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肿瘤内刺激树突状细胞(SDC)在刺激细胞毒性T细胞和诱导抗肿瘤免疫反应中起着重要的作用。 了解调节它们在肿瘤微环境(TME)中的丰度的机制可以揭示新的治疗机会。作者发现，在人黑色素瘤中，SDC的丰度与细胞因子FLT3LG基因的瘤内表达有关。FLT3LG主要由淋巴细胞产生，尤其是小鼠和人类肿瘤中的自然杀伤(NK)细胞。在小鼠TME中，NK细胞与SDC形成稳定的结合，小鼠NK细胞的遗传和细胞消融表明：FLT3L的产生在调节肿瘤中SDC的丰度方面发挥重要作用。虽然抗PD-1‘检查点’免疫疗法主要以T细胞为靶点，但作者发现NK细胞频率与人肿瘤中保护性SDC、患者对抗PD-1免疫治疗的反应性以及提高总体生存率有关。作者的研究表明，固有免疫SDC和NK细胞共同作为T细胞定向免疫治疗的良好预后工具，这些固有细胞是增强T细胞肿瘤反应所必需的，表明这一轴是新疗法的靶点。 人类中分别由整合素CD103和血栓调节蛋白(BDCA-3，又称CD141)的表达确定。 肺的研究表明，这些细胞在肿瘤中比在邻近的正常组织中更少。 在黑色素瘤中不常见的WNT-β-catenin通路突变病例中，这些DC数量的减少与预后不良有关，也与肿瘤中趋化因子表达模式的缺陷有关。 在这里，作者发现sdc数与预后不良之间的关系可能更加普遍。在本研究中，作者发现TME中BDCA-3+SDC的保护水平与黑色素瘤患者较好的总生存期(OS)相关。作者进一步将肿瘤内SDC的数量与FMS相关的酪氨酸激酶3配体(FLT3LG)的基因表达联系起来，FLT3LG是cDC 1的形成性细胞因子。 作者利用一种新型的Flt 31报告小鼠，将肿瘤内淋巴细胞鉴定为肿瘤中Flt 31的产生者，其遗传学和功能研究表明，自然杀伤(NK)细胞是产生Flt 31以控制肿瘤中SDC水平的完整细胞类型。 作者进一步证明，人黑色素瘤中的SDC与肿瘤内NK细胞的水平有关，并且这两种固有免疫细胞类型与抗PD-1免疫治疗的反应性相关。 这些结果表明，NK细胞通过在肿瘤中产生FLT3LG，控制肿瘤中SDC的水平，提高患者对抗PD-1免疫治疗的反应性。 研究思路： 1、人黑色素瘤中BDCA-3+ SDC水平与整体存活率的提高相关。 我们之前的工作发现了8个基因的“SDC标签”，它来源于SDC与小鼠肿瘤内所有其他髓系群体的直接比较(图1A)。 我们使用这种SDC基因标签来评估黑色素瘤样本谱中与转移性黑素瘤数据相关的临床结果数据的SDC数目，并发现六个“SDC标签”基因从转移时起就与增加的OS有显著的个体关联(补充表1)。 此外，在Kaplan-Meier分析中，我们将每个样本的整个标签以66%的严格度分为“高”或“低”表达，我们发现高表达与OS的增加显著相关(Fig. 1b)；在33%和50%的严格度下观察到类似的相关性(补充图1A)。 肿瘤基因组图谱(TCGA)黑色素瘤数据集(补充图)中概述了SDC基因标签与OS增加的相关性 (Supplementary Fig. 1b)。进一步发现肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)类型的层组与SDC基因标签高度相关（Fig.1C） 。 此外，使用SDC和非刺激髓样细胞(NSMs)特征比值的基因标记的表达(代表刺激和抑制性髓细胞群体的相对丰富度)也显示与OS和T细胞浸润增加有很强的相关性(补充图1C-E)。 这些数据表明，肿瘤中SDC的相对水平与OS的增加有关。 2、瘤内SDC丰度预示抗PD-1免疫治疗的反应性。 肿瘤SDC最初被定义为具有向T细胞交叉呈现肿瘤抗原并刺激T细胞的能力，并在小鼠模型中被证明是产生较好的抗PD-1反应所必需的。 因此，我们寻求确定SDC水平是否与T细胞检查点阻断剂治疗的有效性有关，预计该治疗将可能释放更多的CD8+T细胞控制肿瘤。 为了将这一分析扩展到黑色素瘤患者，并更广泛地确定抗PD-1免疫治疗反应所需的免疫成分，我们分析了两组独立的活组织切片或转移性黑色素瘤患者手术切除的肿瘤活检(组A：n=33，包括已经接受各种免疫治疗的患者；组B：n=23，都是抗PD-1免疫治疗前的；补充表2)。 活组织切片消化成单细胞悬液，随后用流式细胞术和RNA测序(rna-seq)进行分析，同时跟踪患者的临床结果以及抗PD-1免疫治疗的反应性。 患者被分为“无应答者”组，定义为病情稳定或进展的组，或“应答者”组，定义为对抗PD-1治疗有部分或完全应答者(见方法)。 我们设计了一个全面的流动面板来定量人体肿瘤中的免疫浸润(Fig. 1d–f and Supplementary Fig. 2a,b)，虽然我们发现黑色素瘤患者免疫浸润的数量存在异质性，但总免疫浸润与抗PD-1免疫治疗的反应性之间没有明显的相关性(图1D)。 相反，TME内的多个髓细胞系倾向于对免疫治疗有反应 (Fig. 1e,f)。 CD14（-）肿瘤相关巨噬细胞(TAMS)在抗PD-1治疗反应患者中呈增加趋势，但这仅见于一个群组(图1E)。 B组中CD14+细胞数量高对抗pd-1免疫治疗的响应有不好的预后，而在组A中，CD14+CD16+单核细胞可以有效地从CD14+CD16 - TAMs中分离出来，肿瘤内单核细胞水平升高，比TAMS更明显，对抗PD-1免疫治疗有负的预后价值(图1e)。 此外，BDCA-1+DC(CDC2s)在2个群组中均未显示与应答者状态相关的显著变化 (Fig. 1f)。有趣的是，在总抗原呈递细胞（APCs; gating on CD19–HLA-DR+ cells）中，BDCA- 3+ DCs（通过CLEC9a染色进一步证实哪些是cDC1）的高比例强烈预测了两组黑素瘤患者对抗pd -1治疗的反应的高比例强烈预测了黑色素瘤患者对抗pd-1治疗的反应(Fig. 1f) 3、FLT3LG表达与肿瘤中SDC水平相关 鉴于SDC与患者预后和抗PD-1免疫治疗反应性有很深的关联，我们寻求确定控制肿瘤中保护性骨髓细胞水平的细胞和分子机制。 包括肿瘤SDC在内的cDC1s形成的细胞因子是FLT3L，但这种细胞因子在肿瘤中的内源性来源尚不清楚。 利用他们的黑色素瘤数据集（包含来自肿瘤活细胞总数的配对流式细胞术和RNA-seq数据）(组A；补充表2)，我们发现在肿瘤中BDCA-3+DC水平与FLT3LG的表达显著相关(图 1g)。 我们证实了肿瘤中SDC水平与FLT3LG表达之间的这种相关性，利用SDC基因标签来估计公开的TCGA黑色素瘤数据集中的SDC水平。 FLT3LG高表达(中位分裂)的TCGA黑色素瘤样本明显增加OS，这与FLT3LG在肿瘤SDC控制中的重要作用一致。 这些发现表明，控制tme中的细胞因子flt3lg可以对sdc的水平产生重要影响，sdc是一种对癌症免疫反应和抗pd-1免疫治疗反应非常重要的细胞类型。 4、淋巴细胞是肿瘤微环境中FLT3L的主要来源 肿瘤中FLT3LG表达与SDC水平的相关性，引出了哪个细胞类型产生FLT3L的问题。因此，我们在内源性小鼠Flt3l位点下游引入可诱导的编码Cre和teal荧光蛋白(TFP)的DNA，从而获得了Flt3l-报告小鼠(Fig. 2a)。携带与此等位基因纯合的异位B16F10肿瘤的小鼠，尽管血清总FLT3L有少量但可重复的下降，但其在TME中的常规DC和淋巴细胞比例相似，这表明该蛋白在肿瘤中有类似的功能(补充 Fig. 3a–c)。Flt3l-纯合报告小鼠注射异常的B16F10肿瘤，在肿瘤移植后2周，TFP作为Flt3l表达的读数，仅在淋巴细胞内检测到(Fig. 2b,c)。在表达Flt3l的淋巴细胞中，NK细胞表达量最高，T细胞表达量较低，B细胞表达量不高（ Fig. 2b,c; Fig. 3e,f)）。当用抗flt3l抗体检测细胞表面的蛋白时，这些细胞群呈阳性(图2d)。从肿瘤、肿瘤引流淋巴结(LN)和非肿瘤引流淋巴结(LN)分离的NK细胞中，Flt3l的表达水平与TFP的表达水平相似，表明Flt3l的表达不受TME的调节(Supplementary Fig. 3d)。在其他肿瘤模型中也发现了类似的报告等位基因表达模式，包括自发产生的肿瘤模型(例如，多瘤中T抗原乳腺癌模型，其目的是表达mCherry和卵清蛋白(PyMTChOVA)；Supplementary Fig. 4a,b)。有趣的是，野生型(WT)携带b16f10肿瘤动物血清中FLt3L水平没有显著差异，表明局部产生的flt3L对sdc水平和预防癌症很重要(Supplementary Fig. 4c)。 5、肿瘤中淋巴细胞产生FLT3L对于正常的SDC水平是必须的 接下来，我们在小鼠身上进行了基因实验，以检测淋巴细胞及其亚群在控制TME中SDC水平中的作用。对缺乏T细胞和NK细胞的IL2RG-/-小鼠(补充图5a)注射异常的B16F10黑色素瘤，分析肿瘤中髓系细胞和淋巴系细胞的水平。虽然来自IL2RG-/-小鼠的B16F10肿瘤的肿瘤面积与其WT对照组大致相同，但是IL2RG-/-动物肿瘤可显著降低TME中CD 103+SDC的表达，而CD11b+DC的频率无明显变化(图3a和补充图5a)。为了检测淋巴细胞特异性地产生FLT3L在控制SDC水平中的作用，我们将IL2RG-/-骨髓与WT或Flt3l-/-混合骨髓移植到致死性照射的Flt 31-/-受体动物体内，形成混合骨髓嵌合体(图3b)。在肿瘤中与能产生FLT3L的淋巴细胞间隔的IL2RG-/-：WT混合骨髓嵌合体相比，其淋巴细胞室不能产生FLT3L的IL2RG-/-：Flt3l-/-，CD 103+SDC的水平降低(图3b)。肿瘤中CD 103+SDC水平的差异并不是由于T细胞或NK细胞的整体缺失所致，而是丰富的肿瘤引流和非引流LN的IL2RG-/-：Flt3l-/-骨髓嵌合体(补充图5b)。与IL2RG-/：WT-混合骨髓嵌合体相比，IL2RG-/：Flt3l-/-混合骨髓嵌合体的CD11b+DC无明显减少(图3b)；此外，在肿瘤引流和非引流皮肤LN中，居住或迁移的CD11b+DC均无缺陷，提示IL2RG-/：Flt3l-/-混合骨髓嵌合体中CD11b+DC无整体缺陷(补充图5c)。有趣的是，在IL2RG-/：Flt3l-/-骨髓嵌合体中，肿瘤引流和非引流LN中常驻CD8+DC和迁移CD 103+DC的水平也降低，提示淋巴细胞的需求更广泛地延伸到cDC1的产生(补充图5c) 6、NK细胞，而不是T细胞，控制着肿瘤中SDC的丰度。 为了直接检测特定类型淋巴细胞在肿瘤中控制CD 103+SDC水平的作用，在小鼠B16F10黑色素瘤模型中，我们敲出了表达Flt3l报告基因的T细胞和NK细胞。由于重组激活基因(Rag)突变而缺乏所有T细胞的小鼠其肿瘤组织中CD103+DC水平没有减少(图3c和补充图5d)。此外，通过抗体消耗CD4+或CD8+T细胞的WT小鼠也表现出正常的SDC细胞密度（数据未显示)。为了探讨NK细胞的作用，小鼠在B16F10肿瘤注射前3天开始每3天用抗NK1.1抗体治疗一次，结果导致了NK细胞的大量丧失，但淋巴细胞的其他变化和肿瘤生长受限(补充图5e)。而缺乏NK细胞的小鼠TME中CD 103+SDC的频率降低，CD11b+DC的水平无明显变化(图3d)。与我们以前的发现一致，肿瘤中的T细胞刺激依赖于肿瘤内的CD 103+DC，缺乏NK细胞的小鼠肿瘤中活化的T细胞数量有减少的趋势。(补充图5e)。有趣的是，NK细胞的耗竭导致CD103+DC在肿瘤引流和不引流LN中的水平略有下降，但有显着性差异(补充图5f)，再次表明除了在肿瘤中的作用外，NK细胞在控制CD103+DC水平方面发挥了更广泛的作用。这些结果表明，虽然T细胞和NK细胞都能在肿瘤中产生Flt 31，但T细胞的缺失对肿瘤CD103+DC水平没有影响。而NK细胞产生Flt3l在调控肿瘤中这些保护性DC的水平中起重要作用。 7、TME中NK细胞与SDCs发生频繁而稳定的相互作用 NK细胞是肿瘤中SDC水平所必需的主要淋巴细胞。然而，NK细胞和SDC在肿瘤中非常少见，因此我们提出这样一个问题：NK细胞如何控制肿瘤中的SDC？与其他APC相比，SDC在TME中很少存在，并且很少与传入的T细胞相互作用。相反，当我们对B78黑色素瘤进行活体双光子切片成像时，我们发现NK细胞(Ncr1-GF标记P)经常与SDC密切接触(抗X-C基序趋化因子受体1(XCR 1)的抗体标记；图4a和补充视频1)。对由转染mCherry-OVA融合结构的B78亲本细胞组成的B78-cherryOVA肿瘤14进行活体双光子成像后用于PyMTChOVA小鼠品系，我们发现大约1.9%的NK细胞在Xcr1-Venus+ cDC1的5μm范围内，而只有0.38%的MHCⅠ类限制的卵清蛋白特异性(OT-I)T细胞在Xcr1-Venus+ cDC1的5μm范围内(图4b)。此外，我们还观察到，在XCR 1+cDC 1中，大于5μm的NK细胞迁移(与实质性位移相关的运动)，而与之密切接触的NK细胞(<5μm)的运动能力降低，与连续和/或突触接触一致(图4c和补充视频2)。这些结果表明，在肿瘤中，NK细胞是FLT3L的最相关来源，FLT3L控制着SDC水平，这可能是由于NK细胞对cDC1 DC亲和力增强所致。这一发现与最近在TME 中NK细胞和XCR 1+DC的趋化因子受体配对的研究结果是一致的。与NK细胞直接作用于DC的情况一致，当从WT小鼠LNS中分选CD 103+DC并与NK细胞共培养时，CD103+DC 24h和72h的存活率显著提高(图4d)。这些研究表明，NK细胞比T细胞更能与肿瘤中的SDC形成稳定的相互作用，靶向NK细胞水平可增加FLT3L的产生，进而提高肿瘤中SDC的水平或生存期可能是一种新的治疗手段。应该注意，虽然我们看到有证据表明NK细胞为CD 103+DC在肿瘤中提供了更高的存活率，但NK细胞也可能作用于DC前体以控制这些SDC。 8、人肿瘤中NK细胞丰度与FLT3LG表达及BDCA-3+ SDCs相关 我们的小鼠研究表明，NK细胞产生FLT3L，并控制肿瘤中SDC的水平。根据这些发现，我们通过基于先前发表的数据集和NK细胞特异性基因的表达谱生成NK细胞基因特征来调查人类数据集中NK细胞的丰度(图5a和补充图6)。用NK细胞基因标记对TCGA黑色素瘤样本中NK细胞丰度的估计，我们发现肿瘤中NK细胞的水平与FLT3LG的表达(图5b)有明显的相关性，这与肿瘤内NK细胞是FLT3LG的来源是一致的。与NK细胞基因标签结果一致(图5b)，天然细胞毒性触发受体1的表达(NCR 1)、NK细胞上NK细胞受体基因的特异性表达(补充图6)与FLT3LG在肿瘤中的表达存在显著的个体相关性(补充图7a)。因此，利用SDC(Fig1a)和NK细胞(Fig5a)的基因标记来估计细胞丰度，我们发现黑色素瘤(Fig5c)患者的NK细胞和SDC水平之间存在显著的相关性，这与我们的小鼠数据一致。此外，NCR1、a NK-specific gene的表达与sdc信号有显著的个体相关性。为了直接比较SDC和NK细胞的数量，收集人黑色素瘤活检标本，消化成单细胞悬液，用流式细胞术进行分析(队列A；补充图2和补充表2)。直接分析肿瘤中的NK细胞和SDC，发现肿瘤中NK细胞水平与BDCA-3+DC水平显著相关(图5d)。肿瘤中的BDCA-3+DC与肿瘤中CD4+T辅助细胞(TH)、CD8+T细胞或CD 45-细胞水平无关(补充图7c-e)，提示NK细胞与BDCA-3+DC之间存在特异性的相关性。NK细胞与BDCA-3+DC之间的相关性在其他癌症类型的TME中也被发现，尤其是在头颈部鳞状细胞癌中(HNSCC；图5e)，这表明这种先天免疫细胞关系可能比单一的适应症或亚适应症更广泛。 9、人类黑色素瘤中的NK细胞与整体存活率的提高相关 SDC与NK细胞呈正相关，从逻辑上预测NK细胞数量也能预测生存期。 每个患者中归一化为z评分，根据中位数划分(50%严格度)，NK细胞基因标签(图5A)用于将患者分为NK细胞数“低”或“高”。 这表明，在两个独立数据集的Kaplan-Meier图分析中，NK细胞数高的患者OS显着增加（图6A和补充图 7F)。 在TCGA黑色素瘤数据集中，NCR 1的表达与OS的增加显著相关；此外，NK细胞特征中的5个基因中有4个单独与OS的增加有关（图6b）。 这些发现表明，正如我们在小鼠模型中所显示的那样，在黑色素瘤患者中NK细胞产生FLT3LG，控制肿瘤中BDCA-3+刺激性DC水平，并导致患者生存期增加。 我们注意到这些发现并不排除NK细胞在肿瘤排斥反应中的一个更传统的作用，即直接肿瘤细胞溶解。 10、NK细胞预测黑色素瘤患者对抗PD-1免疫治疗的反应 鉴于NK细胞产生FLT3LG和控制肿瘤中SDC水平，从而预测抗PD-1免疫治疗反应中的重要作用，我们探讨了NK细胞和/或T细胞是否与免疫治疗反应有关。 我们发现抗PD-1免疫治疗的反应性与T调节(Treg)细胞、CD4+Th细胞、CD8+T细胞和PD-1+CTLA-4+T细胞无明显相关性(Fig. 6c)，尽管其中一些群体的趋势较弱。 特别是，我们没有重述以前的数据，表明PD-1+CTLA-4+CD8+“耗尽”的T细胞特征可以预测预后。 然而，NK细胞在抗PD-1免疫治疗后的肿瘤中明显增多(Fig. 6c)。 这些发现与我们在小鼠中的发现一致，即NK细胞、FLT3L和SDC形成了一组影响预后的决定因素，至少在一定程度上可能是由NK通过产生FLT3L而增强SDC所驱动的。 11、NK-SDC轴与抗PD-1免疫治疗的反应性相关 用于黑色素瘤群组A的综合流式细胞仪板对TME中的33个免疫群体进行定量(补充图2和补充表2)。 为了确定TME中的NK细胞和SDC水平是否与抗PD-1免疫治疗的反应性唯一相关，我们在每个样本中对人群分数进行了z评分，发现在TME中已鉴定的免疫细胞中，BDCA-3+DC和NK细胞与抗PD-1免疫治疗的反应性显著相关(图6E和补充表3)。 此外，从这个角度来看，很高频率的HLA-DR-CD4+T细胞似乎与抗PD-1反应密切相关，并可能代表BDCA-3+DC和NK细胞数量不多的患者的另一种预后特征。 这可能表明PD-1阻断可被多种类型的免疫浸润所支持，尽管还需要进一步的研究来证实。 由于作者水平有限，欢迎批评指正！！
这类没有自己生产的bench data的文章通常不太可能发布到最最顶尖的杂志，比如Nature或者Science的主刊。投文章时可以分为四个梯队：第一梯队：Nature Methods, 只要能发上面基本上就保证了关注度和引用，也会有很多人follow的；Genome Research, 很老牌的杂志了，文章的质量都很高，当然了editor大部分文章都是直接拒的。Nature Biotechnology,纯方法的文章很难发上来的，一般都是很大的组既有方法又有实验数据。楼主可参见Clinks和That那篇文章，很多个co-author，做了非常多的测序实验来验证。Nature Genetics，同样，很少有纯方法的文章，除非你在圈内已有很大影响力，比如CADD那篇文章。上面有一大堆做统计和GWAS的人，感觉不太欢迎machine learning的文章。第二梯队：Genome Biology, 比较新的杂志，近几年有一些不错的文章。Nature Communication, 非常新的杂志，基本上每期都会有一些生信类的文章。感觉影响因子在不断上涨，顶着Nature的头衔自然不会缺少好文章。审稿周期非常久，不建议需要短时间内发文章毕业的高年级博士。第三梯队：这一类别的杂志就很多了，Bio informatics曾经是最好的生信杂志，近几年因为文章数量太多灌水严重影响因子有所下降。Nucleic Acid Research也是专业的生信杂志。除了这些，Plod系列的Plod Genetics和Plod Computational Biology也都是接受生信文章的不错的杂志。Human Molecular Biology近几年也开始接受生信文章。第四梯队：如果被之前所有杂志都拒了，那基本上在国际上能够得到认可的杂志也就不多了。Explosion和BMC系列是最后选择了。
不是，从来没入选过《生物信息学》（Chinese Journal of BioInformatics）是经国家新闻出版总署批准，由中国工业和信息化部主管，哈尔滨工业大学主办的公开发行的生物类学术期刊，主要报道国内外生物信息技术研究开发的重要成果和国内外生物信息技术及其产业化最新进创刊于2003年，创刊号2003年12月，季刊，国内统一连续出版物号：CN23-1513/Q，国际标准连续出版物号：ISSN 1672-5565。 《生物信息学》主要刊载生物信息及相关领域的研究进展、综述、研究论文、研究简报、技术与方法、专题评论、科学新闻等等学术文章；还刊登有关生物信息技术国内外研究开发动态、简讯、产业政策与产业发展动态、学术活动与展会通知、书评、短评、启事、生物信息学教育研究等文章。《生物信息学》自2003年以来入选如下数据库：中国期刊全文数据库（CJFD）（知网）；万方数据库、中国核心期刊（遴选）数据库；中国学术期刊综合评价数据库（CAJCED）；中国科学引文数据库(2007～2010)；中国生物医学文献数据库（SinoMed）；美国《乌利希期刊指南》（网络版）；美国《史蒂芬斯全文数据库》（EBSCO host)。
Bio informatics是作为生物信息学最重要的专门期刊了。2012年度IF=5.468 另外还有Briefings in Bio informatics，这个杂志每年的发稿量少，最近几年IF波动很大，第一年24+，后来到9+，2012年度IF=5.202。 稍次一点的杂志，如BMC Bio informatics，也是生物信息学的专刊。2012年度IF=3.447 对于计算向的生物信息学，PLOS Computational Biology是一个很好的期刊。2012年度IF=5.215 除此之外，Nature Method，也会有生物信息学相关的方法发表。2012年度IF=19.276。PLOS Biology也是很好的杂志，2012年度IF=11.452。PLOS One也会经常有生物信息学文章，但被批灌水太多，算不得牛刊，2012年度IF=4.092。生物信息学相关的文章不一定要发到专门的生物信息学杂志，因为生物信息学作为一个工具，已经融入到很多生物问题的研究中，而不仅仅是一门孤立的学科了。
Bio informatics，很多方法类文章都发在上面，但是影响因子一般。如果有实验和数据分析，大多投到生物相关的杂志，比如genome research, nature genetics, nature等，在method里面涉及一些生信的方法，连带把algorithm放出来，供大家使用。所以，不一定非要发到Bio informatics。以前在Adderley学计算机的，研究字符串比较之类的问题，UNIX下的gnu diff就是他的杰作。后来写了blast，blast的重要性就不多说了，在后来在Celerity把string graph 应用到genome assembly，直接把HGP操翻。虽然现在因为2代测序出现D Bruising占了上风，不过随着3代测序的普及，他的string graph based OLC将再一次统治genome assembly界。
最好先阅读几篇相应文章和相今似的论文，比如你的课题是油菜，你可以搜有关其他物种如小麦的。根据论文写作步骤制定实验计划。要练习使用一些常用软件，如NCBI,GenBank,在用时最好先下载安装有道词典，因为是英文网站，不容易懂，专业名词也太多！不要怕，万事开头难！好好准备，入了门就好了！
生物信息学我有来头
林学与业，课程改革生物信息学，是一门综合学科。涉及到数学，生物学和计算机的内容。但在我看来，计算机的基础需要，但要求不是很高，关键是要有很好的生物学知识，包括遗传学的、生物化学的、发育生物学的、分子生物学的、植物生理学的知识等等，也就说需要达到这样的一个要求：在进行数据分析时，能对各种分析结果进行生物学的评价，并给出最优的分析策略。同时也应该有纯熟的数理基础，包括统计学的、拓扑学的，这样才能把待分析的问题转换成可计算的模型，最后能给出实现的程序。从个人来说，因为生物信息学是一个非常大的领域，所以，关键是要确定自己的研究方向。比如，以关联分析为方向的生物信息学，那么就要掌握好各种关联分析的统计分析方法，有很强的数据管理能力，足够好的序列分析能力（这是进行variation查找和分析的基础）
哪些论文可以发表在期刊生物信息学上如微生物高效菌能够将氰化物(氰化钾、氰氢酸、氰化亚铜等)分解成二氧化碳和氨；利用专门分解硫化物的微生物可以从废水中回收硫磺；利用能够降解石油烃的超级菌以清除油对水质的污染等。还可以将大量的微生物高效菌凝聚在泥粒上形成活性污泥，用来分解和吸附废水中的有毒物质，污水净化后沉积的污泥中存在丰富的氮、磷、钾等元素，是很好的有机肥料。3、大气污染的生物处理随着现代工、农业的发展，大量有毒、有害气体被排出，严重污染环境。
生物信息学PLoS计算生物学BMC生物信息学三个比较有名的和专门的生物信息学期刊。一些知名的，但没有具体的生物信息学，只是很多bioinfo被发送到了上面。核酸研究基因组生物学基因组研究BMC基因组学BMC系统生物学BMC结构生物学蛋白结构，功能和生物信息学。分子系统生物学片刻我能想到的也有几个。有很多不太出名的（影响因子）未列出
生物类的，医学类的期刊都可以发啊
这个是要看你boss的，如果boss的思路好，有套路，加上审稿时间六个月灌一篇5分的没问题。但通常都得八个月左右。要是想发更好的杂志，时间+idea都是必须的。
生物信息学毕业论文，如果你有范文的话，格式肯定就不用找了，但是选题就不行，必须要你导师认可了才行，我是在志文网写的，我写的是生物芯片技术中的应用方面的，生物信息学结合的，已经拿到了参考文献还有资料。
如果你是按照国标（GB/T 7714）来写，直接引用网站，可以使用DB/OL或OL，都是可以的，其参考格式为： The National Center for Biotechnology Information [OL].网址，2014-09-05，即可 如果你是论文投稿，则要按照期刊杂志要求来写，大部分期刊只要列出网址即可，或期刊列出网址和年份。 如果你是引用其中的文献资料，则按照期刊文献引用标准引用，其参考格式为：作者.题名[J]. 期刊名,年份,卷（期）:页码 如有不懂请追问，解决问题还望采纳
生物信息学推荐系统设计关键词：推荐系统；生物信息学推荐系统(RecommenderSystem)[1]是个性化信息服务的主要技术之一，它实现的是“信息找人，按需服务”；通过对用户信息需要、兴趣爱好和访问历史等的收集分析，建立用户模型，并将用户模型应用于网上信息的过滤和排序，从而为用户提供感兴趣的资源和信息。生物信息学(Bioinformatics)[2,3]是由生物学、应用数学和计算机科学相互交叉所形成的一门新型学科；其实质是利用信息科学的方法和技术来解决生物学问题。20世纪末生物信息学迅速发展，在信息的数量和质量上都极大地丰富了生物科学的数据资源，而数据资源的急剧膨胀需要寻求一种科学而有力的工具来组织它们，基于生物信息学的二次数据库[4]能比较好地规范生物数据的分类与组织，但是用户无法从大量的生物数据中寻求自己感兴趣的部分（著名的生物信息学网站NCBI(美国国立生物技术信息中心)，仅仅是小孢子虫(Microsporidia)的DNA序列就达3399种），因此在生物二次数据库上建立个性化推荐系统，能使用户快速找到自己感兴趣的生物信息。特别是在当前生物信息数据量急剧增长的情况下，生物信息学推荐系统将发挥强大的优势。1推荐系统的工作流程应用在不同领域的推荐系统，其体系结构也不完全相同。一般而言，推荐系统的工作流程[5]如图1所示。(1)信息获取。推荐系统工作的基础是用户信息。用户信息包括用户输入的关键词、项目的有关属性、用户对项目的文本评价或等级评价及用户的行为特征等，所有这些信息均可以作为形成推荐的依据。信息获取有两种类型[6]，即显式获取(Explicit)和隐式获取(Implicit)，由于用户的很多行为都能暗示用户的喜好，因此隐式获取信息的准确性比显式高一些。(2)信息处理。信息获取阶段所获得的用户信息，一般根据推荐技术的不同对信息进行相应的处理。用户信息的存储格式中用得最多的是基于数值的矩阵格式，最常用的是用m×n维的用户—项目矩阵R来表示，矩阵中的每个元素Rij=第i个用户对第j个项目的评价，可以当做数值处理，矩阵R被称为用户—项目矩阵。(3)个性化推荐。根据形成推荐的方法的不同可以分为三种，即基于规则的系统、基于内容过滤的系统和协同过滤系统。基于规则的推荐系统和基于内容过滤的推荐系统均只能为用户推荐过去喜欢的项目和相似的项目，并不能推荐用户潜在感兴趣的项目。而协同过滤系统能推荐出用户近邻所喜欢的项目，通过用户与近邻之间的“交流”，发现用户潜在的兴趣。因此本文所用的算法是基于协同过滤的推荐算法。(4)推荐结果。显示的任务是把推荐算法生成的推荐显示给用户，完成对用户的推荐。目前最常用的推荐可视化方法是Top－N列表[7]，按照从大到小顺序把推荐分值最高的N个事物或者最权威的N条评价以列表的形式显示给用户。2生物信息学推荐系统的设计综合各种推荐技术的性能与优缺点，本文构造的生物信息学推荐系统的总体结构如图2所示。生物信息学推荐系统实现的主要功能是在用户登录生物信息学网站时，所留下的登录信息通过网站传递到推荐算法部分；推荐算法根据该用户的用户名从数据库提取出推荐列表，并返回到网站的用户界面；用户访问的记录返回到数据库，系统定时调用推荐算法，对数据库中用户访问信息的数据进行分析计算，形成推荐列表。本系统采用基于近邻的协同过滤推荐算法，其结构可以进一步细化为如图3所示。算法分为邻居形成和推荐形成两大部分，两部分可以独立进行。这是该推荐系统有别于其他系统的优势之一。由于信息获取后的用户—项目矩阵维数较大，使得系统的可扩展性降低。本系统采用SVD矩阵降维方法，减少用户—项目矩阵的维数，在计算用户相似度时大大降低了运算的次数，提高了推荐算法的效率。(1)信息获取。用户对项目的评价是基于用户对某一个项目(为表示简单，以下提及的项目均指网站上的生物物种)的点击次数来衡量的。当一个用户注册并填写好个人情况以后，系统会自动为该用户创建一个“信息矩阵”，该矩阵保存了所有项目的ID号以及相应的用户评价，保存的格式为：S+编号+用户评价，S用于标记项目，每个项目编号及其评价都以“S”相隔开；编号是唯一的，占5位；用户评价是用户点击该项目的次数，规定其范围是0~100，系统设定当增加到100时不再变化。这样做可防止形成矩阵时矩阵评价相差值过大而使推荐结果不准确。(2)信息处理。信息处理是将所有用户的信息矩阵转换为用户—项目矩阵，使用户信息矩阵数值化，假设系统中有M个用户和N个项目，信息处理的目的就是创建一个M×N的矩阵R，R[I][J]代表用户I对项目J的评价。(3)矩阵处理。协同过滤技术的用户—项目矩阵的数据表述方法所带来的稀疏性严重制约了推荐效果，而且在系统较大的情况下，它既不能精确地产生推荐集，又忽视了数据之间潜在的关系，发现不了用户潜在的兴趣，而且庞大的矩阵增加了计算的复杂度，因此有必要对该矩阵的表述方式做优化，进行矩阵处理。维数简化是一种较好的方法，本文提出的算法应用单值分解(SingularValueDecomposition，SVD)技术[8]，对用户—项目矩阵进行维数简化。(4)相似度计算。得到降维以后的用户矩阵US，就可以寻找每个用户的近邻。近邻的确定是通过两个用户的相似度来度量的。本文采用Pearson相关度因子[9]求相似度。(5)计算用户邻居。该方法有两种[10]，即基于中心的邻居(Center－BasedNeighbor)和集合邻居(AggregateNeighbor)。本系统采用了第一种方法，直接找出与用户相似度最高的前N个用户作为邻居，邻居个数N由系统设定，比如规定N＝5。(6)推荐形成。推荐形成的前提是把当前用户的邻居ID号及其与当前用户的相似度保存到数据库中，而在前面的工作中已找出各用户的邻居以及与用户的相似度，推荐形成部分只需要对当前登录用户进行计算。推荐策略是：对当前用户已经访问过的项目不再进行推荐，推荐的范围是用户没有访问的项目，其目的是推荐用户潜在感兴趣的项目；考虑到系统的项目比较多，用户交互项目的数量很大，所以只筛选出推荐度最大的N个项目，形成Top－N推荐集，设定N＝5。3生物信息学推荐系统的实现生物信息学推荐系统的实现可以用图4来表示。数据库部分主要存储用户信息和项目信息，用SQLServer2000实现。数据访问层实现了与用户交互必需的存储过程以及触发器，也使用SQLServer2000，主要完成以下功能：初始化新用户信息矩阵；插入新项目时更新所有用户的信息矩阵；用户点击项目时更新该用户对项目的评价；删除项目时更新所有用户的信息矩阵。用户访问层主要涉及网页与用户的交互和调用数据访问层的存储过程，在这里不做详细的介绍。推荐算法完成整个个性化推荐的任务，用Java实现。(1)数据连接类DataCon。该类完成与SQLServer2000数据库的连接，在连接之前必须要下载三个与SQLServer连接相关的包，即msutil.jar、msbase.jar和mssqlserver.jar。(2)数据操作类DataControl。该类负责推荐算法与数据库的数据交换，静态成员Con调用DataCon.getcon()获得数据库连接，然后对数据库进行各种操作。把所有方法编写成静态，便于推荐算法中不创建对象就可以直接调用。(3)RecmmendSource与CurrentUserNeighbor。这两个类作为FCRecommand类的内部类，RecmmendSource用于保存当前用户的推荐列表，包括推荐项目号和推荐度；CurrentUserNeighbor用于保存邻居信息，包括邻居ID号、相似度及其访问信息。(4)协同过滤推荐算法FCRecommand。该类实现了整个推荐算法，主要分为邻居形成方法FCArithmetic和推荐形成方法GenerateRecommend。下面给出方法FCArithmetic的关键代码：Matrixuser_item=this.User_Item_Arry();//获取用户—项目矩阵user_item=this.SVD_Calculate(user_item);//调用SVD降维方法Vectorc_uservector=newVector();//当前用户向量Vectoro_uservector=newVector();//其他用户向量Vectorc_user_correlate_vector=newVector();//当前用户与其他用户之间相似度向量for(inti=0;ifor(intj=0;jc_uservector.addElement(user_item.get(i,j));//1.获得当前用户向量for(intk=0;ko_uservector.clear();for(intl=0;lo_uservector.addElement(user_item.get(k,l));//2.获得其他用户的向量//3.计算当前用户与其他用户的相似度usercorrelativity=this.Correlativity(c_uservector,o_uservector);c_user_correlate_vector.addElement(usercorrelativity);}//4.根据当前用户与其他用户的相似度，计算其邻居this.FindUserNeighbor(i,c_user_correlate_vector);}根据邻居形成方法FCArithmetic，可以得到每个用户的邻居。作为测试用例，图6显示用户Jack与系统中一部分用户的相似度，可以看出它与自己的相似度必定最高；并且它与用户Sugx访问了相同的项目，它们之间的相似度也为1，具有极高的相似度。4结束语在传统推荐系统的基础上，结合当前生物信息学网站的特点，提出一个基于生物信息平台的推荐系统，解决了传统生物信息网站平台信息迷茫的缺点，为用户推荐其感兴趣物种的DNA或蛋白质序列。优点在于协同过滤的推荐算法能发现用户潜在的兴趣，能促进生物学家之间的交流；推荐算法的邻居形成与推荐形成两部分可以单独运行，减少了系统的开销。进一步的工作是分析生物数据的特点及生物数据之间的关系，增加用户和项目数量，更好地发挥推荐系统的优势。参考文献：［1］PAULR，HALRV.Recommendersystems[J].CommunicationsoftheACM，1997,40(3):56－58.[2]陈新.生物信息学简介[EB/OL].(2001).http://166.111.68.168/bioinfo/papers/Chen_Xin.pdf.[3]林毅申,林丕源.基于WebServices的生物信息解决方案[J].计算机应用研究,2005,22(6):157－158,164.[4]邢仲璟,林丕源,林毅申.基于Bioperl的生物二次数据库建立及应用[J].计算机系统应用,2004(11):58－60.