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(一)题名(Title,Topic)题名又称题目或标题。题名是以最恰当、最简明的词语反映论文中最重要的特定内容的逻辑组合。论文题目是一篇论文给出的涉及论文范围与水平的第一个重要信息，也是必须考虑到有助于选定关键词不达意和编制题录、索引等二次文献可以提供检索的特定实用信息。论文题目十分重要，必须用心斟酌选定。有人描述其重要性，用了下面的一句话：“论文题目是文章的一半”。对论文题目的要求是：准确得体：简短精炼：外延和内涵恰如其分：醒目。(二)作者姓名和单位(Authoranddepartment)这一项属于论文署名问题。署名一是为了表明文责自负，二是记录作用的劳动成果，三是便于读者与作者的联系及文献检索(作者索引)。大致分为二种情形，即：单个作者论文和多作者论文。后者按署名顺序列为第一作者、第二作者……。重要的是坚持实事求是的态度，对研究工作与论文撰写实际贡献最大的列为第一作者，贡献次之的，列为第二作者，余类推。注明作者所在单位同样是为了便于读者与作者的联系。(三)摘要(Abstract)论文一般应有摘要，有些为了国际交流，还有外文(多用英文)摘要。它是论文内容不加注释和评论的简短陈述。其他用是不阅读论文全文即能获得必要的信息。摘要应包含以下内容：①从事这一研究的目的和重要性;②研究的主要内容，指明完成了哪些工作;③获得的基本结论和研究成果，突出论文的新见解;④结论或结果的意义。(四)关键词(Keywords)关键词属于主题词中的一类。主题词除关键词外，还包含有单元词、标题词的叙词。主题词是用来描述文献资料主题和、给出检索文献资料的一种新型的情报检索语言词汇，正是由于它的出现和发展，才使得情报检索计算机化(计算机检索)成为可能。主题词是指以概念的特性关系来区分事物，用自然语言来表达，并且具有组配功能，用以准确显示词与词之间的语义概念关系的动态性的词或词组。技巧—：依据学术方向进行选题。论文写作的价值，关键在于能够解决特定行业的特定问题，特别是在学术方面的论文更是如此。因此，论文选择和提炼标题的技巧之一，就是依据学术价值进行选择提炼。技巧二：依据兴趣爱好进行选题。论文选择和提炼标题的技巧之二，就是从作者的爱好和兴趣出发，只有选题符合作者兴趣和爱好，作者平日所积累的资料才能得以发挥效用，语言应用等方面也才能熟能生巧。技巧三：依据掌握的文献资料进行选题。文献资料是支撑、充实论文的基础，同时更能体现论文所研究的方向和观点，因而，作者从现有文献资料出发，进行选题和提炼标题，即成为第三大技巧。技巧四：从小从专进行选题。所谓从小从专，即是指软文撰稿者在进行选则和提炼标题时，要从专业出发，从小处入手进行突破，切记全而不专，大而空洞。11.参考文献格式要规范，严谨，基本要求超过三十篇（工程硕士20）。12.所有参考文献必须在论文中有引用的地方。13.所有图形公式都要自己完成，拷贝、复制是不允许的。14.尽量不要用我或者我们这样的字眼，也就是口语化的东西要杜绝。15.图形都要有英文的title。16.页眉需要有下面信息。17.摘要和目录是专家评审的主要翻阅的地方，一定要让摘要和目录体现所做工作和创新点，所以摘要和目录的编写很重要，往往容易被忽视！18.表格需要有编号并至于表格的上方，不同于图形的放置于下方。19.论文的结构一般是背景介绍·研究现状现有算法、技术、手段或方法的缺陷和不足提出的新的算法、协议、方法、技术或手段对自己提出的方法、技术或手段进行实践、分析和比较结论和展望20.论文撰写时，一定要注意书面语气，不要有口语化的成分，很多同学没有培养这方面的能力，写的内容过于口语化，应注意！
“秦王扫六合，虎视何雄哉！挥剑决浮云，诸侯尽西来。”这是李白《古风·秦王扫六合》一诗中的前两句，极为形象的刻画了千古一帝秦始皇的雄威。
众所周知，秦始皇是有史以来第一次完成国家大统一的君王，也是第一个成为皇帝的君王，因此人们称他为始皇帝。从某种意义来将，秦始皇做到了前人从未能够做到的事情，成就了千古伟业。也因此，他能够名传千古，能被称呼为秦始皇。
然而，就是这么一位千古人杰，他所建立的庞大帝国，却仅仅存在了十五年就分崩离析，走向了毁灭。好似，就像是一个威猛无匹的健壮大汉，正值打遍天下无敌手的巅峰之际却突然暴毙了一样，令后人非常不解。
那么，大秦帝国迅速灭亡的最根本原因是什么？
其实，从史料中细细研究的话，就会发现秦国一统天下之后的治国策略有着很大的问题。
一、错误的治国策略
大家都知道，秦国的立法指导思想是从法家演化而来的。从根本上来说，就是特别注重刑罚。因为法家的思想核心就是用暴力手段来进行统治天下，以重刑的手段来统治百姓，从而让百姓害怕、恐惧，而后能够达到“去刑”的效果。
而秦始皇所采用的统治手段便是如此，通过重刑的方式迫使百姓种田，使国家富裕起来。通过重刑的方式迫使百姓能够遵守“法律”以达到国家安定的目标。不论是经济上亦或者是文化上，秦国都通过贯彻法家的思想来进行治理国家。
结果大家都看到了，秦国在法家这种暴力治国策略中，一开始确实胜利了。它一开始通过“驱民耕战”、“刑无等级”以及“论功授爵”的方式确实做到了“国富民强”，而后更是一统六国完成了国家的统一。
然而，法家核心思想有一个很致命的问题，那就是“强国弱民”。法家认为只有民贫民弱才能够顺利推行国家法度，才能贯彻强权贯彻一切。这一点想来大家听后都觉得不可思议吧。
毕竟，在我们的认知中，国富民强是一荣俱荣一损俱损的。在民贫民弱的情况下，国家根本无法长久发展起来的。
也正是因为这样的缘故，在秦国一统天下之后，仍旧实施法家的专制制度。秦始皇和秦二世以及其他高层人士都忽视了法家思想的缺陷，乐于实施“刑无等级”的法度，任何时候犯了事都以“皆杀之”处理。
老实说，在秦国自身发展和跟其他六国战争的年代，这种暴力法度可以起到非常不错的作用。但是天下一统之后，可以说是和平年代了，然而和平年代还施行如此严苛的法度，很明显整个治国策略就有很大的问题了。
因为谁也不想生活在一个虽和平却暴政当世的年代，所以秦国一统天下之后，一直有一个称呼叫做“暴秦”。
因此，秦国迅速灭亡的根本原因中，治国策略不当占据着非常重要的一部分。
那么，除此之外，还有其他方面的原因吗？
事实上，还有一点很重要的原因，那就是秦国一统天下之后国家内部矛盾非常多。
二、内部矛盾
前面说过，秦国一统天下之后施行的仍然是法家的极端主义。从国家发展来看，若是要国家强盛起来，发展商业是必不可少的。但在秦国可不是这样，秦国讲究的是法家的那一套“强本除末”。
意思就是秦国直接把商人阶层打压成为社会上最底下的一层，而且也从不发展商业。很明显，这个策略实施之后，不仅阻碍了各地的经济交流，也阻碍了国家经济的发展，更是掀起了商人阶层和其他阶层的矛盾。
而且不止如此，秦国一统天下之后，还实施了“焚书坑儒”的政策。这一政策的实施，让法家思想能够贯彻整个秦国，但诸子百家的思想则迅速衰落。如此一来，不仅严重阻碍了文化的发展和传承，也掀起了儒家子弟对秦王朝的畏惧和反抗。
可以说，这个政策的实施，导致天下大半的知识分子都站在了秦王朝的对立面，这又是另一个矛盾的激发点。
最后一个矛盾激发点，则是天下平明百姓对秦王朝的不满。因为天下百姓生活在秦国的暴政之下，但凡出一点差错都要落得个“皆杀之”的下场。以如此重刑来治理国家，很明显带给百姓的只有伤痛。如此一来，一旦有农民起义，天下百姓定然会揭竿响应。
从另外一个方面来说，正是秦国治国策略不当，从而导致国内各阶层都对统治者产生了不满的意思。也正是因为国内各阶层对秦国统治者不满，才加速了秦国的灭亡之路。
说到这里，可能很多人有疑惑，既然秦国一统天下前，是以法家思想为指导思想立国治国的，那为何一统天下之后，这种方法没用了？或者说一统天下之后，秦国灭亡道路反而加快了？
其实，关键就在一统天下之前和一统天下之后，国家主体有变化了。原来的秦人只是秦人，后来的秦人还包括了燕人、楚人、韩人等人，主体变化了，文化思想和信仰自然很难通过暴力手段彻底“统一”。
三、文化信仰问题
秦国一统天下之前，施行的就是法家的专制制度。而其他六国，则有一套严谨的宗法礼制制度。文化思想和文化信仰方面，已经贯彻了许多年，即便一时被秦国征服，被秦国统治，但在文化和信仰方面是无法认同的。
也就是说，即便秦国“焚书坑儒”，即便秦国“书同文，车同轨”也是很难得到其他六国人民的认同。这会导致什么样的结果呢？那就是一旦哪里发生一点叛乱，很可能会一下子就造成星星燎原之势，只能靠暴力镇压。但越是镇压，这种趋势就越压不住。最终，国家便又会陷入动荡之中。
可能大家都听说过一句话，叫做马上得天下，不能马上治天下。这句话就是追随刘邦的楚国人陆贾劝谏称帝后刘邦的一句话。意思就是，能够以强大的武力来取得天下，但不能以武力来治天下。很明显，其中暗指的就是秦国。
倘若秦国能够做到马上得天下，马下治天下，那么定然会通过其他比较“合理”的政策来治国，如此一来，通过文化思想和信仰来对国民进行潜移默化的影响，即便秦国最终会亡，但也不会亡的如此迅速。
由此可见，秦国会在一统天下的鼎盛时期迅速消亡，其实并不是没有道理的。这一点，想必很多人都能够理解。
结语：
可能很多人都觉得秦国灭亡的原因有很多，比如说，秦国一统天下之后因薄俸厚罚而导致吏治腐败。又或者说是秦国一统天下之后嬴政未能及时立下太子之位从而让赵高等人钻了空子等等。
但纵观所有的原因，似乎都可以追溯到秦国治国策略不当上面。也就是说，秦国一统天下之前采用法家极端思想进行统治没什么问题。但在一统天下之后，应该在此基础上做出改变。即便不让诸子百家思想绽放，但也不能只靠法家思想来进行治国。
秦国会灭亡这是一定的，因为天下大势分久必合，合久必分。但是它消亡过于迅速的最根本原因，就是整个国家在一统之后的治国策略错了。秦始皇若是采用老子的“治大国如烹小鲜”那一套，想必还能延续大秦多年国祚。
但可惜的是，他从头到尾都沿袭旧制，只用法家思想作为立国指导思想，由此而来便引发了一系列问题，最终导致秦国二世而亡。
当然，此种观点不过是笔者一些浅见，大家又有何看法呢？
参考资料：《史记》
讲秦亡，必先讲秦之兴旺。 秦之一统，周德已尽。太公八百零八年之守已终。虽曰天命，亦得益于兢业蛰伏之秦人。 东周末年，周王失九鼎，诸侯雄起，历时五百余载，每每登坛而论战谋国者，上至王孙贵胄之公王如非子，任好，师隰，渠梁，驷，荡，稷，政。下及豪族寒门之官士有硕，奚，鞅，起，错，仪，翦，斯。此公王官士，乃秦人之精英。秦之昌强，源于文上诸君。（鄙人知识有限还有没提到的见谅。）非子牧马西陲，东效王庭，北和犬戎。不为他法，只求复先祖恶来于商之荣光。秦历数世。韬光养晦，比及穆公，王国始霸。仿汉人之习节，求自身之圆满为中原所纳，非屈于中原，实为图霸之心。穆公薨，传位师隰。师隰薨。位传渠梁。秦人不思进取，国力转衰。然渠梁不然，其志伟，其才广，其心雄。望复及穆公之彭。再霸于诸侯，令六国俯首称臣。时有一苛薄之杰士，东向秦来。公孙名鞅，狂妄自大，傲慢无礼，而崇尚刑名之法，有佐霸之才。见于渠梁，告知三术，帝术王术实为试探，王霸之道乃为真才。二人佛有灵犀在心，一拍即合。遂此，秦之霸业方兴。然秦虽强，但商鞅为人乖险而亦少恩。孝公薨，遂作法自毙，于商地捕，商君为惠文王所车裂。惠文王谮越而王，诸侯争霸正弈于中盘。时有一人姓司马名错，为太史公先祖。时任函谷关太守后任秦国大将。一口舌之士，名仪。趋步入秦，异于商君，为人谦和。同于商君，为达目的无所不用其极。二人论战，错胜，巴蜀归秦。楚地西部亦半入秦手。错之功不亚于起，为秦之统一奠基，实为大秦股肱。惠文王薨，位莅武王，武王力大无穷，九鼎为之举。然武王四年而薨。武王在位，曾荡平三川，三晋不能挡。位至昭襄王。昭襄王时有一文气武将，日后名冠中华，配享武庙。此人姓白名起。用兵打仗每战必力克。秦锐士在其手中得以更进一步。毙敌甚多自损亦然。真正为秦之统一残然六国。奈何口舌之士，梗塞其中，错失战机，邯郸一战，秦国败，武安君不愿为辱军之将，死于杜邮。白起虽死，秦军犹在。正如商君虽死，秦法未亡。昭襄王在位最久，因而国稳。此时八子魏冉之力亦不存，异人之后，为我始皇。及至始皇，奋六世之余烈。亦有蒙王之伦伦兵伐于函谷关外，秦之统一已成大势，六国如草芥一般，无力反抗。历时十年始皇灭六国，前221年，世界有了一个响亮的名字大秦帝国。孰不知六国旧族，身归心异。始皇之亡不在制度，这是亘古的理论。众人皆言，亡于暴政。我不认同。始皇无德？无德为什么不屠杀六国贵族等他们造反？嬴政何等政治智商，不会低的。秦之亡，时兴于天命人力，亦亡于天命人力。天假大秦之手横扫六国，这里告诉楼主一点，秦的始祖是商的重臣恶来后代。众人尽知史记里有一个蹊跷的地方，始皇投玉璧于水中，奈何一人将玉璧拿回，言，今年祖龙死。始皇崩，不是天命吗？刘邦死前说，岂非天命哉？虽扁鹊何益？ 项羽死前，此乃天命而非战过。这都是我中华先贤的感慨。秦亡于天命是一个方面。另一面，亡于人力。没有及时转型。儒家是王道，而法家是霸道。秦始皇仁不仁义，恩不恩德，总而言之他善待功臣，但是由于焚书坑儒他得罪了儒生，所以几千年冠之以暴君的名声。我尊敬始皇陛下，建议楼主读读程步先生的《真秦始皇》，那才是真正的嬴政殿下。王道才能治国，而霸道不能，必然短命。毛主席说过百代都行秦制法，孔学明高实秕糠。秦始皇唯一的失误就是没有外儒内法，儒法结合治国，加上六国的旧势力没有清楚，人心不稳。秦以霸治国的方针就失败了。 以上是我的愚见，文言文+现代文，楼主有什么想知道的，可以询问我，我对秦帝国有一点了解
因为秦始皇已经在地上做过皇帝了，想在地下试下做皇帝的感觉，地上的不早点灭亡哪来的地下？
春秋战国时因陕西是秦国治地，故后人将陕西简称“秦”；将横贯陕西中部的主要山脉称“秦岭”；将渭河平原称“秦川”。陕西还称“三秦”，这又是为什么呢？ 原来，经过春秋时期一系列战争，许多国家消亡。到战国时期，中国大地上只剩下齐、楚、燕、韩、赵、魏、秦七个国家。秦王嬴政在位时，从公元前230年至公元前221年，秦国先后灭掉了其他六国，在中国首次建立了空前统一的封建中央集权制的秦王朝。但由于秦朝赋税、兵役、徭役等特别繁重，法律严酷，使得民不聊生，到公元前206年刘邦率军队攻占咸阳，秦帝国只存在了15年。 至于陕西为什么又称“三秦”？这要从项羽说起：公元前206年项羽领导的军队在刘邦之后也来到咸阳。项羽出身于楚国旧贵族家庭。在秦末农民起义时为恢复楚国，公元前207年在巨鹿之战中项羽消灭了秦军主力，章邯投降。公元前206年项羽引兵入咸阳，杀了已归降的秦王子婴，并火烧咸阳城，焚毁阿房宫，自立为西楚霸王。 项羽后引兵东问，都彭城（今徐州），以中国最高统治者自居，大封诸侯。其中将刘邦封汉王，都南郑，辖陕南及巴、蜀之地。为防刘邦势力扩张，牵制刘邦，他又将陕西的关中和陕北一分为三：封秦降将章邯为雍王，都废丘（今兴平东南），辖咸阳以西及甘肃东部地区；封司马欣为塞王，都栎阳（今西安阎良附近），辖咸阳以东；封董翳为翟王，都高奴（城址史有三说：富县、安塞、延安）辖陕北。故后世泛称陕西为“三秦”，咸阳成了三秦的分界点。其实当年三秦之地不包括陕南，只是后来人们理解的“三秦”观念变化，即将陕北、关中、陕南合称“三秦”。 “三秦”的称谓产生后，历史上也有人将它作为政权名称。例如五胡十六国时期，公元350年居住在甘肃秦安县东南的氏族首领苻洪起兵，自称“三秦王”，建立政权。352年，其子苻健称帝，都长安，国号“秦”，史称“前秦”；385年羌族首领姚苌擒杀前秦皇帝苻坚。386年姚苌称帝，都长安，国号“秦”，史称“后秦”。
很不错的，我上次在报刊亭看见了，觉得封面设计的挺大气，决定买来看看。里面内容很好，选题也还行，而且观点比较新颖。后来回家查了一下，出版人是朱德付...（原《京华时报》总编辑，我学新闻的，这人在新闻界很有名气）刚才在他们的论坛上看到了一段话，我觉得应该对您有用，您可以先看看：最新出版的一期《博客天下》杂志（3月1日出版，总第10期）版权页上，原《京华时报》总编辑朱德付担纲出版人。这是朱德付在领衔筹办《中国周刊》的同时，全力运营的又一本新闻类周刊。据统计，中国现有互联网BBS论坛130万个，亿活跃其间的参与者，成就了中国“网民人数世界第一”的地位。网络的兴盛，拓展了中国社会的舆论空间，深刻影响着社会舆论的形成机制和传播方式，影响着社会生活的各个方面。博客时代人人都是记录者。《博客天下》杂志，作为一种基于互联网的现场记录，顺应信息化社会的历史机遇，以网络的力量推动中国。朱德付曾经说过：“激情就像血的温度一样与生俱来，关键在于有没有激活。没有激情的人只能是平庸的人，平庸的人是可怜的。我们可以没有经验，但我们不能丧失激情。”《博客天下》是中国期刊市场上第一本博客新闻杂志，倡导博文共欣赏，以责任、共享和亲历亲为的理念，立志创造中国媒体市场的“博客天下模式”。担纲《博客天下》出版人的朱德付说：“激扬2009，时不我待！”
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日本小说家与郁达夫郁达夫在中国现代文学史上可以称得上是一个独具特色的作家,在他不长的文学生涯中,创作出大量的诗歌、散文、小说、评论文章。其生前好友刘海粟先生评价他的成就时说:“诗歌第一,散文第二,小说第三,评论文章第四”。但使郁达夫享誉文坛的不是其诗歌、散文而是凭借大胆真率的小说。由于留日时期曾广泛地阅读德、英、日、俄等国的文学作品,所以他的小说创作深受这些域外文学的影响。笔者通过郁达夫全集的阅读,发现郁达夫的小说创作和文学观虽然也受到欧洲作家卢梭、屠格涅夫等人的影响,但更多的是表现出了多位日本小说家的文学元素,所以本论文力求以重原典材料和科学实证的“影响研究”为主、审美评价为辅的方法全面系统地探讨郁达夫的文学观及小说创作受几位日本近代小说家影响之事实。论文由导论、主体和结语三部分组成。导论部分述及本论文的选题缘起、国内外研究现状、本论文的研究方法、研究价值、难点及结构安排。正文部分由五章组成。第一章写郁达夫留学时期所处的流派纷呈、争奇斗艳的日本文学语境。第二章简要介绍田山花袋的生平及其所受到的西方自然主义文学思潮及相关文学理论的影响。通过两位作家小说文本的比较,指出郁达夫的相关小说在主人公的身份设定.下载地址：
郁达夫统共才四百字的小文，你就要玩八百字，哈哈，净碰上这样出题目的老师。给你郁达夫的原文：--------------------------------真是晴天的霹雳，在南台的宴会席上，忽而听到了鲁迅的死！ 发出了几通电报，荟萃了一夜行李，第二天我就匆匆跳上了开往上海的轮船。二十二日上午十时船靠了岸，到家洗一个澡，吞了两口饭，跑到胶州路万国殡仪馆去，遇见的只是真诚的脸，热烈的脸，悲愤的脸，和千千万万将要破裂似的青年男女的心肺与紧捏的拳头。这不是寻常的丧葬，这也不是沉郁的悲哀，这正像是大地震要来，或黎明将到时充塞在天地之间的一瞬间的寂静。生死，肉体，灵魂，眼泪，悲叹，这些问题与感觉，在此地似乎太渺小了，在鲁迅死的彼岸，还照耀着一道更伟大，更猛烈的寂光。没有伟大的人物出现的民族，是世界上最可怜的生物之群；有了伟大的人物，而不知拥护、爱戴、崇仰的国家，是没有希望的奴隶之邦。因鲁迅的一死，使人们自觉出了民族的尚可以有为，也因鲁迅之一死，使人看出了中国还是奴隶性很浓厚的半绝望的国家。鲁迅的灵柩，在夜阴里被埋人浅土中去了；西天角却出现了一片微红的新月。
心理内涵与艺术特色郁达夫的中篇小说《沉沦》是从沉沦中奋起的一部心理史。，描写的是一个患忧郁症的留学生，故事发生在被称为“东亚病夫”的上个世纪清朝末年，那个时候东渡求学的爱国青年很多，然而本篇的主人公虽然东渡，却不是去寻访救国的道路的，封闭孤独的生活加上长期压抑的青春的冲击，使他不免忧郁竟至于性格扭曲的发展，最后就到了自己也不相信的猥琐沉沦，以至于才21岁的他就要走向自裁。这部小说是采用第三人称，以“自叙传”式的写法，注重心理分析，无所顾忌地抒发主观感情，大胆地暴露主人公的心理状态。通过对主人公心理状态的描写，表现出了由于屡受歧视，精神忧郁甚至变态了但最后还不忘自己的祖国。表达了郁达夫鲜明的反帝爱国思想，具有一定的积极意义。《沉沦》的主人公“他”出生在一个典型的中国传统家庭，在“他”四处求学中接受的则是较为开放的进步思想。在中西文化交融的环境下长大的主人公既有中国文人某种气质，同时又有一些自由与叛逆的思想。但在中国传统文化仍占统治地位的社会环境下，他的自由思想被压抑。当他离开W学校“打算不再进别的学校去”，他选择了蛰居在小小的书斋里。他的内心里也因此而压抑，产生了“忧郁症的根苗”。此后的留学生涯他的忧郁症就更加严重起来。在异国他乡，饱受“性的苦闷”与“外族冷漠歧视”的“他”渴望真挚的爱情，并愿为此抛弃一切。然而这种渴望在现实中难以实现，他的内心逐渐失去理智的控制，他开始自渎，窥视浴女，甚至到妓院寻欢，只为了寻求自己感官上的一时愉悦与满足，最终深陷在邪恶的沼泽里不能自拔。那饮鸩止渴的行为显然让“他”更加苦闷，愉悦过后是更大的空虚，欲望越来越大，他开始寻求更大的刺激，而他的经济状况却穷困潦倒，这就形成了一个恶性循环。最终“他”只有投海自尽来结束这个恶性循环。
阿司匹林到目前为止已应用百年，是医药史上三大经典药物之一（其他二药为青霉素、安定）。至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药。 阿司匹林的天然原质“水杨酸”成分，存在于柳树皮之中。相传两千多年前，古希腊无论是民间，还是名医希波克拉底都已知道用柳树皮、叶的液汁止痛与退热。19世纪时，欧洲化学家从柳树中提取到“水杨酸”。19世纪90年代，德国拜耳化学制药公司29岁的研究员费利克斯·霍夫曼为缓解父亲风湿性关节痛，在探索研制疗效明显的止痛药过程中，用化学方法合成了“乙酰水杨酸”。1899年，拜耳化学制药公司生产出品了水溶性白色阿司匹林药粉，不久又制成阿司匹林药片。德国化学家德瑞瑟将其命名为Aspirin（阿司匹林）。 阿司匹林治疗头痛、牙痛、关节痛以及感冒、退热的即时效果明显，副作用少，且价廉、服用方便，迅即被许多国家医学界采用。 1971年，英国药学家约翰·万恩在研究前列腺素过程中，获知并证实阿司匹林能拮抗机体内血栓素A2的释放，从而抑制血小板凝集，对防止血管栓塞有明显功效。这一科学研究发现，受到了全世界医学界的重视和青睐。 1982年，约翰·万恩与另两位瑞典学者伯格斯特隆、塞缪尔松，由于研究前列腺素所取得的成就，共同荣获该年度诺贝尔生理学与医学奖。 我国于1958年开始生产阿司匹林。 [家庭用药]阿司匹林是历史悠久的解热镇痛药，它诞生于1899年3月6日。早在1853年夏尔，弗雷德里克·热拉尔(Gerhardt)就用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；1898年德国化学家菲霍夫曼又进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好；1899年由德莱塞介绍到临床，并取名为阿司匹林(Aspirin)。到目前为止，阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。在体内具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集，这与TXA2生成的减少有关。 临床上用于预防心脑血管疾病的发作。 根据文献记载，都说阿司匹林的发明人是德国的费利克斯·霍夫曼，但这项发明中，起着非常重要作用的还有一位犹太化学家阿图尔·艾兴格林。 阿图尔·艾兴格林的辛酸故事发生在1934年至1949年间。1934年，费利克斯·霍夫曼宣称是他本人发明了阿司匹林。当时的德国正处在纳粹统治的黑暗时期，对犹太人的迫害已经愈演愈烈。在这种情况下，狂妄的纳粹统治者更不愿意承认阿司匹林的发明者有犹太人这个事实，于是便将错就错把发明家的桂冠戴到了费利克斯·霍夫曼一个人的头上，为他们的“大日耳曼民族优越论”贴金。纳粹统治者为了堵住阿图尔·艾兴格林的嘴，还把他关进了集中营。第二次世界大战结束后，大约在1949年前后，阿图尔·艾兴格林又提出这个问题，但不久他就去世了。从此这事便石沉大海。 英国医学家、史学家瓦尔特·斯尼德几经周折获得德国拜尔公司的特许，查阅了拜e公司实验室的全部档案，终于以确凿的事实恢复了这项发明的历史真面目。他指出：在阿司匹林的发明中，阿图尔·艾兴格林功不可没。事实是在1897年，费利克斯·霍夫曼的确第一次合成了构成阿司匹林的主要物质，但他是在他的上司——知名的化学家阿图尔·艾兴格林的指导下，并且完全采用艾兴格林提出的技术路线才获得成功的。
■中文名称：阿斯匹林(解热镇痛药)阿司匹林(退热药)■中文别名：醋柳酸、乙酰水杨酸、巴米尔、力爽、塞宁、东青等■英文名称：aspirin■英文别名：Acenterine、Acetard、Acetophen、Acetylsalicylic Acid、Acidum Acetylsalicylicum、Adiro、Albyl、Aluprin、Asadrine、Aspirinetas、Bayaspirina、 Bi-Prin、Codral Junior、Ecotri、Ecotrin、Elsprin、Empirin、Enteretas、Novosprin、Rhonal、 Salitison、Salicylic Acid Acetate等■拉丁名称:Aspirin■化学名称:2-(乙酰氧基)苯甲酸■分子结构式为:C9H8O4■分子相对质量:■阿司匹林简介阿司匹林是历史悠久的解热镇痛药，它诞生于1899年3月6日。早在1853年夏尔，弗雷德里克·热拉尔(Gerhardt)就用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；1898年德国化学家菲霍夫曼又进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好；1899年由德莱塞介绍到临床，并取名为阿司匹林(Aspirin)。到目前为止，阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。在体内具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集，这与TXA2生成的减少有关。 临床上用于预防心脑血管疾病的发作。根据文献记载，都说阿司匹林的发明人是德国的费利克斯·霍夫曼，但这项发明中，起着非常重要作用的还有一位犹太化学家阿图尔·艾兴格林。阿图尔·艾兴格林的辛酸故事发生在1934年至1949年间。1934年，费利克斯·霍夫曼宣称是他本人发明了阿司匹林。当时的德国正处在纳粹统治的黑暗时期，对犹太人的迫害已经愈演愈烈。在这种情况下，狂妄的纳粹统治者更不愿意承认阿司匹林的发明者有犹太人这个事实，于是便将错就错把发明家的桂冠戴到了费利克斯·霍夫曼一个人的头上，为他们的“大日耳曼民族优越论”贴金。纳粹统治者为了堵住阿图尔·艾兴格林的嘴，还把他关进了集中营。第二次世界大战结束后，大约在1949年前后，阿图尔·艾兴格林又提出这个问题，但不久他就去世了。从此这事便石沉大海。 英国医学家、史学家瓦尔特·斯尼德几经周折获得德国拜尔公司的特许，查阅了拜e公司实验室的全部档案，终于以确凿的事实恢复了这项发明的历史真面目。他指出：在阿司匹林的发明中，阿图尔·艾兴格林功不可没。事实是在1897年，费利克斯·霍夫曼的确第一次合成了构成阿司匹林的主要物质，但他是在他的上司——知名的化学家阿图尔·艾兴格林的指导下，并且完全采用艾兴格林提出的技术路线才获得成功的。【适用病症】本药临床可用于下列情况。■镇痛、解热可缓解轻度或中度的疼痛，如头痛、牙痛、 神经痛、肌肉痛及月经痛，也用于感冒、流感等退热。本品仅能缓解症状，不能治疗引起疼痛、发热的病因，故需同时应用其他药物参因治疗。■消炎、抗风湿阿司匹林为治疗风湿热的首选药物，用药后可解热、减轻炎症，使关节症状好转，血沉下降，但不能去除风湿的基本病理改变，也不能预防心脏损害及其他合并症。如已有明显心肌炎，一般都主张先用肾上腺皮质激素，在风湿症状控制之后、停用激素之前，加用本品治疗，以减少停用激素后引起的反跳现象。■关节炎除风湿性关节炎外， 本品也用于治疗类风湿性关节炎，可改善症状，为进一步治疗创造条件。此外，本品用于骨关节炎、强直性脊椎炎、幼年型关节炎以及其他非风湿性炎症的骨骼肌肉疼痛，也能缓解症状。■抗血栓本品对血小板聚集有抑制作用，阻止血栓形成， 临床可用于预防暂时性脑缺血发作、心肌梗塞、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后的血栓形成。也可用于治疗不稳定型心绞痛。■皮肤粘膜淋巴结综合症(川崎病)儿科适用。【用法用量】注意：应与食物同服或用水冲服，以减少对胃肠的刺激■成人常用量口服。①解热、镇痛，一次—，一日3次，必要时每4小时1次②抗风湿，一日3—5g(急性风湿热可用到7～8g)，分 4次口服③抑制血小板聚集，尚无明确用量，多数主张应用小剂量，如50—150mg，每24小时 1次④治疗胆道蛔虫病，一次1g，一日2—3次，连用2—3日；阵发性绞疼停止 24小时后停用，然后进行驱虫治疗■小儿常用量口服。①解热、镇痛，每日按体表面积／平方米，分4～6次口服，或每次按体重5—10mg/kg，或每次每岁60mg，必要时4～6小时1次②抗风湿，每日按体重80～100mg/kg，分3—4次服，如1—2周未获疗效，可根据血药浓度调整用量。有些病例需增至每日130mg／kg。③小儿用于皮肤粘膜淋巴结综合征(川崎病)，开始每日按体重80—100mg／kg，分3—4次服，热退2—3天后改为每日30mg/kg，分 2—4次服，连服2月或更久，血小板增多、血液呈高凝状态期间，每日5—10mg/kg，1次顿服。④预防血栓、动脉粥样硬化及心肌梗塞:次,一日1次；预防暂时性脑缺血，每次，一日2次。⑤治疗胆道蛔虫：每次1g，一日2-3次，连服2-3日。⑥治疗X线照射或放疗引起的腹泻，每次服，一日4次。 (6)治足癣，先用温开水或1：5000高锰酸钾溶液洗涤，然后本品粉末撒布患处，一般2-4次可愈。水杨酸类早晨给药达峰时间长，半衰期长，晚间相反。合理给药应早晨用量略增加。晚间加服一次。■部分疾病患者的用法及最佳用量①在预防瓣脑性心脏病发生全身性动脉栓塞方面，单独应用阿司匹林无效，但与双嘧达莫合用，可加强小剂量双嘧达莫的效果。②避免和糖皮质激素合用；避免与香豆素类抗凝药、降血糖药氨甲蝶呤、巴比妥类、苯胺类等合用。③饭后服。美国胸科医师学会抗栓和溶栓治疗学会（ACCP）的循证指南指出，使用阿司匹林预防心肌梗死、脑卒中和血管性死亡，患者应根据病情，使用最佳剂量。大量的临床试验显示，对大部分病人来说，包括慢性稳定性或不稳定心绞痛患者，阿司匹林75mg/日可有效降低发生急性心肌梗死和死亡的危险。这一剂量也可降低一过性脑缺血发作患者脑卒中和死亡的发生率。欧洲一项脑卒中预防研究显示，既往有一过性脑缺血发作和脑卒中病史的患者使用阿司匹林25mg，每日2 次，即50mg/日可降低脑卒中或死亡的危险。临床实践证明，患者即使服用比表中剂量更高的阿司匹林，疗效不会进一步增加，但副作用的发生却大大增加。因此在治疗各种血栓性疾病中，患者应该使用最小的有效剂量，亦即长期应用50—160mg/日，以达到最大疗效，而毒副作用则减至最小，这才是患者服用阿司匹林的最佳剂量。【不良反应】一般用于解热镇痛的剂量很少引起不良反应。但长期大量用药(如治疗风湿热)、尤其是当药物血浓度＞200μg／ml时则较易出现副作用。血浓度愈高，副作用愈明显。◆较常见的有恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛(由于本品对胃粘膜直接刺激引起)等胃肠道反应(发生率 3—9％)。◆较少见或很少见的有(发生率＜3％)；①胃肠道出血或溃疡，表现为血性或柏油样便，胃部剧痛或呕吐血性或咖啡样物，多见于大剂量服药患者；据报道每天服用 4—6g者有 70％每天出血 3—10ml，有溃疡形成者出血量可更多，并可引起失血性贫血；服用肠溶片剂很少有胃肠刺激反应；②支气管痉挛性过敏反应，表现为呼吸短促、呼吸困难或哮喘、胸闷；③皮肤过敏反应，表现为皮疹、荨麻疹、皮肤瘙痒等；④肝、肾功能损害，与剂量大小有关，尤其是剂量过大使血药浓度达 250μg／ml时易发生。损害均是可逆性的，停药后可恢复。■具体分类◆过敏反应特异体质者服用此药后可引起皮疹、血管神经性水肿及哮喘等过敏反应，其发生率约为20%，多见于中年人或鼻炎、鼻息肉患者。哮喘大多严重而持久，可伴有荨麻疹或喉头水肿，用皮质激素有效。这种现象机制还不十分清楚。可能这些人对阿司匹林具有特异的药理反应。◆胃黏膜损伤阿司匹林可引起胃黏膜糜烂、出血及溃疡等。多数患者服中等剂量阿司匹林数天，即见大便隐血试验阳性;长期服用本药者溃疡病发率高。笔者曾遇1例患者因高热口服阿司匹林次，每日2次，3日后呕血500ml。除药物的酸性直接致胃黏膜损伤外，注射用药亦可发生。阿司匹林能透过胃黏膜上皮脂蛋白膜层，破坏脂蛋白膜的保护作用，于是胃酸就可逆地弥散到组织中损伤细胞，致毛细血管破损而出血。近来发现前列腺素对于维护胃黏膜具有一定的作用，而阿司匹林已证明能阻止前列腺素的合成，使胃黏膜上皮脱落增加并超过更新速度，加重溃疡的程度，使胃黏液减少。为此，应用阿司匹林时最好饭后服用或与抗酸药同服，溃疡病患者应慎用或不用。◆肝损害阿司匹林所致的肝损害，在国内报道较少，有资料表明:当血清阿司匹林浓度下降后，转氨酶也恢复正常。药物引起肝损害可能与肝细胞中毒或过敏反应有关。◆出血、溶血、造血功能障碍阿司匹林有扩张冠状动脉和脑血管作用，未能抑制凝血酶原在肝脏合成，能抑制环氧酶的活性和减少凝栓质A2的形成，阻止血小板聚集，使其不易放出凝血因子，具有一定的抗凝血作用。为此，有消化道出血或溃疡病者，在临床上有出血倾向或者近期有脑出血病史者不宜服用本药。孕妇服用阿司匹林，在早产儿中常出现脑损害如脑出血等，因此，孕妇在分娩前2～3个月应停用本品。阿司匹林可引起造血功能障碍。笔者曾见1例服用本品引起急性造血功能停滞患者，服用本品4h 后全身发痒，7h后鼻衄、牙龈出血不止，伴全身紫癜，骨髓象示红细胞系明显受抑，经对症治疗，10天后骨髓象恢复正常。阿司匹林偶可引起溶血。◆肾损害临床观察和动物实验证明，长期使用阿司匹林可发生间质性肾炎、肾乳头坏死、肾功能减退。长期大量服用本品可致氧化磷酸化解耦联，钾从肾小管细胞外逸，导致缺钾、尿中尿酸排出过高，较大损害是下段尿中可出现蛋白、细胞、管型等。◆神经精神症状用抗风湿剂量时，在治疗开始的3～4天，有时出现所谓水杨酸反应，症状为头痛、眩晕、耳鸣、视听力减退，用药量过大时，可出现精神错乱、惊厥甚至昏迷等。【禁用慎用】■综括12岁以下儿童可能引起雷耶氏综合症,高尿酸血症,长期使用可引起肝损害。妊娠期妇女避免使用。饮酒者服用治疗量阿司匹林，会引起自发性前房出血，所以创伤性前房出血患者不宜用阿司匹林。剖腹产或流产患者禁用阿司匹林；阿司匹林使6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺陷的溶血性贫血患者的溶血恶化；新生儿、幼儿和老年人似对阿司匹林影响出血特别敏感。治疗剂量能使2岁以下儿童发生代谢性酸中毒、发热、过度换气及大脑症状。■交叉过敏反应。对本品过敏时也可能对另一种水杨酸类药过敏。但是对本品过敏者不一定对非乙酰化的水杨酸类药过敏。■本品易于通过胎盘。动物试验在前 3个月应用本品可致畸胎，如脊椎裂、头颅裂、面部裂、腿部畸形，以及中枢神经系统、内脏和骨骼的发育不全。在人类也有报道应用本品后发生胎儿缺陷者。此外在妊娠后期3个月长期大量应用本品可使妊娠期延长，有增加过期产综合征及产前出血的危险。在妊娠最后 2周应用，可增加胎儿出血或新生儿出血的危险。在妊娠晚期长期用药也有可能使胎儿动脉导管收缩或早期闭锁，导致新生儿持续性肺动脉高压及心力衰竭。曾有在妊娠晚期过量应用或滥用增加死胎或新生儿死亡的发生率(可能由于动脉导管闭锁、产前出血或体重过低)的报道，但是应用一般治疗剂量尚未发现上述副作用。■本品可在乳汁中排泄，哺乳期妇女口服 650mg，5—8小时后乳汁中药物浓度可达173—483μg/ml，故长期大剂量用药时婴儿有可能产生不良反应。■老年患者服用本品易出现毒性反应。■小儿患者，尤其是有发热及脱水者，易出现毒性反应。急性发热性疾病，尤其是流感及水痘患儿应用本品，可能与发生瑞氏综合征(Reye’s syndrome)有关，中国尚不多见。■下列情况应禁用：①有出血症状的溃疡病或其他活动性出血时；②血友病或血小板减少症。②溃疡病或腐蚀性胃炎；③葡萄糖6磷酸脱氢酶缺陷者(本品偶见引起溶血性贫血)；④痛风(本品可影响其他排尿酸药的作用，小剂量时可能引起尿酸滞留)；⑤肝功能减退时可加重肝脏毒性反应，加重出血倾向，肝功能不全和肝硬变患者易出现肾脏不良反应；⑥心功能不全或高血压，大量用药时可能引起心力衰竭或肺水肿；⑦肾功能衰竭时可有加重肾脏毒性的危险。■下列情况时应慎用：①有哮喘及其他过敏性反应时【注意事项】■服药说明◆扁桃体摘除或口腔手术后7日内应整片吞服，以免嚼碎后接触伤口，引起损伤◆外科手术病人，应在术前 5天停用。以免引起凝血障碍◆用于治疗关节炎时，剂量应逐渐增加，直到症状缓解，达有效血药浓度(其时可出现轻度毒性反应如耳鸣、头痛等，在小儿、老年人或耳聋患者中，这些症状不是可靠指标)后开始减量；但用量的调整不宜频繁，一般不超过每周一次，当然如出现了副作用还应迅速减量；水杨酸类药血药浓度达稳态一般需要7天◆有脱水的患者(尤其是小儿)应减少剂量。长期大量用药时应定期检查红细胞压积、肝功能及血清水杨酸含量测定■与其他药物的相互作用◆与其他非甾体抗炎镇痛药与其他非甾体抗炎镇痛药同用时疗效并不加强，而胃肠道副作用(包括溃疡和出血)增加；此外，由于对血小板聚集的抑制作用加强，还可增加其他部位出血的危险。本品与对乙酰氨基酚长期大量同用有引起肾脏病变的可能。◆与任何可引起低凝血酶原血症、血小板减少、血小板聚集功能降低或胃肠道溃疡出血的药物同用时，可有加重凝血障碍，引起出血的危险。◆与抗凝药与抗凝药(双香豆素、肝素等)、溶栓药(链激酶、尿激酶)同用，可增加出血的危险。◆与尿碱化药尿碱化药(碳酸氢钠等)、抗酸药(长期大量应用)可增加本品自尿中排泄，使血药浓度下降。但当本品血药浓度已达稳定状态而停用碱性药物，又可使本品血药浓度升高到毒性水平。碳酸酐酶抑制药可使尿碱化，但可引起代谢性酸中毒，不仅能使血药浓度降低，而且使本品透入脑组织中的量增多，从而增加毒性反应。◆与尿酸化药尿酸化药可减低本品的排泄，使其血药浓度升高。本品血药浓度已达稳定状态的患者加用尿酸化药后可能导致本品血药浓度升高，毒性反应增加。◆与糖皮质激素糖皮质激素(简称激素)可增加水杨酸盐的排泄，同用时为了维持本品的血药浓度，必要时应增加本品的剂量。本品与激素长期同用，尤其是大量应用时，当激素减量或停药时可出现水杨酸反应(salicylism)，甚至有增加胃肠溃疡和出血的危险。◆与胰岛素或口服降糖药物胰岛素或口服降糖药物的降糖效果可因与大量本品同用而加强、加速。◆与甲氨蝶呤与甲氨蝶呤(MTX)同用时，可减少甲氨蝶呤与蛋白的结合，减少其从肾脏的排泄，使血浓度升高而毒性反应增加。◆与丙磺舒或磺吡酮丙磺舒或磺吡酮(sulfinpyrazone)的排尿酸作用，可因同时应用本品而降低；当水杨酸盐的血药浓度＞50μg／ml时降低即明显，＞100—150μg／ml时更甚。此外，丙磺舒可降低水杨酸盐自肾脏的清除率，从而使后者的血药浓度升高。它与其他非激素类消炎药或糖激素类合用，有加强对胃的刺激作用。激素有一些降低水杨酸浓度的作用，二者合用后如停用激素，则血中水杨酸浓度升高而中毒。它有加强甲氨蝶呤、磺胺及丙戊酸的作用。它降低卡托普利的降压作用。用碳酸酐酶抑制剂治疗青光眼时，阿司匹林可促使发生代谢性酸中毒。乙醇可加强阿司匹林所致的出血时间延长及胃出血。它不能与抗凝药物合用。【药物药理】■药物效力动力学①镇痛作用：主要是通过抑制前列腺素及其他能使痛觉对机械性或化学性刺激敏感的物质(如缓激肽、组胺)的合成，属于外周性镇痛药。但不能排除中枢镇痛(可能作用于下视丘)的可能性；②消炎作用；确切的机制尚不清楚，可能由于本品作用于炎症组织，通过抑制前列腺素或其他能引起炎性反应的物质（如组胺）的合成而起消炎作用，抑制溶酶体酶的释放及白细胞活力等也可能与其有关；③解热作用：可能通过作用于下视丘体温调节中枢引起外周血管扩张，皮肤血流增加、出汗、使散热增加而起解热作用，此种中枢性作用可能与前列腺素在下视丘的合成受到抑制有关；④抗风湿作用：本品抗风湿的机制，除解热、镇痛作用外，主要在于消炎作用；⑤对血小板聚集的抑制作用：是通过抑制血小板的前列腺素环氧酶( prostaglandin cyclooxygenase)、从而防止血栓烷A2(thromboxane A2TXA2)的生成而起作用(TXA2可促使血小板聚集)。此作用为不可逆性。■药物代谢动力学口服后吸收迅速、完全。在胃内已开始吸收，在小肠上部可吸收大部分。吸收率与溶解度、胃肠道pH有关。食物可降低吸收速率，但不影响吸收量。肠溶片剂吸收慢。本品与碳酸氢钠同服吸收较快。吸收后分布于各组织，也能渗入关节腔、脑脊液中。阿司匹林的蛋白结合率低，但水解后的水杨酸盐蛋白结合率为 65～90％。血药浓度高时结合率相应地降低。肾功能不良及妊娠时给合率也低。半衰期为15～20小钟; 水杨酸盐的半衰期长短取决于剂量的大小和尿pH, 一次服小剂量时约为2～3小时; 大剂量时可达20小时以上, 反复用药时可达5～18小时。一次口服阿司匹林后,在乳汁中的水杨酸盐半衰期为～小时。本品在胃肠道、肝及血液内大部分很快水解为水杨酸盐，然后在肝脏代谢。代谢物主要为水杨尿酸(salicyluric acid)及葡糖醛酸结合物, 小部分氧化为龙胆酸(gentisic acid)。一次服药后1～2 小时达血药峰值。镇痛、解热时血药浓度为25～50μg/ml; 抗内湿、消炎时为150～300μg/ml。血药浓度达稳定状态所需的时间随每日剂量及血药浓度的增加而增加，在大剂量用药(如抗风湿)时可长达7天。长期大剂量用药的患者，因药物主要代谢途经已经饱和，剂量微增即可导致血药浓度较大的改变。本品大部分以结合的代谢物、小部分以游离的水杨酸从肾脏排泄。服用量较大时，未经代谢的水杨酸的排泄量增多。个体间可有很大的差别。尿的pH对排泄速度有影响, 在碱性尿中排泄速度加快，而且游离的水杨酸量增多，在酸性尿中则相反。【药物毒理】阿司匹林为一复方解热镇痛药。其中阿司匹林和非那西丁均具有解热镇痛作用，能抑制下丘脑前列腺素的合成和释放，恢复体温调节中枢感受神经元的正常反应性而起退热镇痛作用；阿司匹林还通过抑制外周前列腺素等的合成起镇痛、抗炎和抗风湿作用，阿司匹林还有抑制血小板聚集作用。咖啡因为中枢神经兴奋药，能兴奋大脑皮层，提高对外界的感应性，并有收缩脑血管，加强前两药缓解头痛的效果。急性毒性试验结果：大鼠经口LD50为1500mg/kg；小鼠经口LD50为1100mg/kg。【相关事件】■美国宣称“阿司匹林”可致命退热净导致肝脏损伤，而阿司匹林和另一种叫做其他非甾体消炎药(NSAIDs)产品则有可能导致胃出血。虽然这些情况只会发生在一小部分人群身上，但一旦发生都是致命的。美国食品与药物管理局(FDA)再次发出郑重警告，在药物外包装的显著位置应标注相关提示，希望借此减少因此出现的不良药物反应。■购买止痛片应遵医嘱在美国，每年都有数千万人不通过医生而自己直接购买止痛片，大多数情况下，患者按照说明书服用止痛片不会产生危险。但让专家担忧的是，使用这些药品的患者根本没意识到自己已经属于滥用药物，而且没有意识到药物与其他物品混合时所可能产生的危险。一个被广泛使用的例子是，此前研究证明，每年有16500例死亡与服用其他非甾体消炎药(NSAIDs)有关。60岁以上的人服用NSAIDs导致胃出血的可能性很高。所以，FDA一直以来都要求在药物外包装的显著位置标注相关提示，以此提醒患者注意。【同名电影】■基本信息出品/制片：梅婷领衔主演：梅婷主 演：潘石屹 宋宁 曹俊 李娟友情客串：秦海璐、陶虹编 剧：鄢泼、傅乙轩导 演：鄢泼摄 影：许斌录 音：董旭作 曲：刘思军出 品：北京盛世风华影视文化有限公司■剧情简介：文静(梅婷饰)是个娱乐记者，在采访了一位歌手的后，内心的波澜把自己再次带回往事回忆当中。在文静看来，每一份爱情都有自己的符号系统。她的第一段爱情还没有开始，就莫名其妙的结束了，而这份爱情符号却是那张没有赴约的纸条。而第二个男友，符号是一种名叫 “高乐”的低档凉烟，她称他高乐。文静和他同甘共苦地抽了一年高乐烟后，高乐前女友写了封遗书后自杀未遂，在前女友和文静之间，高乐决定选择前女友。后来文静进了杂志社，加入娱乐记者的大军，除了热爱电影，她开始发现这个行业很适合自己。不久，文静遇到了自己的第三个男朋友小白(宋宁饰)，小白十分干净清秀，总是穿着白衬衫，他还有个特殊习惯――喜欢用有着消毒药水味道的药皂，为此他身上总隐隐约约带着一股药皂味儿，这股特殊的味道成了小白留在文静记忆中最深刻的符号。在著名的诺查丹马斯预言中的世界末日的那天，文静和小白相约一起等待传说中的大毁灭。喝掉若干瓶啤酒后，有些醉意小白颓丧地告诉文静他觉得自己就像苍蝇一头撞在玻璃上――有光明，没前途。文静这才惊觉，小白内心的疼痛。世界没有灭亡，可爱情却不能永恒。文静决定让小白出国。小白走后，文静搬了家，换了电话和工作。文静始终没有告诉小白自己其实是多么爱他在一次聚会的餐馆里，文静遇到年届中年，在一家美国投资公司做基金总监的李文卿(潘石屹饰)，离婚后，李文卿在爱情中迷茫，那天文静给了李文卿一片可以镇痛的阿司匹林。接下来，在李文卿的强烈攻势下，两个人开始有了关于爱的交集，相互关爱的依恋，让文静开始渐渐找到爱的安逸。直到那一刻，文静最终在成为美国中产的老婆和继续等待爱情之间做出了自己的选择……
阿司匹林抵抗与基因多态性的研究进展【关键词】 阿司匹林抵抗;基因多态性阿司匹林作为一种有效的抗血小板聚集药物广泛应用于心脑血管疾病的防治，临床观察显示阿司匹林能减少约25%的心脑血管疾病复发。然而，并不是所有患者都能从阿司匹林治疗中获益，有研究显示～个体对阿司匹林的抗血小板作用不敏感，即存在阿司匹林抵抗现象(aspirin resistance,AR) [1]。阿司匹林抵抗的确切机制不明，遗传可能为其重要因素，本文将近年AR与基因多态性方面的研究作如下综述。1 阿司匹林抵抗 阿司匹林抵抗的定义 Bhatt[2]等将阿司匹林抵抗分为临床性及生化性。临床性为患者口服阿司匹林后仍发生缺血性血管疾病;生化性为口服阿司匹林后，未能改变血小板功能试验结果。 阿司匹林抵抗的分型 有研究[3]将生化性阿司匹林抵抗分为3型：(1)Ⅰ型阿司匹林抵抗(药动学型)：口服同样剂量的阿司匹林，体内血栓素(TX)合成和胶原诱导血小板聚集均未被抑制。而体外富血小板血浆中加入100 μmol/L阿司匹林后可被抑制，提示使用小剂量阿司匹林有相当大的药动学差异。(2)Ⅱ型阿司匹林抵抗(药效学型)：无论体内及体外，口服阿司匹林后，TX合成和胶原诱导血小板聚集均未被抑制，提示该型阿司匹林抵抗的机制与环氧化酶(COX)的遗传多态性有关。(3)Ⅲ型阿司匹林抵抗(假性阿司匹林抵抗)：口服阿司匹林后能抑制TX合成，但不能抑制胶原诱导的血小板聚集。该型患者之所以被冠以“假性抵抗”，因为阿司匹林已抑制了TX合成，而不能抑制其他物质如胶原诱导的血小板聚集。2 阿司匹林抵抗机制AR发生的具体机制尚不清楚，可能与药物剂量不足[4]，环氧化酶1(COX1)及血小板糖蛋白(GP)的基因多态性，胶原，吸烟，血脂异常等多种因素有关。血小板活化路径可由血栓素A2(thromboxaneA2，TXA2)、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP) 、胶原、凝血酶和糖蛋白(glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa 受体等诱导,而阿司匹林仅能有效地阻断血栓素A2途径。目前，对于血小板活化路径及基因多态性与阿司匹林抵抗的关系研究主要集中在以下几个方面[56]：(1)血栓素激活途径中编码环氧合酶1 (cycloxygenase1 ，COX1) 的基因多态性。(2)GPⅡb/Ⅲa激活途径中编码血小板膜GPⅢa的血小板抗原1/血小板抗原2 (platelet antigen1/platelet antigen2，PLA1/PLA2)多态性。(3)胶原激活途径中编码血小板膜GPⅠa/GPⅡa的807C/T和873G/A多态性。(4)5二磷酸腺苷受体P2Y1的基因多态性。这些多态性位点有可能影响阿司匹林的抗血小板作用。现从基因水平分析阿司匹林抵抗的机制。 环氧合酶基因多态性 COX是前列腺素合成过程中的重要限速酶，它有两种同工酶：COX1和COX2。COX1是花生四烯酸转换为前列腺素G/H途径中的第一个酶，其有两种酶活性，一种环氧化酶活性催化前列腺素G的生成，一种氢过氧化物酶(HOX)活性减少前列腺素G，生成前列腺素H，前列腺素H更进一步被COX催化成为前列腺素和血栓素[7]。阿司匹林抗血小板作用机制主要是使COX1丝氨酸530不可逆的乙酰化，从而使该酶失活，阻断了TXA2的形成。目前已发现多个COX基因多态性位点[8]，不同COX的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)可影响COX的蛋白结构或构象，使其对阿司匹林抑制作用的敏感性极不均一，构成一些病人AR的结构基础。Maree等[9]将144位冠心病患者按COX1单核苷酸多态性分为五组[A842G，C22T(R8W)，G128A(Q41Q)，C644A(G213G) 和C714A(L237M)],均给予阿司匹林口服，发现A842G与C50T完全连锁不平衡。携带含有突变体842G等位基因的患者与野生型A842相比，花生四烯酸诱导的血小板激活和血清血栓烷B2 (TXB2 ，TXA2 的下游产物)产生更明显,提示携带突变体842G等位基因的患者对阿司匹林治疗较不敏感。表明COX1的遗传变异性可以影响花生四烯酸诱导的血小板聚集和血栓形成，病人对阿司匹林的反应部分决定于COX1的基因型。GonzalezConejero等[10]的研究则显示COX1 50T等位基因可能与阿司匹林抵抗有关。 血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa基因多态性 血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa是细胞黏附受体整合素家族中的一员，含有纤维蛋白、纤维连接蛋白、von willbrand factor(vWF)等黏附蛋白的特异结合位点，参与血小板黏附和聚集。AR可能和血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体复合物的多态性有关，GPⅡb/Ⅲa受体是血小板活化的最后共同通路。编码GPⅡb/Ⅲa的基因具有高度的多态性。GPⅡb/Ⅲa基因(包括编码GPⅡb和GPⅢa的基因) 突变、缺失或插入导致表型改变，进而引起血小板功能改变。迄今已发现C157T、A1163C、A1553G、T1565C等多个GPⅢa多态性位点，较为常见的是外显子2第1565位氨基酸的突变，即T1565C(Leu33Pro) ，编码Leo的位点称为PLA1(HPA1a)，编码Pro的位点称为PLA2 (HPA1b)。关于GPⅡb基因多态性的研究较少，主要有GPⅡbMax/Max +(G2603A，V837M)，HPA3a/3b(T2622G，Ile843Ser) ，GPⅡbG1063A(Glu324Lys) 等多态现象，其中研究最为广泛和深入的是GPⅡb残基843位Ile/Ser的变异，它与人类血小板抗原3 (HPA3) 相关。大量证据表明，GP受体多态性是动脉血栓形成的遗传危险因素，它能造成黏附受体成分的表达、功能和免疫遗传学的多样性。血小板激动剂(如TXA2)通过细胞内信号激活GPⅡb/Ⅲa受体，介导纤维蛋白原及其受体结合，然后促进血小板聚集。阿司匹林通过干扰COX非依赖性细胞内信号转导并使GPⅡb和GPⅢa分子乙酰化来抑制GPⅡb/Ⅲa的活化。尽管还未完全弄清，但目前所知的COX非依赖性信号转导途径可能包括跨膜蛋白受体、磷脂酶、Ca2 +释放、腺苷酸环化酶、鸟苷酸环化酶和蛋白激酶C等。某些弱的激动剂(如ADP、肾上腺素和胶原蛋白)导致的GPⅡb /Ⅲa激活可被阿司匹林部分抑制。在PLA2基因型存在时,抗血小板作用可以因这种替代途径减少而降低。Agnieszka Slowik等[11]研究发现PLA2等位基因是男性患者大血管病变所致卒中独立的危险因素。该研究分别选取92例大血管病变所致卒中患者及184例对照者，103例小血管病变所致卒中患者及206例对照者，182例心因性卒中患者及182例对照者。结果显示小血管病变及心因性卒中患者与对照者相比，PLA2等位基因出现的频率相似，无统计学意义;而大血管病变所致卒中的男性患者PLA2出现频率高( vs ;P= ，OR=;CI为～)。Grove等[12]检测了1191例健康人和1019例冠心病患者的PLA2频率，在这些患者中529例以前有过心肌梗死史。结果健康人中28%为PLA2基因型，28%的冠心病患者(除外心肌梗死患者)为PLA2基因型，35%的心肌梗死患者为PLA2阳性。健康对照与心肌梗死患者之间PLA2基因频率有统计学差异。因此，他们认为斯堪的纳维亚人PLA2基因型与心肌梗死而不是冠心病的危险增加有关。Szczeklik A研究的结果提示与PLA1相比，PLA2等位基因更倾向于促进血栓的形成从而参与了阿司匹林抵抗的发生。Papp E等[13]研究也发现,阿司匹林抵抗患者中PLA2等位基因出现的频率要明显高于那些对阿司匹林有良好反应的受试者，而且该研究中所有PLA2/A2 基因型患者对阿司匹林的抗血小板反应均不良。这就提示PLA2等位基因可能与阿司匹林疗法反应的不充分、不敏感相关。然而，Macchi等[14]的研究发现PLA1等位基因更容易对小剂量阿司匹林治疗发生抵抗。 血小板糖蛋白GPⅠa/Ⅱa受体基因多态性 GPⅠa/Ⅱa (整合素α2β1 )位于连接血小板与胶原纤维(Ⅰ、Ⅱ型)或非胶原纤维( Ⅲ、Ⅳ型)的二价阳离子键的中间。在正常个体与那些先天遗传存在α2基因的四个等位基因的个体中,其血小板表面表达的GPIa/Ⅱa是不同的。GPIa基因位于第5号染色体上，对于这一基因的一些相关研究，揭示它的一些有症状或无症状的多态现象，以及由此引起的受体的结构和功能的改变，以及血小板表面的GPⅠa/Ⅱa受体多拷贝间的差异。α2GPIa多态性—807CT(phe224)和873GA(Thr246)已被证实与血小板表面受体不同的表达有关。基因型807TT(873AA)与受体的高密度表达有关，而807CC(873GG)则与低密度表达有关。杂合子则与中间受体表达的水平有关。第三种多态性是由于1648位点上G到A被替换所致，这同时也引起505位点(Br系统)上Glu/Lys被替换。同时，GPIa807C/T与Glu505 lys之间存在基因相关，且Br的多态性与位于核苷酸环化酶837(CT)上的一个稀有多态性相连结，携带等位基因I(807T/873T/873A /Brb)者表现出高水平的GPⅠa/Ⅱa，而携带等位基因Ⅱ(807C /837T/873G/Brb)和Ⅲ(807C/837C/873G/Bra)者则表现出低水平的血小板整合素。胶原是一种重要的血小板聚集诱导剂，血小板胶原受体血小板膜糖蛋白Ⅰa/Ⅱa密度增加可能是血栓形成的潜在危险因素和阿司匹林抵抗的原因，血小板膜糖蛋白Ⅰa/Ⅱa基因多态性可以增加血小板膜胶原受体的密度[15]，从而降低阿司匹林疗效。 ADP受体P2Y1基因的变化 ADP是血小板聚集的重要介质，ADP的调节作用是通过与血小板表面G蛋白偶联P2Y受体相连接而实现的。迄今为止已有8种P2Y受体亚型被克隆，对P2Y1和P2Y12的研究较清楚。Gαq偶联P2Y1受体与ADP结合，使钙离子释放，改变血小板形状，使血小板聚集。另一种主要的受体P2Y12与G蛋白Gi偶联,抑制腺苷酸环化酶，活化磷酸肌酸激酶3，活化GPⅡb/Ⅲa受体。任何一个受体的抑制均会引起血小板聚集的显著减少。ADP通过P2Y1和P2Y12受体刺激血小板的激活和聚集，这些受体的突变与止血异常有关，任何一个受体的抑制均会引起血小板聚集的显著减少。阿司匹林以协同方式减少这些情况的发生[16]。P2Y12和阿司匹林的复合拮抗作用已在临床上被证实可显著减少血栓事件的发生[17]。因此，ADP受体P2Y1基因的相应功能变化能够改变ADP的信号功能，并且能降低对阿司匹林(包括P2Y12抑制剂，如噻氯匹啶和氯吡格雷)的反应性，导致血栓前状态的产生和对阿司匹林的反应性降低。Fontana等[18]在98名健康研究对象中发现了P2Y12受体5种多态性，其中4种是完全连锁不平衡。这导致两种单倍体产生，H1 (86%)和H2 (14% ) 。携带H2单倍体的受试者使用较低浓度的ADP (2 μm) ，血小板聚集增多。纯合子H1 (H1 /H1)平均聚集率为34. 7% (n= 74) ，有一个H2等位基因(H1 /H2，n= 21)聚集率为67. 9% ，在有2个H2等位基因(H2 /H2，n=3)聚集率高达82. 5%。这提示P2Y12多态性在阿司匹林抵抗中可能起作用。近来发现P2Y1 受体A1622G多态性与血小板对ADP反应不同相关。携带少见的G等位基因对ADP反应更强。Jefferson等[19]在332例男性有心肌梗死史的患者中研究发现阿司匹林抵抗患者与P2Y1基因C893T多态性密切相关。携带杂合子C893T等位基因患者与携带常见纯合子C893等位基因者相比阿司匹林抵抗率高出3倍，机制尚不清楚。以上综述了近年来关于基因多态性与阿司匹林抵抗关系的研究结果。由于没有国际公认的对阿司匹林抵抗的定义，多数研究样本量较小，研究结果间还存在很多矛盾，迄今为止遗传对阿司匹林抵抗的作用并不确切。所以仍需继续开展大规模和不同种族人群中的前瞻性研究来证实这些基因多态性与AR有关。【参考文献】[1] Lordkipanidze M,Pharand C, Palisaitis DA, et al. 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