍四大运动症状，有的还伴有焦虑、抑郁、睡眠障碍、自主神经功能障碍、认知障碍等非运动症状。
帕金森病主要的病理改变是中脑黑质部多巴胺（dopamine, DA）能神经元减少，残存神经元胞质内出现嗜酸性包涵体，即路易小体（Lewy body）。纤维样的α-突触核蛋白（α-synuclein, α-syn）是路易小体的主要成分。
α-syn是在大脑中广泛表达的一种突触前蛋白，生理状态下呈可溶的蛋白单体形式，当其聚集成不溶的纤维样寡聚体，则具有致病性，可引起神经元细胞死亡。病理性的α-syn可以像朊病毒一样在细胞间传播，促进PD进展。
然而是什么引起α-syn的病理性聚集呢？病理性聚集的α-syn又是如何引起细胞死亡的？这些都还不清楚。
PAR与PARP1
Poly(ADP-ribose) （PAR）是Poly(ADP-ribose) polymerase-1（PARP-1）以NAD+为底物合成的产物。细胞核PARP-1和PAR的主要功能是发现各种原因引起的DNA损伤，并启动相应的DNA修复机制。
PARP-1依赖性细胞死亡
PARP-1依赖性细胞死亡（Parthanatos）是一种由于PARP-1激活引起的程序性细胞坏死形式，Parthanatos是根据“par”（PARP-1的酶学产物）+ “thanatos”（希腊语的死亡之神）而命名。
Parthanatos这种细胞死亡形式广泛存在于神经系统疾病、心脏病等疾病中。
因为Parthanatos中PARP-1和PAR可引起细胞死亡，故作者 拟探究PARP-1和PAR是否参与PD中病理性α-syn引起的DA神经元丢失 。
1 α-syn PFF的神经毒性依赖于PARP-1
α-syn预制纤维（a-syn preformed fibrils, α-syn PFF）是一种体外重组的α-syn，能够像体内的α-syn一样聚集成纤维，并能像朊病毒一样在神经元细胞间传播，当其被注射进小鼠的脑内，其S129位点可发生磷酸化，形成p-α-syn（病理性α-syn的一个标志），因此是研究α-syn的一个良好模型。
为了探究α-syn PFF能否激活PARP-1，作者用α-syn PFF处理鼠的原代皮质神经元细胞，WB检测PAR的变化，发现第3-7d PAR的表达逐渐增加直至最高峰，并维持增加状态直到第14d。
PI染色发现PAR的增加伴随着细胞死亡的增加。
用三种PARP抑制剂（ABT-888, AG-014699, BMN 673）处理细胞，则发现可以阻止α-syn PFF诱导的细胞PARP激活和细胞死亡。
α-syn PFF处理细胞能够促进α-syn进行 S129位点的磷酸化形成p-α-syn，并促进水溶性α-syn形成不溶性α-syn，两者都是病理性α-syn的特征。而PARP抑制剂能够明显阻止这些效应。
敲低或敲除PARP-1亦能明显阻止α-syn PFF诱导的PARP激活和细胞凋亡。
敲除PARP-1能够阻止α-syn PFF诱导的α-syn的磷酸化及不溶性α-syn的形成。
用广谱的caspase抑制剂Z-VAD能部分减轻α-syn PFF的毒性，而坏死性凋亡抑制剂Nec-1和自噬抑制剂3-MA无法减轻α-syn PFF诱导的细胞死亡，PARP抑制剂ABT-888则能够阻止α-syn PFF诱导的细胞死亡，说明 α-syn PFF诱导的细胞死亡主要依赖于PARP-1，即parthanatos，而不是通过激活细胞凋亡、坏死或自噬。
上述实验结果显示敲除PARP-1或药物抑制PARP-1能够减少p-α-syn的形成，这种减少会不会是因为细胞内吞的α-syn PFF减少呢？
作者富集细胞内吞体，检测PARP-1敲除和药物抑制条件下内吞体内biotin标记的α-syn PFF含量，发现均与对照组无明显差异，说明PARP-1不影响细胞对α-syn PFF的摄入。
背景介绍中提到α-syn PFF能像朊病毒般在细胞间传播，促进PD进展，那它的这种细胞间传播的特性是否也依赖于PARP-1呢？
作者进行了微流控室实验，首先通过微流体装置将α-syn PFF加入到chamber 1 (C1)，第14d再检测chamber 2 (C2) 和chamber 3 (C3)中是否出现α-syn，即α-syn PFF是否有传播功能。
结果显示WT神经元组第14d可在C2和C3中可检测到p-α-syn， 而PARP-1 KO组基本检测不到，说明 α-syn PFF的传播功能也依赖于PARP-1。
2 α-syn PFF通过NO诱导的DNA损伤激活PARP-1
第一部分已经证明α-syn PFF能够激活PARP-1，并通过PARP-1发挥其神经毒性作用，那么α-syn PFF是如何激活PARP-1的呢？
作者发现用α-syn PFF处理神经元细胞或将其直接注射到小鼠脑内，可引起细胞的NO水平增加及DNA损伤增加。
用NO合成酶抑制剂L-NAME处理神经元细胞或小鼠大脑，则可以抑制α-syn PFF诱导的NO合成、DNA损伤及PARP-1激活。
此外NO合成酶抑制剂还可以抑制α-syn PFF诱导的细胞死亡。
以上说明 α-syn PFF通过激活NO合成酶，引起DNA损伤，激活PARP-1，通过parthanatos引起细胞死亡。
3 α-syn PFF通过PAR介导DA神经元丢失
前面已经证明α-syn PFF通过parthanatos引起细胞死亡，那么这一通路会不会跟PD中DA神经元的丢失有关？
向小鼠一侧的纹状体内注射α-syn PFF可激活PARP-1，增加PAR水平，而敲除PARP-1或用PARP-1抑制剂处理后，可阻止α-syn PFF诱导的PAR水平增加，减轻α-syn PFF的神经毒性。
同时，注射α-syn PFF 6个月后，WT小鼠注射侧DA神经元减少约50%，而PARP-1敲除组和PARP-1抑制剂处理组小鼠的DA神经元无明显减少。
酪氨酸羟化酶（Tyrosine hydroxylase, TH）是DA合成的关键酶，作者发现用α-syn PFF处理WT小鼠后，TH和多巴胺转运子（DA transporter, DAT）水平均明显降低，而敲除或抑制PARP-1，可阻止该现象。
此外，α-syn PFF处理的WT小鼠纹状体DA和DA代谢产物含量明显减少，PARP-1 KO组和PARP-1抑制剂处理组无明显变化。
向WT小鼠大脑注射α-syn PFF可引起小鼠爬杆试验（pole test）时间延长，握力试验（grip strength）力量降低，敲除PARP-1或PARP-1抑制剂处理则可缓解α-syn PFF引起的PD运动症状。
4 PAR促进α-syn纤维化
既往研究显示PAR能够导致固有无序蛋白液体分层，引起其聚集，那么PAR能否促进α-syn聚集呢？
在加或不加PAR的条件下，作者观察α-syn单体孵育一段时间后聚合物的生成情况，发现不加PAR时，α-syn单体孵育72h才出现不同分子量的α-syn聚合物，而加了PAR，24h即出现不同分子量的α-syn聚合物。
不同孵育温度或不同浓度的PAR可引起α-syn纤维化效率的不同（原文Fig. S7A-C）。
荧光染料硫黄素T（thioflavin T fluorescence, ThT）可用于淀粉样纤维聚集过程的定性定量监测。通过ThT荧光监测可见PAR能明显促进α-syn聚集。
透射电镜观察到不加PAR时，α-syn单体孵育72h才出现α-syn寡聚体纤维，而加了PAR，12h即可看到α-syn寡聚体的形成。
因为PAR是个高度带负电的分子，为排除PAR引起的α-syn聚集是由于蛋白间的电荷相互作用，作者研究了同样带负电的PolyA分子对α-syn聚集的影响，发现其并没有显著促进α-syn聚集。
Overlay assay显示PAR与α-syn之间有相互作用，而ADP ribose（ADPr）单体与α-syn之间没有相互作用，也不影响α-syn的聚集。
PARP-1能够促使蛋白发生ADP核糖基化，那么它会使α-syn发生核糖基化吗？
体外核糖基化实验（IVRA）显示不会。
Overlay assay和Co-IP均显示α-syn与PAR之间存在相互作用，作者运用deletion analysis和Co-IP确认α-syn通过其氨基端与PAR作用。
为了探究内源性的PAR生成是否能促进α-syn聚集，作者用N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)处理过表达α-syn的原代鼠皮质神经元细胞，发现NMDA可激活PARP，引起α-syn聚集，而敲除PARP-1或用PARP-1抑制剂处理后，α-syn不再聚集。
在过表达α-syn的PARP-1 WT型和PARP-1 KO型细胞中外源给予PAR，均可rescue α-syn的聚集。
在过表达WT型α-syn和α-syn A53T的神经母细胞瘤SH-SY5Y中，给予PARP激活剂MNNG可促进α-syn聚集，敲除PARP-1或给予PARP-1抑制剂后，α-syn聚集减少，外源补充PAR则可同样rescue PARP-1敲除或抑制引起的α-syn聚集减少。
5 PAR增强α-syn PFF的体外毒性
前面证明了PAR与α-syn PFF结合，那么这种结合会改变α-syn PFF的生物物理属性吗？
作者用蛋白酶K（proteinase K）消化α-syn PFF处理的和PAR-α-syn PFF处理的细胞，发现PAR-α-syn PFF处理的细胞更能抵抗PK的消化，提示PAR-α-syn PFF可能折叠的更紧密。
第一部分已经证明了α-syn具有神经毒性，作者大致重复第一部分的实验，如PAR促进细胞死亡（原文Fig. S10）、促进p-α-syn生成、促进不溶性α-syn生成、促进α-syn的内吞和传播（原文Fig. S11），证明PAR能明显增强α-syn的体外毒性。
6 PAR增强α-syn PFF的体内毒性
为了探究PAR对α-syn PFF体内毒性的影响，作者将α-syn PFF或PAR–α-syn PFF注射到小鼠一侧的纹状体内，发现注射PAR–α-syn PFF组更早出现DA神经元的丢失，更早形成p-α-syn，且p-α-syn的水平明显高于注射α-syn PFF组。
此外，与α-syn PFF相比，PAR–α-syn PFF明显促进DA及其代谢产物的丢失（原文Fig. S13），TH和DAT水平下降（原文Fig. S14），小鼠爬杆实验和握力实验表现变得更差。
7 PD患者脑脊液PAR水平增加
作者检测两个独立队列的PD患者和对照者的脑脊液（CSF）的PAR水平，均发现PD患者CSF的PAR水平明显增加，且PAR的水平与疾病持续时间和Hoehn & Yahr分期呈正相关。
此外，作者发现PD患者黒质（substantia nigra, SN）的PAR水平也明显增加，这一点与既往的研究结果一致。
病理性α-syn通过激活NO合成酶，诱导DNA损伤，激活PARP-1，产生的PAR促进病理性α-syn的生成，通过parthanatos引起细胞死亡。敲除或降低PARP-1可抑制病理性α-syn的毒性。PAR可在体内和体外增强病理性α-syn的毒性，形成前馈循环。PD患者的脑脊液和黒质的PAR含量明显增加。以上提示PARP-1的激活参与PD的进展，因此抑制PARP-1的激活有望阻止PD中DA神经元的进行性丢失。
此图为全文的故事图解。
本文套路如下图所示。
希望本文能给你启发。
参考文献
[1] Kam TI, et al. Poly(ADP-ribose) drives pathologic alpha-synuclein neurodegeneration in Parkinson's disease [J]. Science (New York, NY), 2018, 362(6414).
[2] Brundin P, et al. Cancer enzyme affects Parkinson's disease [J]. Science (New York, NY), 2018, 362(6414): 521-522.