多发性骨髓瘤论文参考文献

多发性骨髓瘤（MM）/浆细胞骨髓瘤——单克隆增生的恶性疾病，属于浆细胞肿瘤的一种特：骨髓微环境被克隆性增生的恶性浆细胞取代，骨质破坏和单克隆蛋白增多，并通过多种机制产生脏器功能障碍。 发病高峰：60～80岁（起病隐） 病理肉眼：骨髓腔内有灰白色的软胶状鱼肉样肿瘤组识充塞，骨小梁被破坏，癌组织穿破骨皮质后，可浸润骨膜及周围组织据显微镜下分类（4）： 1.间质性：瘤细胞呈少量散在分布（最常见，预后最好） 2.小片性：瘤细胞呈小片状分布 3.结节性：瘤细胞呈结节状分布 4.弥漫性：骨髓内大量瘤细胞充满髓腔（预后最差） MM典型症状：CRAB C：高钙血症R：肾功能不全 A：贫血 B：骨病骨髓瘤前期 ：无症状（数年），血清蛋白电泳中有单克隆免疫球蛋白增多或尿Bence Jones蛋白（凝溶蛋白）阳性后期 （一）恶性浆细胞大量浸润骨髓引起的表现 1.骨痛（主）： ①多发生于扁骨，最常发生在腰背部（脊椎）、胸廓（肋骨）及颅骨 ②表现：隐痛、钝痛-负重、咳嗽、喷嚏-脊椎/肋骨骨折-剧痛-胸廓变形、驼背及神经根压迫症状、截瘫 2.肿块——不常见 3.高钙血症：恶心、多尿、口渴、便秘、谵妄及意识模糊等 4.正常骨髓功能受抑制 （二）血液和组织中异常球蛋白（M蛋白）增高引起的表现 1.出凝血异常 2.血液高黏滞综合症 ①原因：血清免疫球蛋白水平过高 ②临表：乏力、头晕、头痛、恶心、耳鸣、出血、反应迟钝、视力障碍、记忆力减退、共济失调、精神错乱等，严重者可出现呼吸困难、充血性心力衰竭、偏瘫或昏迷意识丧失。 ③体征：视网膜静脉节段性扩张、视网膜出血 ④MM患者血液红细胞大量凝聚成缗钱状 3.肾功能损害：白尿、蛋白尿、管型尿 病因：①大量轻链蛋白通过肾脏排泄并在肾小球重吸收影响肾小球滤过；②轻链沉积——间质性肾炎；③高钙血症的渗透性利尿导致血容量不足，出现肾前性氮质血症；④尿钙增高，钙盐在肾实质中沉淀加重肾脏损害；⑤大量肿瘤细胞坏死引起高尿酸血症，导致尿酸性肾病；⑥泌尿系统的感染；⑦肾脏淀粉样变 4.淀粉样变性： ①心肌淀粉样变性——心肌损害，心力衰竭 ②肝脾肿大 ③消化道淀粉样变性——吸收功能障碍 ④舌——巨舌症 （三）正常的免疫球蛋白生成减少：机体抵抗力下降→感染 实验室检查1.血常规：正常细胞正常色素性贫血（主）、小细胞低色素性贫血；红细胞缗线样 2.骨髓：浆细胞增多及异形性，特征性改变： ①瘤细胞常较一般浆细胞为大 ②核浆发育不一致，胞核往往比较幼稚 ③染色质多较细致，有时可见核仁，多不向成熟浆细胞之染色质凝聚 ④往往可见多核 ⑤核周带常缺如或不明显 3.流式细胞学检查：浆细胞特征的CD79a、CD138和CD38的强表达 4.免疫球蛋白查：M蛋白／M成分（窄峰） 5.尿蛋白—— Bense Jones（本-周）蛋白 6.血液生化检查 ①肾功受损——血尿素氮和肌酐水平可增高 ②血钙增高，血磷正常 ③尿酸可增高 7.红细胞沉降率明显增高 需与此病鉴别诊断的常见疾病：1.反应性浆细胞增多：感染性疾病的恢复期、（自身免疫性疾病）类风湿关节炎、急性风湿热、播散性红斑狼疮、过敏反应及肝硬化等 2.其他单克隆丙种球蛋白病 3.其他肿瘤多发性骨髓瘤的其他类型：1.骨髓浆细胞瘤弥漫型／多发性 2.髓外浆细胞瘤 3.浆细胞型白血病 4.非分泌型骨髓瘤 5.骨硬化性骨髓瘤 治疗目的：延长寿命、缓解骨疼、提高生活质量 原则： ①无症状的MM或Durie-Salmon分期I期的患者——每3个月复查一次，直至出现症状 ②有症状者——立即治疗：化疗+辅助对症治疗（一）一般治疗 1.应尽量使患者能起床活动：因疼痛而影响患者活动时，可给舒止痛药——缓脱钙、保肾功 2.鼓励患者饮水，对脱水患者应补充液体，使每日尿量保持在1500ml以上——保肾功 3.其他： ①贫血——促红细胞生成素 ②反复感染/危及生命——静脉用丙种球蛋白 ③预防卡氏肺抱子菌肺炎、疱疹和真菌感染——大剂量地塞米松、接种流感和肺炎疫苗 ④抗凝治疗——沙利度胺、来那度胺（二）抗肿瘤治疗 1.策略：根据患者的年龄、一般状况、合并症等，分为适合移植患者和不适合移植患者两类 2.治疗：65岁以下，无严重并发症或合并疾病的初诊患者（适合治疗）→4～6个疗程不含烷化剂诱导缓解化疗→自体造血干细胞移植支持下的大剂量化疗→巩固和维持治疗 不适合治疗：巩固和维持治疗 1.化疗——个体化治疗（1）目的：杀伤肿瘤细胞，降低M蛋白，使症状缓解或控制，生存期延长 （2）初诊拟行ASCT的MM者的诱导缓解化疗推荐使用含新药的两药/三药方案（VTD、VAD、TD、VCD、PAD、VRD、TAD、RD） （3）常用：联合激素组成的MP方案——简单安全和有效的标准治疗方案 （4）其他：①MPT——患者生存获益；②M2——较复杂和更强的治疗方案2.免疫调节剂 机制：靶向骨髓微环境中的瘤细胞，特别是能触发凋亡蛋白酶-8介导的凋亡，减少肿瘤细胞与骨髓基质细胞的结合，抑制骨髓分泌细胞因子（组成性分泌及因与骨髓瘤细胞结合而分泌），抑制血管生成，活化自身NK细胞、T细胞或二者 （1）沙利度胺（反应停） ①机制：减少患MM动物新生血管系统的凋亡，抑制血管生成 ②毒性：镇静、便秘、感觉神经病变和深静脉血栓 ③用量：50mg/日，睡前服用，每周增加50mg直至期望剂量值（100mg～200mg） （2）来那度胺 ①特点：对肿瘤坏死因子的抑制作用强于沙利度胺，其不良反也有不同，无明显神经系统副作用，但骨髓抑制较强。 ②不良反应：血栓栓塞事件、骨髓抑制、皮疹与腹泻3.蛋白酶体抑制剂 机制：针对骨髓微环境和瘤细胞的抗癌药物，可抑制包括细胞周期调节蛋白和周期素依耐性蛋白激酶抑制酶在内的多种蛋白酶的降解 代表药物：硼替唑米／万珂：抑制核因子的激话，抑制基质细胞旁分泌IL-6，诱导凋亡，逆转骨髓瘤细胞对激素、烷化剂和恩环类药物的耐药，降低血VEGF浓度和抑制其相关的血管生成作用。4.大剂量化疗及骨髓或外周血干细胞移植 5.同种异基因骨髓移植 6.生物免疫治疗 （1）干扰素治疗：重组的α-干扰素有抑制肿瘤及增强免疫杀伤肿瘤细胞的作用 （2）单克隆抗体/树突状细胞治疗：针对分化末期B细胞的特异性抗体（人源化的单抗）、针对IL-6的抗体、特异性的抗独特型的抗体和靶向的树突状细胞的治疗 （三）并发症的治疗1.高钙血症（hypercalcemia） ①表现：恶心、呕吐、食欲缺乏、多尿、多饮、便秘、无力、昏迷 ②治疗：给予等渗盐水水化、利尿、激素及双膦酸盐等2.肾功能不全（renal dysfunction）——重预防 ①维持患者足够的液体摄入量，保证其多尿状态（3g/L） ②高尿酸血症——别嘌呤醇治疗 ③禁止静脉肾盂造影 ④并发急性肾功能衰竭——血液透析3.顽固性感染——抗生素（避免肾脏毒性的抗生素）4.骨骼病变（bone disease） ①表现：骨质疏松、溶骨性破坏、病理性骨折 ②鼓励患者活动，避免创伤 ③姑息放疗——不能控制的疼痛、即将发生的病理性骨折／脊髓压迫 ④手术——长骨病理性骨折、脊柱骨折压迫脊髓和脊柱不稳5.高黏滞综合征（hyper-viscosity syndrome） 治疗关键：有效地去除/降低患者血清中单克隆性免疫球蛋白，降低黏滞度，改善微循环 辅助治疗：血浆置换6.淀粉样变性——降低淀粉样前体层蛋白的产生

恶性肿瘤即癌症，是人体内的正常细胞在各种致癌因素的作用下发生癌变，使正常细胞变为恶生癌细胞，局部组织异常增生而形成的新生物。目前已成为威胁人类健康的最严重疾病之一。按照1980年全世界16种常见癌症和统计，每年就发生病例数635万，其中中国估计为100万，死于癌症者每年达80万人，即平均每天有2000人被癌症夺出生命。此外，恶性肿瘤造成大量劳动力损失，医疗费用高，如美国仅1990年癌症治疗花费即达1040亿美元，造成社会资料的大量消耗，还给患者和家庭带来不可估量的精神损失。因此，恶性肿瘤已成为全人类共同关心的重大问题。 预防的控制恶性肿瘤的危害，首先是研究恶性肿瘤在人群中分布规律，影响分布特征的主要因素，进而探讨病因，制订和评价恶性肿瘤的预防对策，以达到预防和控制恶性肿瘤的目的。 （1）恶性肿瘤的流行特点 恶性肿瘤的发病率和死亡率自20世纪20年代以来逐年上升。 1）从地区分布看 不同国家和地区之间存在着区别，同一恶性肿瘤在不同的地区分布也不相同。如肝癌在欧美常见，日本、马来西亚、印尼、新加坡和我国沿海地区、长江以南诸葛亮省高发。胃癌在日本、智利、芬兰、奥地利、冰岛和我国甘肃河西走廊、胶东半岛、江浙沿海发病率较高。食管癌在伊朗东北部、南非（斑同族）、肯尼亚等国多见，我国河南、山西、河北及北京为高发区，以太行山为中心，向四周逐斩减少。我国肠癌发病率也呈逐年上升趋势，长江以南高于华北地区。鼻咽癌在东南亚及我国华南等地（广东、广西、云南、江西、湖北）高发，且侨居海外的华侨中鼻咽癌发病率高于当地人。 2）从城乡分布看 我国恶生肿瘤的死因顺位城市以肺癌居首位，农村以胃癌居首位。城市人口中结肠、直肠及肛门癌死亡率明显高于农村，而农村的宫颈癌死亡率显著高于城市。 3）从人群分布特点看 不同年龄、性别、种族、职业、移民等人群中，肿瘤发病情况不同。任何年龄都可发生恶生肿瘤，但发病率多随年龄同步增长。儿童最多的是白血病、脑瘤及恶性淋巴瘤；青壮年常见的是肝癌和白血病；中老年期多以胃、食管、宫颈及肺癌为主。恶性肿瘤的性别分布，男比女多发，约为：1,女性比男性高的只有胆囊、甲状腺、乳腺及生殖道肿瘤；职业性膀胱癌主要发生在橡胶、电缆制造等行业，职业性肺癌以接触石棉、砷、铬、镍及放射性矿开采等行业为多。恶性肿瘤的种族差异十分明显，鼻咽癌多见于中国广东人；原子性肝癌多见于非洲斑同族人，印度人口中口腔癌发病多，哈萨克人食管癌较常见，宫颈癌在以色列犹太人中少见。 （2）恶生肿瘤的主要危险因素 引起恶性肿瘤的危险因素可分为行为及生活方式、环境理化因素、社会心理因素、药物因素、病毒因素等六类。 1）行为及生活方式 吸烟与多种癌症的发病有关，其中与肺癌的关系最为密切。吸卷烟可提高肺癌死亡率10倍以上，且吸烟年龄愈早，吸烟量愈大，发生肺癌的危险性也愈大。吸烟除导致肺癌外，还可引起口腔、咽、喉、食管、胰腺、膀胱等多种癌症。 饮酒与口腔癌、咽癌、喉癌、直肠癌有关。长期饮酒可导致肝硬化继而可能与肝癌有联系。饮酒又吸烟者可增加某些恶性肿瘤的危险性。 腌制食品、咸菜等是胃癌的危险因素；亚硝酸钠是一种防腐剂，它与胺在酸性（）环境下，形成亚硝胺，后者为致癌物质。黄曲霉菌污染米、麦、玉米、花生、大豆等产生黄曲霉毒素，有致癌作用；烟熏、炙烤食品如熏肠、炎腿等可含有致癌物质苯并芘。食品精糙、长期缺铁、营养不足时发生食管癌和胃癌的危险性增加。饮食中晒浓度低，血硒水平低易发生恶性肿瘤。 2）环境理化因素 世界卫生组织指出，人类恶性肿瘤的80%-90%与环境因素有关，其中最主要的是环境化学因素，目前已证实可使动物致癌的有100多种，对人类有致癌作用的达30多种。城市大气污染物苯并芘与肺癌有密切关系，约有10%的肺癌病例由大气污染（包括与吸烟的联合作用）所引起。 电离辐射可引起人类多种癌症，如急性和慢性粒细胞白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌等。 3）社会心理因素 独特的感情生活史可导致癌症的发生。家庭的不幸事件，工作学习过度紧张，不协调的人际关系，儿时的父母早亡、离异，成年后的再遭挫折、丧偶、事业失败，悲衰和持续紧张压力引致绝望等，都是导致癌症的重要社会心理因素。 个体的性格特征与恶性肿瘤也有一定关系：①多愁善感、精神抑郁；②易躁易怒、忍而性差，沉默寡言、对事物态度冷淡；③性格孤僻，脾气古怪；长期处于孤独、矛盾、失望、压抑状态，是促进恶生肿瘤生长的重要因素。有人将此种性格称之为"癌症性格"。 4）药物因素 目前已证实可诱发恶性肿瘤的药物有多种。如雌激素的长期使用可致阴道、子宫颈癌、砷剂可致皮肤癌，放射性核素、药物碘、磷过多地接触或接受可引起急性髓细胞性白血病，长期服用非那西汀会诱发肾盂病；氯霉素会导致再生障碍性贫血，亦是白血病的前期病变，环磷酰胺虽可治疗癌症，但亦可诱发白血病、乳腺癌、膀胱癌。 5）职业因素 与职业有关的危险因素有物理因素如电离辐射、紫外线，以及接接多种化学致癌物。常见的已被确认的职业致癌因素见第五篇职业病章。 6）病毒因素 目前认为与人类肿瘤可能有密切关系的是乙型肝炎病毒（原发性肝癌）、EB病毒（淋巴瘤、鼻咽癌）和单纯性疱疹病毒Ⅱ型（宫颈癌）。 （3）恶性肿瘤的预防 恶性肿瘤的预防措施主要是第一级和第二级预防。 1） 第一级预防 ①加强防癌健康教育：特别是对高危人群应提高他们的认识和自我保健能力，要求他们做到：加强身心修养，提高自身心理素质，正确对待人生、对待挫折，保持良好的健康心理状态，注意饮食营养的平衡，不偏食，不反复吃完全相同的饮食，也不长期服用同一种药物，不吸烟，避免过多饮酒，适量摄入富含维生素A、C、E和膳食纤维的食物，少吃过咸过热和烧焦的食物，不吃发霉的食物，避免过度日晒、避免过度劳累，保持个人的清洁卫生，注意身体锻炼等以增强体质，提高自身抗癌能力；②合理使用医药用品，切勿滥用药物及放射线，尤其是妊娠期妇女的诊断性照射，以防上白血病、骨肉瘤、皮肤癌等的发生；③消除职业致癌因素，尤其以加强对已经确认可以引起肿瘤的物质的检测、控制与消除，以预防职业性肿瘤的发生；④加强劳动保护、环境保护和食品卫生，减和或消除环境中的致癌因素。 2） 二级预防 ①无症状人群的监测：乳腺癌的监测：对30岁以上妇女应推行乳房自我检查（图86），40岁以上妇女应每年做1次临床检查，50岁以上妇女每年应进行临床及必要时的X线摄影筛查，乳腺癌的高危人群包括：30岁以上初孕岁以前月经初潮，50岁以后绝经、肥胖症、高脂膳食者，有卵巢病史及子宫内膜炎病史者，筛查时，应特别注意；②宫颈癌的监测：一切有性生活的妇女均有发生宫颈癌的危险，应从有性生活开始每2-3年进行1次宫颈脱落细胞涂片检查；③结肠、直肠癌的监测：40岁以上人群每年进行1次直肠指检，50岁以上人群，特别是家族肿瘤史、家庭息肉史、息肉溃疡史及结肠直肠癌史者，应每年进行1次大便隐血试验；每隔3-5年做1次真肠镜检查。 有症状人群的监测：由于人体所患的恶性肿瘤约75%以上发生在身体易于查出和易于发现的部位，重视常见恶生肿瘤的癌症信号（详见第五篇二十九节肿瘤）及时主动去医院检查，有利于恶性肿瘤的早期发现，早期诊断，早期治疗。