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一、基因疫苗的诞生自1796年英国医生琴娜(Jener)首次采用牛痘苗以来,疫苗已在世界范围内被广泛应用,200多年来各种疫苗已经帮助人类战胜了包括天花在内的多种传染病.然而,现有的疫苗主要有两种：第一种疫苗是传统疫苗，即弱毒活苗和灭活苗，如鸡新城疫弱毒苗，猪瘟灭活苗，它是直接将无毒或减毒的病原体作为疫苗接种到人或动物体内，刺激机体免疫系统产生特异性免疫应答，从而预防疾病的发生；第二种疫苗是基因工程苗，它是通过基因工程，先分离得到具有强烈免疫原性但无毒性的抗原蛋白的编码基因，然后导入表达载体中，再在宿主细胞表达出重组抗原蛋白，经分离纯化后的重组抗原蛋白作为疫苗接种如重组乙肝疫苗。但它存在一些不可忽视的缺陷如:灭活疫苗难以诱发细胞免疫,需多次免疫注射;亚单位疫苗免疫原性差;减毒活疫茵存在毒性回升的危险等问题.因此,现在对一些传染病仍缺乏相应的安全有效的疫苗. 第三代疫苗基因疫苗的问世,为解决这些难题带来了希望.基因疫苗（genetic vaccine）又称核酸疫苗(nucleic acid vaccine)或DNA疫苗，是在基因治疗（genetic therapy）技术的基础上发展而来的。基因治疗是从20世纪80年代发展起来用于预防和治疗疾病的最具革命性的生物医学医疗技术，其原理是将人或动物的正常基因或有治疗作用的基因通过一定方式导入人体靶细胞以纠正基因的缺陷或发挥治疗作用，从而达到治疗疾病目的。1990年Wolff JA等在进行基因治疗试验时，以裸DNA注射作对照，结果意外发现裸DNA可被骨骼肌细胞吸收并表达出外源性蛋白。1992年Tang 、 DC等首次证明经基因免疫产生的外源性蛋白质——人生长激素可刺激小鼠免疫系统产生特异性抗体，而且加强免疫后抗体效价增加，从而宣告基因疫苗的诞生。（注：1）概括起来，基因疫苗就是指将编码外源性抗原的基因插入到含真核表达系统的载体上，然后直接导入人或动物体内，让其在宿主细胞中表达抗原蛋白，该抗原蛋白可直接诱导机体产生免疫应答。抗原基因在一定时限内的持续表达，不断刺激机体免疫系统产生应答反应，从而达到预防疾病的目的。二、核酸免疫的作用机理目前对核酸免疫作用机理的认识主要还仅限于理论推测，且多数资料来自基因治疗试验，二者在作用机理上很相似。在基因免疫中，含病原体抗原基因的核酸疫苗被导入宿主细胞，被周围的组织细胞、APC细胞或其它炎性细胞摄取，并在细胞内表达。表达产物作为抗原可能的呈递途径是：肌细胞直接摄入或经T小管和细胞样内陷摄取进入，在外源基因启动子作用下使外源基因表达，使产物在胞内水解酶的作用下分解成长短不一的多肽，其中的一部分被hsp70运到内质网，经网膜上的TAP分子转入膜内与主要组织相容性复合物（MHC）I类结合，最终在细胞膜表面被CDS十细胞识别；另一部分短肽进入溶酶体，与（MHC）Ⅱ分子结合，运到细胞表面被 CD4＋细胞识别。这些多肽含有不同的抗原表位，它们将诱导细胞毒性T淋巴前体、B细胞和特异性辅助T细胞，产生细胞免疫和体液免疫。同时，基因表达可以通过细胞分泌和分裂的方式进入组织细胞间隙，以天然折叠方式被B淋巴细胞识别。核酸免疫后，还可以使肌细胞和抗原递呈细胞被感染，从而使CD4＋和CD8＋细胞亚群活化，产生特异的免疫应答。 CorrM等（1996）的研究表明，从转染DNA得肌肉组织释放出的抗原被APC摄入，运送到管状淋巴结中，在B淋巴细胞和T淋巴细胞表达， I类MHC限制的CTL应答可能主要以这种方式产生。以前曾认为该过程需要内源抗原的表达，但现在的研究表明，只要有外源抗原的存在，也能有效地引起I类MHC限制的CTL应答。 三、基因疫苗质粒载体的构建获得准确的抗原编码基因并将它插入到合适的载体DNA上，是发展基因疫苗的主要工作。1、编码抗原蛋白基因的分离制备DNA疫苗首先要获得编码抗原的基因，一般选择编码病原体表面糖蛋白的基因。抗原蛋白产生后可在宿主体内正确糖基化，从而诱导对病原体的免疫应答反应；对于易变异的病原体，最好选择各种变型都具有的核心蛋白保守的DNA序列，这样可对各种变异的病原体产生免疫应答反应，避免因病原体变异产生的免疫逃避问题。2 目的基因质粒的载体构建基因疫苗大多采用质粒作载体。一般说来，基因疫苗质粒载体至少包括5个主要的部件：（1）细菌复制子，以便质粒DNA在细菌体内复制扩增，得到大量的拷贝，但不能在宿主细胞（真核细胞）中复制；（2）原核生物选择性标记基因，如抗生素抗性基因，以筛选含有质粒DNA的阳性细菌克隆（菌株）；（3）真核生物的启动子、增强子、终止子、内含子等转录调控元件；（4）编码抗原蛋白的目的基因序列；（5）多聚核苷酸信号序列，以保证mRNA翻译时适时终止。另外，基因疫苗质粒载体通常含有一段未甲基化的CpG序列，其具有刺激Th1细胞的免疫活性。四、严重创伤后全身性炎症反应综合征及免疫调节治疗严重创伤后机体免疫功能表现为双向性改变。一方面表现为以吞噬功能和白细胞介素-2（IL- 2）等产生降低为代表的免疫受抑状态；另一方面表现出以全身性炎症反应综合征为特征的过 度炎症反应。正是这二方面共同作用构成了创伤后机体免疫功能紊乱，诱发多器官功能不全综合症（Multiple Organ Dysfunction Syndrome,MODS）。下面就全身性炎症反应综合征和免疫调节治疗作一综述。
日本东京大学Umeharu Ohto和日本京都大学Norimichi Nomura团队共同合作近期取得重要工作进展。他们研究发现胆汁酸转运蛋白NTCP的结构对乙型肝炎病毒进入至关重要。该项研究成果2022年5月17日在线发表于《自然》杂志上。 在这里，研究人员报告了人类、牛和大鼠NTCPs在apo状态下的低温电子显微镜（cryo-EM）结构，它揭示了跨膜隧道的存在和底物的可能运输途径。 此外，人类NTCP在LHBs的肉豆蔻酰化preS1结构域存在下的低温电镜结构以及突变和运输试验分析表明了一种结合模式，即preS1和底物竞争NTCP中细胞外通道的开口。重要的是，preS1域相互作用分析能够对人类NTCP中自然发生的HBV不敏感突变进行机理解释。综上所述，他们的研究结果为HBV识别和哺乳动物NTCPs对钠依赖性胆汁酸易位的机制的理解提供了结构框架。 据介绍，慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染在全球影响超过2.9亿人，是肝硬化和肝细胞癌的主要原因，估计每年导致82万人死亡。HBV感染的建立需要病毒包膜糖蛋白L(LHBs)与宿主进入受体钠-牛磺胆酸共转运多肽(NTCP)之间的分子相互作用，NTCP是一种从血液到肝细胞的钠依赖性胆汁酸转运蛋白。然而，目前对于病毒-转运蛋白相互作用分子基础尚不清楚。 Source: 美国加州大学Arash Komeili研究小组在研究中取得进展。他们发现不同基因簇诱导细菌铁小体细胞器的形成。2022年5月18日出版的《自然》发表了这项成果。 在本研究中，研究人员发现一个与铁结合的隔室，在此命名为“铁小体”，是之前在厌氧细菌磁性脱硫弧菌中发现的。使用蛋白质组学方法，研究人员鉴定了三种铁小体相关(Fez)蛋白，它们在D. magneticus中参与形成铁小体。Fez蛋白由特定的操纵子编码，包括FezB，FezB是在系统发育和代谢不同的细菌和古细菌中发现的P1B-6-ATP酶。研究人员揭示了另外两种细菌物种，Rhodopseudomonas palustris和Shewanella putrefaciens，通过其六基因fez操纵子产生铁小体。 此外，研究发现fez操纵子还可以在外来宿主中形成铁小体。使用S. putrefaciens作为模型，研究表明铁小体可能在厌氧适应铁饥饿中发挥作用。总体而言，该工作发现铁小体可能是一类新的铁储存细胞器，并为研究它们在多种微生物中的形成和结构奠定了基础。 据了解，细胞内铁稳态对于机体至关重要，通过严格调节铁的输入、流出、储存和代谢来维持铁稳态。最常见的铁储存模式使用蛋白质隔室，例如铁蛋白和相关蛋白质。尽管发现了脂质结合的铁隔室，但它们的形成和功能基础仍然未知。 Source: 美国德克萨斯大学西南医学中心Peter M Douglas研究组发现小G蛋白香叶酰化可监测细胞内脂质稳态。2022年5月18日出版的《自然》杂志发表了这项成果。 他们描述了一种在秀丽隐杆线虫中进行细胞内脂质监测的机制，该机制涉及核激素受体 NHR-49 的转录失活，其通过与小 G 蛋白 RAB-11.1 结合的香叶基香叶酯结合到内吞囊泡进行胞质隔离。由脂质消耗引起的有缺陷的从头类异戊二烯合成限制了 RAB-11.1 香叶基香叶酰化，这促进了 NHR-49 的核易位和 rab-11.2 转录的激活，以增强转运蛋白在质膜上的驻留。因此，他们鉴定了一种细胞可感知的关键脂质，及与其相连 G 蛋白和核受体，它们的动态相互作用使细胞能够感知由于脂质消耗引起的代谢需求，并通过增加营养吸收和脂质代谢来做出反应。 据悉，脂质稳态失衡会对健康产生有害影响。然而，细胞如何感知由于脂质消耗导致的代谢需求并通过增加营养吸收做出反应仍不清楚。 Source: 英国牛津大学Sebastian M. Shimeld研究组探明Hmx基因保留确定了脊椎动物颅神经节的起源。2022年5月18日出版的《自然》杂志发表了该项成果。 他们表明同源盒转录因子 Hmx 是脊椎动物感觉神经节发育的组成成分，并且在小肠绦虫中，Hmx 是驱动双极尾神经元分化程序所必要且充分的，这些细胞以前被认为是神经嵴的同源物。使用绦虫和七鳃鳗转基因，他们证明了茎-脊椎动物谱系中，一个独特的、串联重复的增强子对调节的 Hmx 表达。他们还在绦虫中展示了明显强大的脊椎动物 Hmx 增强子功能，表明上游调控网络的深度保留跨越了脊椎动物的进化起源。这些实验证明了绦虫和脊椎动物 Hmx 之间的调节和功能保护，并指出双极尾神经元是颅感觉神经节的同源物。 研究人员表示，脊椎动物的进化起源包括与掠夺性生活方式的获得相关的感官处理方面的创新。脊椎动物通过由颅感觉神经节服务的感觉系统感知外部刺激，其神经元主要来自颅基板；然而，由于活体谱系之间的解剖学差异以及细胞类型和结构之间的同源性分配困难，阻碍了对基板和颅感觉神经节进化起源的理解。 Source: 美国斯坦福大学Anthony E. Oro团队近期取得重要工作进展。他们研究发现Gibbin中胚层调节模式上皮细胞的发育。该项研究成果2022年5月18日在线发表于《自然》杂志上。 在这里，研究人员鉴定了由Xia-Gibbs AT-hook DNA-binding-motif-containing 1（AHDC1）疾病基因编码的蛋白质Gibbin，它是早期上皮形态发生的关键调节因子。他们发现增强子或启动子结合的Gibbin与数十种序列特异性锌指转录因子和甲基-CpG 结合蛋白相互作用，以调节中胚层基因的表达。Gibbin的缺失导致GATA3依赖性中胚层基因的DNA甲基化增加，导致发育中的真皮和表皮细胞类型之间的信号通路的缺失。 值得注意的是，Gibbin突变的人类胚胎干细胞衍生的皮肤类器官缺乏真皮成熟，导致表达p63的基底细胞具有缺陷的角质形成细胞分层。体内嵌合CRISPR小鼠突变体揭示了一系列Gibbin依赖性发育模式缺陷，这些缺陷影响了反映患者表型的颅面结构、腹壁闭合和表皮分层。他们的结果表明，在Xia–Gibbs和相关综合征中看到的模式表型源于基因特异性 DNA甲基化决定而导致的异常中胚层成熟。 据介绍，在人类发育过程中正确的外胚层模式需要先前确定的转录因子，如GATA3和p63，以及来自区域中胚层的位置信号。然而，外胚层和中胚层因子对稳定基因表达和谱系定型的机制仍不清楚。 Source: 美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心Vinod P. Balachandran等研究人员合作发现，新抗原质量可预测胰腺癌幸存者的免疫编辑。相关论文于2022年5月19日在线发表在《自然》杂志上。 研究人员表示，癌症免疫编辑是癌症的一个标志，它预示着淋巴细胞会杀死更多的免疫原性癌细胞，使免疫原性较低的克隆体在群体中占主导地位。虽然在小鼠身上得到证实，但免疫编辑是否在人类癌症中自然发生仍不清楚。 为了解决这个问题，研究人员调查了70个人类胰腺癌在10年内是如何演变的。研究人员发现，尽管有更多的时间积累突变，但罕见的胰腺癌长期幸存者在原发肿瘤中具有更强的T细胞活性，其复发肿瘤的遗传异质性较低，免疫原性突变（新抗原）较少。为了量化免疫编辑是否是这些观察结果的基础，研究人员通过两个特征来推断了新抗原是否具有免疫原性（高质量），这基于新抗原与已知抗原相似性的"非自体性"，以及基于新抗原与野生型肽相比不同地结合到MHC或激活T细胞所需的抗原性距离的"自体性"。利用这些特征，研究人员估计癌症克隆的适应性是T细胞识别高质量新抗原的总成本被致癌突变的收益所抵消。 通过这个模型，研究人员预测了肿瘤的克隆进化，并发现胰腺癌的长期幸存者会发展出具有较少高质量新抗原的复发性肿瘤。因此，研究人员展示了人类免疫系统自然编辑新抗原的证据。此外，研究人员提出了一个模型来预测免疫压力是如何诱导癌细胞群随时间演变的。更广泛地说，这些研究结果表明，免疫系统从根本上监督宿主的基因变化来抑制癌症。 Source: 美国斯坦福大学Mark J. Schnitzer、Sadegh Ebrahimi等研究人员合作揭示感觉皮质编码和区域间通信的新兴可靠性。2022年5月19日，国际知名学术期刊《自然》在线发表了这一成果。 研究人员对小鼠执行视觉辨别任务的8个新皮层区域的神经元活动同时进行了5天的成像，产生了超过21000个神经元的纵向记录。分析显示，整个新皮层的事件序列从静止状态开始，到感知的早期阶段，并通过任务反应的形成。在静止状态下，新皮层有一种功能连接模式，通过共享活动共变的区域组来识别。在感觉刺激开始后约200毫秒内，这种连接重新排列，不同区域共享共变和任务相关信息。 在这个短暂的状态中（大约持续300毫秒），区域间的感觉数据传输和感觉编码的冗余都达到了顶峰，反映了任务相关神经元之间相关波动的短暂增加。刺激开始后约0.5秒，视觉表征达到一个更稳定的形式，其结构对单个细胞反应中突出的、逐日的变化是强大的。在刺激出现约1秒后，一个全局波动模式传达了小鼠对每个受检区域即将作出的反应，并与携带感觉数据的模式正交。 总的来说，新皮层通过在感知开始时感觉编码冗余的短暂提升、对细胞变异性稳健的神经群体编码以及广泛的区域间波动模式来支持感觉性能，这些模式以不干扰的渠道传递感觉数据和任务反应。 据了解，可靠的感觉辨别必须来自高保真的神经表征和脑区之间的交流。然而，新皮层感觉处理如何克服神经元感觉反应的巨大变异性仍未确定。 Source: 近日，美国斯坦福大学Jesse M. Engreitz及其团队的最新研究揭示人类增强子和启动子序列的相容性规则。相关论文于2022年5月20日在线发表在《自然》杂志上。 研究人员设计了一种名为ExP STARR-seq（增强子x启动子自转录活性调节区测序）的高通量报告试验，并应用它来研究人类K562细胞中1000个增强子和1000个启动子序列的组合相容性。研究人员确定了增强子-启动子兼容性的简单规则：大多数增强子以类似的数量激活所有启动子，内在的增强子和启动子的活动以倍数结合来决定RNA输出（R2=0.82）。 此外，有两类增强子和启动子显示出微妙的偏好效应。管家基因的启动子含有GABPA和YY1等因子的内置激活模体，这降低了启动子对远端增强子的反应性。表达不一的基因的启动子缺乏这些模体，对增强子表现出更强的反应性。总之，这种对增强子-启动子兼容性的系统评估表明，在人类基因组中，有一个由增强子和启动子类型调整的乘法模型来控制基因转录。 据了解，人类基因组中的基因调控是由远端增强子控制的，它能激活附近特定的启动子。这种特异性的一个模型是，启动子可能对某些增强子有序列编码的偏好，例如由相互作用的转录因子组或辅助因子介导。这种"生化兼容性"模型已被个别人类启动子的观察和果蝇的全基因组测量所支持。然而，人类增强子和启动子内在兼容的程度还没有得到系统的测量，它们的活动如何结合起来控制RNA的表达仍不清楚。 Source: 美国华盛顿大学医学院David J. Pagliarini和美国摩根里奇研究所Joshua J. Coon共同合作，近期取得重要工作进展。他们通过深度多组学分析来确定线粒体蛋白的功能。该项研究成果2022年5月25日在线发表于《自然》杂志上。 在这里，为了建立更完整的人类线粒体蛋白功能纲要，研究人员使用基于质谱的多组学分析方法分析了200多个CRISPR介导的HAP1敲除细胞系。这项工作产生了大约 830 万个不同的生物分子测量值，提供了对线粒体扰动的细胞反应的深入调查，并为蛋白质功能的机制研究奠定了基础。在这些数据的指导下，他们发现PIGY 游开放阅读框（PYURF）是一种S-腺苷甲硫氨酸依赖性甲基转移酶伴侣，它支持复合物I组装和辅酶Q生物合成，并且在以前未解决的多系统线粒体疾病中被破坏。 研究人员进一步将推定的锌转运蛋白SLC30A9与线粒体核糖体和OxPhos完整性联系起来，并将RAB5IF确定为第二个含有导致脑面胸腔发育不良的致病变异的基因。他们的数据可以通过交互式在线MITOMICS.app资源进行探索，表明许多其他孤儿线粒体蛋白的生物学作用仍然缺乏强大的功能表征，并定义了线粒体功能障碍的丰富细胞特征，可以支持线粒体疾病的基因诊断。 据了解，线粒体是真核生物新陈代谢和生物能学的中心。近几十年来的开创性努力已经确定了这些细胞器的核心蛋白成分，并将它们的功能障碍与150多种不同的疾病联系起来。尽管如此，数以百计的线粒体蛋白仍缺乏明确的功能，约40%的线粒体疾病的潜在遗传基础仍未得到解决。 Source: 美国加州大学洛杉矶分校Alcino J. Silva和Miou Zhou研究组合作揭示，C-C 趋化因子受体 5 (CCR5)可关闭记忆链接的时间窗口。相关论文发表在2022年5月25日出版的《自然》杂志上。 他们展示了CCR5（一种免疫受体，众所周知是 HIV 感染的共同受体）的表达延迟（12-24 小时）增加在环境记忆形成后决定时间窗口的持续时间，以便将该记忆与后续记忆关联或链接。小鼠背侧 CA1 神经元中 CCR5 的这种延迟表达导致神经元兴奋性降低，进而负调节神经元记忆分配，从而减少背侧 CA1 记忆集合之间的重叠。降低这种重叠会影响一个记忆触发另一个记忆的召回能力，因此关闭记忆链接的时间窗口。 他们的研究结果还表明，与年龄相关的 CCR5 及其配体 CCL5 的神经元表达增加会导致老年小鼠的记忆连接受损，这可以通过 Ccr5 敲除和美国食品和药物管理局（FDA）批准的药物逆转。抑制这种受体具有临床意义。总而言之，这里报道的研究结果提供了对塑造记忆链接时间窗口的分子和细胞机制的见解。 据介绍，现实世界的记忆是在特定的环境下形成的，通常不是孤立地获得或回忆的。时间是记忆组织中的一个关键变量，因为时间接近的事件更有可能有意义地关联，而间隔较长的事件则不是。大脑如何区分时间上不同的事件尚不清楚。 Source: 德国海德堡大学Rohini Kuner研究组发现错误连接和终末器官靶向异常可引起神经性疼痛。2022年5月25日出版的《自然》杂志在线发表了这项成果。 研究人员在神经损伤后超过10个月的时间里，以纵向和非侵入性地方式对基因标记的纤维群进行成像，这些纤维群在皮肤周围感知有害刺激（伤害感受器）和轻柔触摸（低阈值传入），同时跟踪这些小鼠与疼痛相关的行为。完全去神经支配的皮肤区域最初失去感觉，逐渐恢复正常敏感性，并在受伤几个月后出现明显的异常性疼痛和对轻触的厌恶。这种神经再支配引起的神经性疼痛与伤害感受器有关，这些伤害感受器延伸到去神经支配的区域，精确地再现神经支配的初始模式，由血管引导，在皮肤中显示出不规则的终端连接，并降低了模拟低阈值传入的激活阈值。 相比之下，低阈值传入神经（通常在损伤后完整神经区域中介导触觉以及异常性疼痛）没有重新建立神经支配，导致仅具有伤害感受器的迈斯纳小体等触觉末端器官受异常神经支配。敲除与伤害感受器有关的基因完全消除了神经再支配异常性疼痛。因此，该研究结果揭示了一种慢性神经性疼痛的发生机制，这种疼痛是由结构可塑性、异常末端连接和神经再支配过程中伤害感受器受损造成的，并为在临床观察到的对病人产生沉重负担的矛盾感觉提供了机制框架。 据了解，神经损伤会导致慢性疼痛和对轻柔触摸的过度敏感（异常性疼痛）以及受伤和未受伤神经聚集区域的感觉丧失。改善这些混合和矛盾症状的机制尚不清楚。 Source: 星形胶质细胞在不同疾病中的反应性转录调控不同，这一成果由美国加州大学Michael V. Sofroniew、Joshua E. Burda研究组经过不懈努力而取得。2022年5月25日出版的《自然》杂志发表了这项成果。 研究人员通过将生物学和信息学分析（包括RNA测序、蛋白质检测、转座酶可及染色质测定与高通量测序(ATAC-seq)和条件基因缺失）相结合的方法来预测转录调节因子，这些调节因子调控了超过12,000个与小鼠和人不同中枢神经系统疾病中星形胶质细胞反应有关的差异表达基因(DEGs)。与星形胶质细胞反应相关的DEG在疾病中表现出明显的异质性。转录调节因子也具有疾病特异性差异，但研究人员发现了一个在这两个物种多种疾病中常见的由61个转录调节因子组成的核心组。实验表明，DEG多样性是由不同转录调节因子与特定细胞内环境之间相互作用决定的。 值得注意的是，相同反应性转录调节因子可以调节不同疾病中显著不同的DEG队列。转录调节因子对DNA结合基序的可及性变化在不同疾病之间存在明显差异；对DEG变化至关重要的调控可能需要多个反应性转录调节因子。通过调节反应性，转录调节因子可以显著改变疾病结果，并可以将其作为治疗靶点。该研究提供了与疾病相关反应性星形胶质细胞DEG及可搜索的预测转录调节因子资源。该研究结果表明，与星形胶质细胞反应性相关的转录变化是高度异质的，并且可通过特定于细胞内环境的转录调节因子组合产生大量潜在的DEG。 据悉，星形胶质细胞对中枢神经系统疾病和损伤作出反应，反应性变化会影响疾病进展。这些变化包括DEGs，然而对DEGs背景多样性和调控知之甚少。 Source: 近日，以色列魏茨曼科学研究所Karina Yaniv、Rudra N. Das等研究人员合作发现，淋巴管转分化可产生专门的血管。相关论文于2022年5月25日在线发表在《自然》杂志上。 研究人员利用斑马鱼臀鳍的循环成像和系谱追踪，从早期发育到成年，发现了一种通过淋巴管内皮细胞（LECs）的转分化形成专门血管的机制。此外，研究人员证明了从淋巴与血液内皮细胞（EC）衍生出的臀鳍血管在成年生物体中的功能差异，揭示了细胞本体和功能之间的联系。研究人员进一步利用单细胞RNA测序分析来描述了转分化过程中涉及的不同细胞群和过渡状态。 最后，结果表明，与正常发育相似，在臀鳍再生过程中，血管从淋巴管中重新衍生出来，表明成年鱼的LEC保留了生成血液EC的效力和可塑性。总的来说，这项研究强调了通过LEC转分化形成血管的先天机制，并为EC的细胞个体发生和功能之间的联系提供了体内证据。 据了解，细胞的谱系和发育轨迹是决定细胞身份的关键因素。在血管系统中，血液和淋巴管的EC通过分化和特化来满足每个器官的独特生理需求。虽然淋巴管被证明来自多种细胞来源，但LEC不知道会产生其他细胞类型。 Source: 德国马克斯·普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所Thomas Boehm、Dominic Grün等研究人员合作揭示两种双潜能胸腺上皮细胞祖先类型的发育动态。相关论文于2022年5月25日在线发表于国际学术期刊《自然》。 研究人员结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）和一个新的基于CRISPR-Cas9的细胞条形码系统，在小鼠中确定胸腺上皮细胞随时间变化的质和量。这种双重方法使研究人员能够确定两个主要的祖先群体：一个早期双潜能祖先类型偏向皮质上皮，一个产后双潜能祖先群体偏向髓质上皮。研究人员进一步证明，连续提供Fgf7的自分泌导致胸腺微环境的持续扩张，而不会耗尽上皮祖细胞池，这表明有一种策略可以调节胸腺造血活动的程度。 据介绍，胸腺中的T细胞发育对细胞免疫至关重要，并取决于器官型的胸腺上皮微环境。与其他器官相比，胸腺的大小和细胞组成是异常动态的，例如在发育的早期阶段快速生长和高T细胞输出，随后随着年龄的增长，胸腺上皮细胞的功能逐渐丧失，初始T细胞的产量减少。scRNA-seq发现了年轻和年老的成年小鼠胸腺上皮细胞的意外异质性；然而，推定的产前和产后上皮祖细胞的身份和发育动态仍未得到解决。 Source: 美国西奈山伊坎医学院Filip K. Swirski、Wolfram C. Poller等研究人员合作发现，大脑运动和恐惧回路在急性应激期间调节白细胞。2022年5月30日，《自然》杂志在线发表了这项成果。 研究人员发现，在小鼠急性应激期间，不同的大脑区域塑造了白细胞的分布和整个身体的功能。利用光遗传学和化学遗传学，研究人员证明运动回路通过骨骼肌来源的吸引中性粒细胞的趋化因子诱导中性粒细胞从骨髓快速动员到周围组织。相反，室旁下丘脑通过直接的、细胞内的糖皮质激素信号控制单核细胞和淋巴细胞从二级淋巴器官和血液向骨髓排出。这些压力诱导的、反方向的、全群体的白细胞转移与疾病易感性的改变有关。 一方面，急性应激通过重塑中性粒细胞并引导它们被招募到损伤部位来改变先天免疫力。另一方面，促肾上腺素释放激素（CRH）神经元介导的白细胞转移可防止获得自身免疫，但会损害对SARS-CoV-2和流感感染的免疫力。总的来说，这些数据显示，在心理压力期间，不同的大脑区域会不同地、迅速地调整白细胞景观，从而校准免疫系统对身体威胁的反应能力。 据了解，神经系统和免疫系统有着错综复杂的联系。尽管人们知道心理压力可以调节免疫功能，但将大脑中的压力网络与外周白细胞联系起来的机制途径仍然不为人知。 Source:
问题一：研究生论文怎么写 你好，同学，你的研究生论文开题报告老师让你往哪个方向写？ 开题报告有什么要求呢 开题报告是需要多少字呢 你可以告诉我具体的排版格式要求，希望可以帮到你，祝开题报告选题通过顺利。 1、研究背景 研究背景即提出问题，阐述研究该课题的原因。研究背景包括理论背景和现实需要。还要综述国内外关于同类课题研究的现状：①人家在研究什么、研究到什么程度？②找出你想研究而别人还没有做的问题。③他人已做过，你认为做得不够（或有缺陷），提出完善的想法或措施。④别人已做过，你重做实验来验证。 2、目的意义 目的意义是指通过该课题研究将解决什么问题（或得到什么结论），而这一问题的解决（或结论的得出）有什么意义。有时将研究背景和目的意义合二为一。 3、成员分工 成员分工应是指课题组成员在研究过程中所担负的具体职责，要人人有事干、个个担责任。组长负责协调、组织。 4、实施计划 实施计划是课题方案的核心部分，它主要包括研究内容、研究方法和时间安排等。研究内容是指可操作的东西，一般包括几个层次：⑴研究方向。⑵子课题（数目和标题）。⑶与研究方案有关的内容，即要通过什么、达到什么等等。研究方法要写明是文献研究还是实验、调查研究？若是调查研究是普调还是抽查？如果是实验研究，要注明有无对照实验和重复实验。实施计划要详细写出每个阶段的时间安排、地点、任务和目标、由谁负责。若外出调查，要列出调查者、调查对象、调查内容、交通工具、调查工具等。如果是实验研究，要写出实验内容、实验地点、器材。实施计划越具体，则越容易操作。 5、可行性论证 可行性论证是指课题研究所需的条件，即研究所需的信息资料、实验器材、研究经费、学生的知识水平和技能及教师的指导能力。另外，还应提出该课题目前已做了哪些工作，还存在哪些困难和问题，在哪些方面需要得到学校和老师帮助等等。 6、预期成果及其表现形式 预期成果一般是论文或调查（实验）报告等形式。成果表达方式是通过文字、图片、实物和多媒体等形式来表现。 问题二：硕士毕业论文怎么写？ 自己动手找一下，可不要照搬啊，参考一下，用自己的语言写出来那才是自己的，嫌麻烦的话，也可以找人帮忙写，佳博论文写的论文很顺利，可以试一试。 问题三：硕士论文结论部分应该怎么写 英盛观察认为论文的结论部分，应反映论文中通过实验、观察研究并经过理论分析后得到的学术见解。结论应是该论文的最终的、总体的结论。换句话说，结论应是整篇论文的结局，而不是某一局部问题或某一分支问题的结论，也不是正文中各段的小结的简单重复。结论应当体现作者更深层的认识，且是从全篇论文的全部材料出发，经过推理、判断、归纳等逻辑分析过程而得到的新的学术总观念、总见解。 结论应该准确、完整、明确、精练。该部分的写作内容一般应包括以下几个方面：①本文研究结果说明了什么问题;②对前人有关的看法作了哪些修正、补充、发展、证实或否定。③本文研究的不足之处或遗留未予解决的问题，以及对解决这些问题的可能的关键点和方向。 结论部分的写作要求是：措词严谨，逻辑严密，文字具体，常象法律条文一样，按顺序1、2、3……列成条文，用语暂钉截铁，且只能作一种解释，不能模棱两可、含糊其词。文字上也不应夸大，对尚不能完全肯定的内容注意留有余地 问题四：研究生论文都是怎么写的啊？？好难的。。 论文格式 1、论文题目：要求准确、简练、醒目、新颖。 2、目录：目录是论文中主要段落的简表。（短篇论文不必列目录） 3、提要：是文章主要内容的摘录，要求短、精、完整。字数少可几十字，多不超过三百字为宜。 4、关键词或主题词：关键词是从论文的题名、提要和正文中选取出来的，是对表述论文的中心内容有实质意义的词汇。关键词是用作机系统标引论文内容特征的词语，便于信息系统汇集，以供读者检索。每篇论文一般选取3-8个词汇作为关键词，另起一行，排在“提要”的左下方。 主题词是经过规范化的词，在确定主题词时，要对论文进行主题，依照标引和组配规则转换成主题词表中的规范词语。 5、论文正文： （1）引言：引言又称前言、序言和导言，用在论文的开头。引言一般要概括地写出作者意图，说明选题的目的和意义, 并指出论文写作的范围。引言要短小精悍、紧扣主题。 〈2）论文正文：正文是论文的主体，正文应包括论点、论据、论证过程和结论。主体部分包括以下内容： a.提出-论点； b.分析问题-论据和论证； c.解决问题-论证与步骤； d.结论。 6、一篇论文的参考文献是将论文在和写作中可参考或引证的主要文献资料，列于论文的末尾。参考文献应另起一页，标注方式按《GB7714-87文后参考文献著录规则》进行。 中文：标题--作者--出版物信息（版地、版者、版期）：作者--标题--出版物信息所列参考文献的要求是： （1）所列参考文献应是正式出版物，以便读者考证。 （2）所列举的参考文献要标明序号、著作或文章的标题、作者、出版物信息。 问题五：硕士毕业论文 绪论怎么写 小木虫 绪论对于硕士学位论文而言，并非可有可无，而是一篇成功论文的一个关键点。一般而言， 绪论应该包括一下内容： 一、选题的意义 该部分要写的内容是本文要解决的是什么问题，为什么要解决这个问题，不解决这个问题有什么危害或后果。也就是说作者发现了一个必得要研究解决的真问题。 写作的要求是： 1、问题要明确，不能太宽泛，没有边，比如一篇环境法的硕士论文不能上来就说环境问题如何严重等等。因为环境问题严重虽然是问题，但太大。 2、问题得是某种的矛盾，而不是一个现象。现象只是问题的表现形式，须得分析出现象背后的隐藏的矛盾。 3、问题得是法律问题，不能是其他学科或领域的问题。 4、如果可能， 论证一下这是一个真问题，而不是伪问题。 二、研究的范围 也就是说本文能够在多大程度上解决前述问题， 不能解决什么问题，还有那些问题留待解决等。其中可能还得界定相应的概念。 三、研究的方法 大多数硕士学位论文，能够充分运用规范分析法已属不易，实证研究在很大程度上是不现实的。因为研究的时间和经费都不允许作者进行实证分析。但如果能够充分占有已有的资料，也能够写出很好的论文来。 比较研究则或多或少都会用到一些。其他方法根据作者的能力选用。 四、研究的思路和进路或技术路线 本部分不是必须的， 可以根据情况来选择。 综上，问题最重要，一篇论文的成败首先取决于要研究的问题是否有价值，是否清楚? 问题六：硕士论文怎么写 您好，可以安排本科、硕士、博士等毕业论文，包修改，包通过，信誉保证，希望我的回答对您有帮助，望采纳！！！ 问题七：参考文献中引用别人的硕士论文怎么写 作者. 题名[D]. 学位授予地址：学位授予单位，年份.就可以啦 问题八：硕士研究生的论文怎么写？ 一、基本格式： 论文只能打印在每页纸的一面上，不得打印在正反面上。论文纸的大小尺寸为A4纸打印。侧面装订。 二、题名页： 论文题名页上打印格式基本相近，中、英文对照，中文题目页在第一页，英文题目页在第二页。一般由顶部往下三分之一页处打印论文题目，论文题目都用大写字母，下隔八行打印论文调查者姓名、所属电大，再下隔八行视实际情况打上提交日期XX年XX月XX日以及课程名称：论文项目设计 上述各项内容都应打印在论文题名页的中间部位。 三、摘要及关键词页 摘要及关键词页上打印格式同论文题名页，中、英文对照，中文题目页在上，英文题目页在下。一般根据提要的内容多少安排打印。中文题目摘要采用宋体一号，加粗，摘要正文部 无忧论文网 51lunwen/...7 分采用宋体，小四号。关键字题目部分采用宋体三号，加粗，关键字短语部分采用宋体，小四号。英文题目摘要采用Times New Roman字体，字号为一号，加粗，摘要正文部分采用Times New Roman字体，字号为小四。 四、致谢页 学员可以自选致谢页，一般不要求写中文。英文大标题采用Times New Roman字体，字号为一号，加粗，正文部分采用Times New Roman字体，字号为小四。 五、目录页 英文大标题采用Times New Roman字体，字号为一号，加粗，小标题部分统一采用Times New Roman字体，字号为三号，加粗。注意在右方注明对应的页号，中间虚线连接。 六、正文页 问题九：研究生小论文怎么写 让我根据上一年毕业的师兄的毕业论不 比较多,顺的肯定好 问题十：硕士毕业论文怎么写？硕士毕业论文的要求是什么？ 一般相关硕士毕业论文的内容都可在百度上去找的。 如果你不能自己完成，你可以到高质高价论文网看一下。 可应对高难度论文创作，写作也很精细。 企鹅226.39l7.54O.
大部分学校是根据具体专业来规定论文字数的，一般在4到6万字之间，关于硕士论文各部分的字数要求可以参考如下：
1.、中、英文题目：论文题目应能概括整篇论文的核心内容，一般不超过30字。
2、论文的摘要字数一般在1000字左右。除非有特俗要求，可扩充到2000字左右。
3、论文的关键词3-5个，是用来说明全文的主题内容的单词或术语，力求精炼准确。
4、硕士论文开题报告字数不得少于3000字，研究生实施毕业论文课题研究的前瞻性计划和依据，是论文中心思想的概括。
5、正文部分字数是开题报告字数后，保持在3万字左右，具体可根据学校的相关规定调整。
6、论文致谢一般在2-300字，是论文作者对论文写作过程中，对论文做出贡献的老师、同学、家长、朋友的一种尊重。
7、参考文献和附录的字数理论上计算在正文字数内的，但是参考文献必须真实，书写格式应一致，并且符合本学科的标准。
1.描述“通说”,也称“学术综述”:这种学术论文大抵属于学术论文中的比较浅显的或学术价值比较...2.纠正“通说”:这种论文,大抵是作者针对众多“通说”的“谬误”,指出其误识、提出疑问、然后...3.补充“通说”:这是一种将“通说”的不足之处进行补充论证的学术论文形式。这种论文选题一般...4.补充“前说”:这是一种对自己已经提论过的(研究过的)学术问题进行补充论证的选题形式,其...
想要学学习性的研究性的小论文，就要学习别人的研究方法和结论，然后通过组织和概括语言。然后引申到自己的一个结论和论点。
针对某一个(些)问题 现象进行深入分析 讨论并得到有意义结论的文章.研究性论文的基本原则:架构要清晰,表述要清楚,逻辑要合理,证据要客观,态度要严谨,尊重他人的贡献.设置研究标准,学术八股文,很明确的表达问题,研究方法要设置良好并很好的实施,
小论文，应该是研究生跨不过的一个话题了，大部分学校的研究生毕业都是需要一篇见刊或者录用的小论文才予以毕业。第一篇论文总是难以出稿的，今天，就来小编来给大家说说怎么从头到尾来整理一篇文章吧！一、明确自己论文的核心思路论文的思路是最重要的环节，在结合项目工作的同时，一定要将小论文的核心思路捋明白，这将贯穿论文前后的整个过程，一个清晰的思路将会使你在实验中少走很多弯路。二、有足够的文献支撑自己的思路在有思路之后，就需要阅读大量的参考文献，不要光看中文文献，也要阅读英文文献，目的有三个。1，验证和完善论文思路2，为自己思路寻找合适的理论方法和验证指标3，论文引言的撰写需要大量的文献支持在阅读的同时，需要整理看过文章的一些笔记，这样在撰写文章引言的时候会事办功倍。三、实验获取结果以支持论文思路作为一名理工科的学生，我们的下一步就是做实验，需要设计实验，并完成大量的实验，从实验结果来看自己的思路是否正确，如果实验结果也支持你的思路，那么恭喜你，论文基本大部分工作量都完成了；如果实验结果不好，那就需要重新设计实验或者更改思路了，这是一个周而复始的过程。四、整理文章在获得理想的实验结果以后，就需要开始着手整理文章。以理工科的文章为例，主要是有以下几点：1，引言主要是国内外研究现状，从而引出你的研究问题；2，理论方法就是你在实验中所应用的方法，引用他人的方法简单介绍，引用关键公式，自己的方法就要细写，还有一些有特色的评价指标也要加以介绍；3，实验主要是介绍自己的数据，实验流程，最主要的是实验分析，要将得到的实验结果分析到位，突出自己的亮点、优点，要将结果具体分析，与自己文章思路耦合；4，总结要具体到位，突出自己文章的特色，还有实验结果需要稍微总结，最后就是要提下自己文章的不足之处；5，参考文献都要在文章内有引用，不然就不用放了，有的中文期刊会要求引用他们期刊的论文，也有的要求必须有外文文献的引用。
论文提纲怎么写如下：
1.内容要求：
论文提纲是对整个课题研究内容的综合设计与阐述，也是对于课题相关研究内容与研究走向的一个框架性的阐述与设计，所以研究者列出论文提纲，可以总体把控论文的思路。
2.书写技巧：
论文提纲的设计需要按照论文原有的设计思路与逻辑顺序进行整体的设计与书写，其中提纲的逻辑调理与内容设计较为重要，.提纲的书写顺序如下：
（1）先拟标题；
（2）写出总论点；
（3）考虑全篇总的安排：从几个方面，以什么顺序来论述总论点，这是论文结构的骨架；
（4）大的项目安排妥当之后，再逐个考虑每个项目的下位论点，直到段一级，写出段的论点句（即段旨）；
（5）依次考虑各个段的安排，把准备使用的材料按顺序编码，以便写作时使用；
（6）全面检查，作必要的增删。
二、论文写作范文模板样本（参考）
一、绪论
（一）选题背景、目的及意义
（二）系统开发环境介绍
二、系统分析
（一）可行性研究 ---------------------------------------------------必须有
（二）需求分析 ---------------------------------------------------必须有
三、系统总体设计
（一）系统功能模块设计
功能模块图-----------------------------------------------------必须有
（二）数据库设计
概念模型设计（ER图）-----------------------------------------必须有
逻辑模型设计（二维表）---------------------------------------必须有
可以更好的进行研究，可以更好的进行总结，可以让自己对自己有一定的了解，可以发表自己的看法，可以更好的提高成绩。
研究生写论文是一件研究生必备的技能，初次写论文的时候会出现很多状况，也无从下手，现将研究生写论文需要的工具及方法分析如下：
多写多练，写论文也不是困难事了！
利用网络搜集资源有两种情况：
让学生有所感悟，让学生明白自己这些年的辛苦，让学生聪明，学生了解自己所做的事情，学生可以毕业。