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术后5年复发率百分之五十，建议定期复查。
前列腺癌是发生在前列腺组织的恶性肿瘤，前列腺癌相对来说恶性度较低，但是仍然是恶性肿瘤的一种，可以发生包括骨骼、肝脏、肺部等全身转移，所以前列腺癌手术后的复发率或生存率主要取决于前列腺癌发现的早晚，以及癌症进展到了哪一步。一般情况下来说，局限性前列腺癌行根治性手术后复发率较低。研究发现局限性前列腺癌十年的根治性手术无病生存率为70%到85%，局部突破包膜者五年和十年无病生存率为85%和75%，更广泛的包膜外扩散五年和十年的无病生存率分别为70%和40%。而局部浸润性前列腺癌和转移性前列腺癌，已经丧失了根治性手术的最佳时机，大部分给予内分泌治疗及放疗和化疗等对症处理，很少进行手术。
前列腺癌的治愈一般是指接受了放化疗，前列腺癌根治以后是否复发来算的。特别是根治性前列腺癌手术，复发率要考虑它三到五年的生存情况，局部没有复发，完全好了那就算治愈。但是治疗好了，没有局部肿瘤，前列腺的PSA指标值上升，也会增加复发的几率。
你好，手术是治疗前列腺癌的主要方法，但是手术不能完全治愈前列腺癌，术后如果不及时的配合其他的方法辅助治疗的话，复发的可能性还是比较大的，为了防止术后的复发和转移，建议患者术后及时的配合中医三联平衡疗法进行辅助治疗……祝患者早日康复……
随着台湾成为全球老化快速的国家之一，前列腺癌（prostate cancer）对男性健康的影响正逐步上升。目前，前列腺癌名列我国男性常见癌症第六名。尚未转移的肿瘤可用手术、电烧等方式移除，而发生转移的前列腺癌则以荷尔蒙疗法抑制雄激素产生为主要治疗策略。麻烦的是，前列腺癌细胞会于两至三年内逐渐演变成不再需要雄性素，转变成「去势抗性前列腺癌」（CRPC, castration-resistant prostate cancer），导致前列腺癌再度复发。
现行疗法肿瘤易复发
由于前列腺癌的复发与转移主要依靠雄性素受体进行讯息传递，目前的治疗方式主要使用药物来抑制雄激素产生或是阻断雄激素与雄激素受体（AR, androgen receptor）结合，不过复发的患者在治疗数个月后，会产生抗药性而使肿瘤再度复发，而且变得更难治疗。国家卫生研究院细胞及系统医学研究所褚志斌副研究员与国立清华大学张壮荣教授及郭盈妤博士合作团队发现，咖啡酸苯乙酯（CAPE, Caffeic Acid Phehyl Ester，为一种蜂胶萃取物）可以有效抑制雄激素的磷酸化来促进雄激素受体（AR）降解，进而阻断雄性素的讯息传递，达到抑制癌细胞生长的效果，此作用机制与目前前列腺癌药物的治疗策略截然不同。
研究成果已刊登于2019年8月份国际生医领域权威期刊《Cell Signaling and Communication》。
咖啡酸苯乙酯有效抑制特定前列腺癌复发转移
褚志斌副研究员于过去几年的研究发现，咖啡酸苯乙酯有助于抑制去势抗性前列腺癌的复发与转移。郭盈妤博士历经五年的时间，在褚志斌副研究员与国立清华大学张壮荣教授共同指导下，发现咖啡酸苯乙酯能有效抑制雄激素受体的下游讯息传递，同时降低前列腺癌细胞分泌的前列腺特异抗原PSA。重要的是，研究团队进一步发现咖啡酸苯乙酯亦会降低雄激素受体的稳定性，造成雄激素受体降解而减少，进而延缓前列腺癌持续恶化的情形。
褚志斌副研究员解释，背后的作用机制在于雄激素受体主要是 由AKT和CDK1这两种蛋白激酶来促进受体上Ser81与Ser213位点的磷酸化，借此维持雄激素受体蛋白的稳定性，而咖啡酸苯乙酯透过抑制AKT和CDK1蛋白的表达与活性，减少雄激素受体上Ser81与Ser213位点的磷酸化，导致雄激素受体蛋白因无法维持稳定而被降解，如此一来，即使患者体内存有雄激素，却因为缺乏雄激素受体而无法完成讯息传递，遏止癌细胞进一步扩散蔓延。
咖啡酸苯乙酯同时可改善雄性秃
褚志斌博士进一步说明，相较于现阶段前列腺癌的治疗药物多以抑制雄激素产生或是阻断雄激素与雄激素受体结合为主，并无法直接消除雄激素受体，咖啡酸苯乙酯能直接作用于雄激素受体上，透过其被降解甚至消失，让延缓与抑制肿瘤复发的效果更加显著，是与目前市面上前列腺癌药物截然不同的作用机转，可以从根本上抑制雄激素受体讯息传递。值得一提的是，由于摄护腺肿大与雄性秃也都和雄激素受体以及雄激素有关，因此，透过咖啡酸苯乙酯改善摄护腺肿大与雄性秃等问题，在未来的临床应用上具有相当潜力。
前列腺疾病—男性不可忽视的 健康 威胁
越来越多的男科疾病正慢慢侵蚀着现代男性的 健康 生活，并严重威胁其身心 健康 。前列腺位于男性膀胱正下方，是男性生殖系统的附属腺，前列腺分泌的前列腺液是精液的重要组成成分，对精子正常的功能具有重要作用，此外前列腺还具有内分泌功能、控制排尿和尿液流经的功能。由于解剖、生理、病理等多方面的因素，绝大多数男性在一生中多会受到前列腺问题所带来的困扰。前列腺炎、良性前列腺增生、前列腺癌，已经成为影响男性 健康 的前列腺3大相关疾病。
前列腺炎是一系列表现为刺激性或梗阻性尿路症状和会阴部疼痛的前列腺疾病。有些是前列腺的细菌感染所致，有些是机制不清的某些非感染性炎症因素，或是由于泌尿生殖器隔膜痉挛，或是共同作用的结果。
一项流行病学调查显示，中国20-84岁男性中前列腺炎的患病率为 12.4%。中青年人生活不规律，其中久坐、熬夜、烟酒过度、辛辣刺激食物、不规律性生活等不良生活习惯，都是导致前列腺炎的“罪魁祸首”。另外，中青年时期正处于前列腺分泌最旺盛的期间，为细菌的生长提供了良好的条件，若不注意个人卫生，机体抵抗力低下或其他部位发生感染，病原体就可进入前列腺，而形成急、慢性前列腺炎症表现 。
美国国立卫生研究院（NIH）将前列腺炎分为4个类型，I型、Ⅱ型前列腺炎主要致病因素为病原体感染；Ⅲ型前列腺炎，发病机制未明，病因学十分复杂，存在广泛争议；而IV型前列腺炎，缺少相关发病机制的研究。我国前列腺炎最常见的类型是 III 型慢性骨盆疼痛综合征，约占慢性前列腺炎的 90% 以上，其中 IIIA 型和 IIIB 型 2 种亚型各占 50%，而II 型慢性细菌性前列腺炎仅占 5%-10%。各类型前列腺炎常见的临床表现如下：
良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia, BPH），是尿道周围前列腺的良性腺瘤样增生，是引起男性老年人排尿障碍原因中最为常见的一种良性疾病。至今病因仍不完全清楚。目前一致公认老龄和有功能的睾丸是前列腺增生发病的两个重要因素，二者缺一不可。BPH通常发生在 40 岁以后，到 60 岁时大于 50%，80 岁时高达83%。
尽管BPH并不是癌前病变，但是它引发的症状却不容小觑：
最常见的有以尿频、尿急、排尿困难等为特征的下尿路症状（Lower Urinary Tract Symptoms，LUTS），严重影响生活质量和夜间睡眠，增加心脑血管并发症的发生率和老人跌倒的风险。
前列腺增生合并感染或结石时，可出现明显尿频、尿急、尿痛症状。增生腺体表面黏膜较大的血管破裂时，亦可发生不同程度的无痛性肉眼血尿。梗阻可引起严重肾积水、肾功能损害。
长期排尿困难导致腹压增高，还可引起腹股沟疝、内痔与脱肛等。
LUTS加重可导致患者最大尿流率进行性下降、反复血尿、反复尿路感染、膀胱结石、急性尿潴留以及肾功能损害等。
前列腺癌2020年中国新发病例数12万，呈现增速迅猛、城市高发、发病更晚等现象。前列腺癌的发生与遗传因素有关，此外，还与性活动、高脂肪饮食等有关。前列腺癌在55岁前处于较低发生率水平，55岁后逐渐升高，发病率随着年龄的增长而增高，高峰年龄是70 80岁。家族遗传型前列腺癌患者发病年龄稍早，发病年龄 55岁的患者占43%。
在前列腺癌的早期，通常没有任何症状，随着肿瘤的发展，可能会出现尿频尿急或者夜尿增多等症状。此时，患者往往误以为这只是前列腺增生，而一旦出现如血尿、骨痛、便秘、肠梗阻等症状，常属于是中晚期的进展性前列腺癌。
Gleason评分是最常用于评估前列腺癌等级的量表，等级越高，说明肿瘤越容易扩散。大多数用于评估前列腺活检样本的Gleason评分范围为6至10分。6分表示低危前列腺癌；7分表示中危前列腺癌；8分至10分则表示高危前列腺癌。以下为局限性前列腺癌患者风险分层：
前列腺疾病治疗概况
Ⅰ型急性细菌性前列腺炎（ABP）的抗生素治疗是必要而紧迫的。NICE 指南推荐一线应用环丙沙星、左氧氟沙星、头孢呋辛等广谱抗生素静脉滴注，症状改善后可选用口服抗生素，疗程至少 4 周。
Ⅱ型慢性细菌性前列腺炎（CBP）推荐以口服抗生素为主，选择敏感药物，疗程为 4-6 周。《慢性前列腺炎中西医结合多学科诊疗指南》（2020年）中指出因良好的药动学特性和广泛的抗菌谱，氟喹诺酮类药物为治疗CBP的首选。另外，推荐使用α-受体阻滞剂、植物制剂、非甾体抗炎镇痛药和 M-受体阻滞剂等改善排尿症状和疼痛症状。
Ⅲ型慢性骨盆疼痛综合征（CP/CPPS）治疗困难，通常价值不大。除了上述的治疗方法，还可考虑抗焦虑剂、骶神经刺激、生物反馈治疗、前列腺按摩和前列腺微创治疗（如微波治疗），结果不一。
Ⅳ型前列腺炎无症状患者不需治疗。
因此，Ⅰ型前列腺炎治疗效果一般比较好，但也有部分患者急性前列腺炎可持续存在。Ⅱ型和Ⅲ型前列腺炎虽然治疗方法众多，但多为经验性的治疗，治疗效果往往并不理想。另外，慢性前列腺炎易并发其他病变如膀胱炎、精囊炎、附睾炎等，互为因果，更是迁延难治。不过并非所有的慢性前列腺炎都需要以治愈为目标，其治疗目标主要是缓解疼痛、改善排尿症状和提高生活质量。
若患者症状较轻，不影响生活与睡眠，一般无须治疗可观察等待。
尿流率开始下降或开始出现残余尿量者必须开始接受药物治疗，ɑ受体阻滞剂是BPH治疗一线药物，也是目前国内外BPH治疗使用最多的药物。
然而，对于症状严重、存在明显梗阻或有并发症者应选择手术治疗，经尿道前列腺电切术（TURP）是 BPH 手术治疗的金标准。TURP术后可能有如尿道感染、尿道狭窄、性功能障碍等的并发症，且大约有10%的病人由于前列腺的持续增生在10年后仍需再次手术治疗。目前有各种激光消融技术被用作替代TURP，但目前在疗效、并发症发生率、经济耗费、安全性等综合评估上，尚无任何一种微创治疗技术被证实优于TURP。
前列腺癌整体上是进展相对较慢的恶性肿瘤，西方发达国家前列腺癌5年生存率几近100%，而我国由于初诊早期患者比例较低，近70%的前列腺癌患者初诊时已经是中晚期了，目前中国前列腺癌患者5年生存率不足70%。
早期前列腺癌患者可以通过根治性手术或者根治性放疗等方式，达到良好的治疗效果，甚至得以治愈。由于肿瘤本身生长缓慢，部分低危、高龄患者也可以根据具体情况选择主动监测，待病情进展再做进一步治疗。
局部进展期和转移性前列腺癌，一般选择雄激素去除治疗，以期延长患者生存期，改善生活质量；部分患者可选择手术切除，或在放疗基础上进行多手段综合性治疗。
目前国内，前列腺癌的手术和大部分药物治疗费用均已纳入大病医保范围，若需要接受放、化疗、内分泌治疗也都纳入大病医保范围，每月承担费用可控，但是如果常规疗法失效，需要通过二代基因测序筛选新型敏感药物，其费用就会较高。
一般重疾险和寿险，无明确影响，是可以标准体承保的。医疗险，若为现症，一般会除外承保；若为既往病史，单次发作，痊愈一年以上的，一般都可以标准承保，若不满足痊愈时间，则仍需除外承保。
一般重疾险及寿险均可标准承保，如果前列腺特异性抗原（PSA）指标异常，则可能会被延期。若是医疗险，则要看具体治疗情况和恢复情况。部分保险产品要求手术后满两年才能购买，如果手术痊愈满两年，病理结果为良性，一般可以标准体承保。如果未手术但PSA、尿常规、肾功能等指标正常，也无并发症，通常是除外责任承保。如果未进行手术，且指标发生异常或出现并发症，则拒保的可能性较大。
如果已经患有前列腺癌，重疾险和医疗险会直接拒保，而寿险产品需要看 健康 告知及被保险人具体病情、病程及治疗效果等进行综合评估。保险理赔方面，在2020年版重大疾病保险的疾病标准定义使用规范中，TNM 分期为 T1N0M0期或更轻分期的前列腺癌不属于“恶性肿瘤——重度”，不在保障范围内，TNM 分期为 T1N0M0期的前列腺癌被归为"恶性肿瘤——轻度"中。
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日本东京大学Umeharu Ohto和日本京都大学Norimichi Nomura团队共同合作近期取得重要工作进展。他们研究发现胆汁酸转运蛋白NTCP的结构对乙型肝炎病毒进入至关重要。该项研究成果2022年5月17日在线发表于《自然》杂志上。 在这里，研究人员报告了人类、牛和大鼠NTCPs在apo状态下的低温电子显微镜（cryo-EM）结构，它揭示了跨膜隧道的存在和底物的可能运输途径。 此外，人类NTCP在LHBs的肉豆蔻酰化preS1结构域存在下的低温电镜结构以及突变和运输试验分析表明了一种结合模式，即preS1和底物竞争NTCP中细胞外通道的开口。重要的是，preS1域相互作用分析能够对人类NTCP中自然发生的HBV不敏感突变进行机理解释。综上所述，他们的研究结果为HBV识别和哺乳动物NTCPs对钠依赖性胆汁酸易位的机制的理解提供了结构框架。 据介绍，慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染在全球影响超过2.9亿人，是肝硬化和肝细胞癌的主要原因，估计每年导致82万人死亡。HBV感染的建立需要病毒包膜糖蛋白L(LHBs)与宿主进入受体钠-牛磺胆酸共转运多肽(NTCP)之间的分子相互作用，NTCP是一种从血液到肝细胞的钠依赖性胆汁酸转运蛋白。然而，目前对于病毒-转运蛋白相互作用分子基础尚不清楚。 Source: 美国加州大学Arash Komeili研究小组在研究中取得进展。他们发现不同基因簇诱导细菌铁小体细胞器的形成。2022年5月18日出版的《自然》发表了这项成果。 在本研究中，研究人员发现一个与铁结合的隔室，在此命名为“铁小体”，是之前在厌氧细菌磁性脱硫弧菌中发现的。使用蛋白质组学方法，研究人员鉴定了三种铁小体相关(Fez)蛋白，它们在D. magneticus中参与形成铁小体。Fez蛋白由特定的操纵子编码，包括FezB，FezB是在系统发育和代谢不同的细菌和古细菌中发现的P1B-6-ATP酶。研究人员揭示了另外两种细菌物种，Rhodopseudomonas palustris和Shewanella putrefaciens，通过其六基因fez操纵子产生铁小体。 此外，研究发现fez操纵子还可以在外来宿主中形成铁小体。使用S. putrefaciens作为模型，研究表明铁小体可能在厌氧适应铁饥饿中发挥作用。总体而言，该工作发现铁小体可能是一类新的铁储存细胞器，并为研究它们在多种微生物中的形成和结构奠定了基础。 据了解，细胞内铁稳态对于机体至关重要，通过严格调节铁的输入、流出、储存和代谢来维持铁稳态。最常见的铁储存模式使用蛋白质隔室，例如铁蛋白和相关蛋白质。尽管发现了脂质结合的铁隔室，但它们的形成和功能基础仍然未知。 Source: 美国德克萨斯大学西南医学中心Peter M Douglas研究组发现小G蛋白香叶酰化可监测细胞内脂质稳态。2022年5月18日出版的《自然》杂志发表了这项成果。 他们描述了一种在秀丽隐杆线虫中进行细胞内脂质监测的机制，该机制涉及核激素受体 NHR-49 的转录失活，其通过与小 G 蛋白 RAB-11.1 结合的香叶基香叶酯结合到内吞囊泡进行胞质隔离。由脂质消耗引起的有缺陷的从头类异戊二烯合成限制了 RAB-11.1 香叶基香叶酰化，这促进了 NHR-49 的核易位和 rab-11.2 转录的激活，以增强转运蛋白在质膜上的驻留。因此，他们鉴定了一种细胞可感知的关键脂质，及与其相连 G 蛋白和核受体，它们的动态相互作用使细胞能够感知由于脂质消耗引起的代谢需求，并通过增加营养吸收和脂质代谢来做出反应。 据悉，脂质稳态失衡会对健康产生有害影响。然而，细胞如何感知由于脂质消耗导致的代谢需求并通过增加营养吸收做出反应仍不清楚。 Source: 英国牛津大学Sebastian M. Shimeld研究组探明Hmx基因保留确定了脊椎动物颅神经节的起源。2022年5月18日出版的《自然》杂志发表了该项成果。 他们表明同源盒转录因子 Hmx 是脊椎动物感觉神经节发育的组成成分，并且在小肠绦虫中，Hmx 是驱动双极尾神经元分化程序所必要且充分的，这些细胞以前被认为是神经嵴的同源物。使用绦虫和七鳃鳗转基因，他们证明了茎-脊椎动物谱系中，一个独特的、串联重复的增强子对调节的 Hmx 表达。他们还在绦虫中展示了明显强大的脊椎动物 Hmx 增强子功能，表明上游调控网络的深度保留跨越了脊椎动物的进化起源。这些实验证明了绦虫和脊椎动物 Hmx 之间的调节和功能保护，并指出双极尾神经元是颅感觉神经节的同源物。 研究人员表示，脊椎动物的进化起源包括与掠夺性生活方式的获得相关的感官处理方面的创新。脊椎动物通过由颅感觉神经节服务的感觉系统感知外部刺激，其神经元主要来自颅基板；然而，由于活体谱系之间的解剖学差异以及细胞类型和结构之间的同源性分配困难，阻碍了对基板和颅感觉神经节进化起源的理解。 Source: 美国斯坦福大学Anthony E. Oro团队近期取得重要工作进展。他们研究发现Gibbin中胚层调节模式上皮细胞的发育。该项研究成果2022年5月18日在线发表于《自然》杂志上。 在这里，研究人员鉴定了由Xia-Gibbs AT-hook DNA-binding-motif-containing 1（AHDC1）疾病基因编码的蛋白质Gibbin，它是早期上皮形态发生的关键调节因子。他们发现增强子或启动子结合的Gibbin与数十种序列特异性锌指转录因子和甲基-CpG 结合蛋白相互作用，以调节中胚层基因的表达。Gibbin的缺失导致GATA3依赖性中胚层基因的DNA甲基化增加，导致发育中的真皮和表皮细胞类型之间的信号通路的缺失。 值得注意的是，Gibbin突变的人类胚胎干细胞衍生的皮肤类器官缺乏真皮成熟，导致表达p63的基底细胞具有缺陷的角质形成细胞分层。体内嵌合CRISPR小鼠突变体揭示了一系列Gibbin依赖性发育模式缺陷，这些缺陷影响了反映患者表型的颅面结构、腹壁闭合和表皮分层。他们的结果表明，在Xia–Gibbs和相关综合征中看到的模式表型源于基因特异性 DNA甲基化决定而导致的异常中胚层成熟。 据介绍，在人类发育过程中正确的外胚层模式需要先前确定的转录因子，如GATA3和p63，以及来自区域中胚层的位置信号。然而，外胚层和中胚层因子对稳定基因表达和谱系定型的机制仍不清楚。 Source: 美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心Vinod P. Balachandran等研究人员合作发现，新抗原质量可预测胰腺癌幸存者的免疫编辑。相关论文于2022年5月19日在线发表在《自然》杂志上。 研究人员表示，癌症免疫编辑是癌症的一个标志，它预示着淋巴细胞会杀死更多的免疫原性癌细胞，使免疫原性较低的克隆体在群体中占主导地位。虽然在小鼠身上得到证实，但免疫编辑是否在人类癌症中自然发生仍不清楚。 为了解决这个问题，研究人员调查了70个人类胰腺癌在10年内是如何演变的。研究人员发现，尽管有更多的时间积累突变，但罕见的胰腺癌长期幸存者在原发肿瘤中具有更强的T细胞活性，其复发肿瘤的遗传异质性较低，免疫原性突变（新抗原）较少。为了量化免疫编辑是否是这些观察结果的基础，研究人员通过两个特征来推断了新抗原是否具有免疫原性（高质量），这基于新抗原与已知抗原相似性的"非自体性"，以及基于新抗原与野生型肽相比不同地结合到MHC或激活T细胞所需的抗原性距离的"自体性"。利用这些特征，研究人员估计癌症克隆的适应性是T细胞识别高质量新抗原的总成本被致癌突变的收益所抵消。 通过这个模型，研究人员预测了肿瘤的克隆进化，并发现胰腺癌的长期幸存者会发展出具有较少高质量新抗原的复发性肿瘤。因此，研究人员展示了人类免疫系统自然编辑新抗原的证据。此外，研究人员提出了一个模型来预测免疫压力是如何诱导癌细胞群随时间演变的。更广泛地说，这些研究结果表明，免疫系统从根本上监督宿主的基因变化来抑制癌症。 Source: 美国斯坦福大学Mark J. Schnitzer、Sadegh Ebrahimi等研究人员合作揭示感觉皮质编码和区域间通信的新兴可靠性。2022年5月19日，国际知名学术期刊《自然》在线发表了这一成果。 研究人员对小鼠执行视觉辨别任务的8个新皮层区域的神经元活动同时进行了5天的成像，产生了超过21000个神经元的纵向记录。分析显示，整个新皮层的事件序列从静止状态开始，到感知的早期阶段，并通过任务反应的形成。在静止状态下，新皮层有一种功能连接模式，通过共享活动共变的区域组来识别。在感觉刺激开始后约200毫秒内，这种连接重新排列，不同区域共享共变和任务相关信息。 在这个短暂的状态中（大约持续300毫秒），区域间的感觉数据传输和感觉编码的冗余都达到了顶峰，反映了任务相关神经元之间相关波动的短暂增加。刺激开始后约0.5秒，视觉表征达到一个更稳定的形式，其结构对单个细胞反应中突出的、逐日的变化是强大的。在刺激出现约1秒后，一个全局波动模式传达了小鼠对每个受检区域即将作出的反应，并与携带感觉数据的模式正交。 总的来说，新皮层通过在感知开始时感觉编码冗余的短暂提升、对细胞变异性稳健的神经群体编码以及广泛的区域间波动模式来支持感觉性能，这些模式以不干扰的渠道传递感觉数据和任务反应。 据了解，可靠的感觉辨别必须来自高保真的神经表征和脑区之间的交流。然而，新皮层感觉处理如何克服神经元感觉反应的巨大变异性仍未确定。 Source: 近日，美国斯坦福大学Jesse M. Engreitz及其团队的最新研究揭示人类增强子和启动子序列的相容性规则。相关论文于2022年5月20日在线发表在《自然》杂志上。 研究人员设计了一种名为ExP STARR-seq（增强子x启动子自转录活性调节区测序）的高通量报告试验，并应用它来研究人类K562细胞中1000个增强子和1000个启动子序列的组合相容性。研究人员确定了增强子-启动子兼容性的简单规则：大多数增强子以类似的数量激活所有启动子，内在的增强子和启动子的活动以倍数结合来决定RNA输出（R2=0.82）。 此外，有两类增强子和启动子显示出微妙的偏好效应。管家基因的启动子含有GABPA和YY1等因子的内置激活模体，这降低了启动子对远端增强子的反应性。表达不一的基因的启动子缺乏这些模体，对增强子表现出更强的反应性。总之，这种对增强子-启动子兼容性的系统评估表明，在人类基因组中，有一个由增强子和启动子类型调整的乘法模型来控制基因转录。 据了解，人类基因组中的基因调控是由远端增强子控制的，它能激活附近特定的启动子。这种特异性的一个模型是，启动子可能对某些增强子有序列编码的偏好，例如由相互作用的转录因子组或辅助因子介导。这种"生化兼容性"模型已被个别人类启动子的观察和果蝇的全基因组测量所支持。然而，人类增强子和启动子内在兼容的程度还没有得到系统的测量，它们的活动如何结合起来控制RNA的表达仍不清楚。 Source: 美国华盛顿大学医学院David J. Pagliarini和美国摩根里奇研究所Joshua J. Coon共同合作，近期取得重要工作进展。他们通过深度多组学分析来确定线粒体蛋白的功能。该项研究成果2022年5月25日在线发表于《自然》杂志上。 在这里，为了建立更完整的人类线粒体蛋白功能纲要，研究人员使用基于质谱的多组学分析方法分析了200多个CRISPR介导的HAP1敲除细胞系。这项工作产生了大约 830 万个不同的生物分子测量值，提供了对线粒体扰动的细胞反应的深入调查，并为蛋白质功能的机制研究奠定了基础。在这些数据的指导下，他们发现PIGY 游开放阅读框（PYURF）是一种S-腺苷甲硫氨酸依赖性甲基转移酶伴侣，它支持复合物I组装和辅酶Q生物合成，并且在以前未解决的多系统线粒体疾病中被破坏。 研究人员进一步将推定的锌转运蛋白SLC30A9与线粒体核糖体和OxPhos完整性联系起来，并将RAB5IF确定为第二个含有导致脑面胸腔发育不良的致病变异的基因。他们的数据可以通过交互式在线MITOMICS.app资源进行探索，表明许多其他孤儿线粒体蛋白的生物学作用仍然缺乏强大的功能表征，并定义了线粒体功能障碍的丰富细胞特征，可以支持线粒体疾病的基因诊断。 据了解，线粒体是真核生物新陈代谢和生物能学的中心。近几十年来的开创性努力已经确定了这些细胞器的核心蛋白成分，并将它们的功能障碍与150多种不同的疾病联系起来。尽管如此，数以百计的线粒体蛋白仍缺乏明确的功能，约40%的线粒体疾病的潜在遗传基础仍未得到解决。 Source: 美国加州大学洛杉矶分校Alcino J. Silva和Miou Zhou研究组合作揭示，C-C 趋化因子受体 5 (CCR5)可关闭记忆链接的时间窗口。相关论文发表在2022年5月25日出版的《自然》杂志上。 他们展示了CCR5（一种免疫受体，众所周知是 HIV 感染的共同受体）的表达延迟（12-24 小时）增加在环境记忆形成后决定时间窗口的持续时间，以便将该记忆与后续记忆关联或链接。小鼠背侧 CA1 神经元中 CCR5 的这种延迟表达导致神经元兴奋性降低，进而负调节神经元记忆分配，从而减少背侧 CA1 记忆集合之间的重叠。降低这种重叠会影响一个记忆触发另一个记忆的召回能力，因此关闭记忆链接的时间窗口。 他们的研究结果还表明，与年龄相关的 CCR5 及其配体 CCL5 的神经元表达增加会导致老年小鼠的记忆连接受损，这可以通过 Ccr5 敲除和美国食品和药物管理局（FDA）批准的药物逆转。抑制这种受体具有临床意义。总而言之，这里报道的研究结果提供了对塑造记忆链接时间窗口的分子和细胞机制的见解。 据介绍，现实世界的记忆是在特定的环境下形成的，通常不是孤立地获得或回忆的。时间是记忆组织中的一个关键变量，因为时间接近的事件更有可能有意义地关联，而间隔较长的事件则不是。大脑如何区分时间上不同的事件尚不清楚。 Source: 德国海德堡大学Rohini Kuner研究组发现错误连接和终末器官靶向异常可引起神经性疼痛。2022年5月25日出版的《自然》杂志在线发表了这项成果。 研究人员在神经损伤后超过10个月的时间里，以纵向和非侵入性地方式对基因标记的纤维群进行成像，这些纤维群在皮肤周围感知有害刺激（伤害感受器）和轻柔触摸（低阈值传入），同时跟踪这些小鼠与疼痛相关的行为。完全去神经支配的皮肤区域最初失去感觉，逐渐恢复正常敏感性，并在受伤几个月后出现明显的异常性疼痛和对轻触的厌恶。这种神经再支配引起的神经性疼痛与伤害感受器有关，这些伤害感受器延伸到去神经支配的区域，精确地再现神经支配的初始模式，由血管引导，在皮肤中显示出不规则的终端连接，并降低了模拟低阈值传入的激活阈值。 相比之下，低阈值传入神经（通常在损伤后完整神经区域中介导触觉以及异常性疼痛）没有重新建立神经支配，导致仅具有伤害感受器的迈斯纳小体等触觉末端器官受异常神经支配。敲除与伤害感受器有关的基因完全消除了神经再支配异常性疼痛。因此，该研究结果揭示了一种慢性神经性疼痛的发生机制，这种疼痛是由结构可塑性、异常末端连接和神经再支配过程中伤害感受器受损造成的，并为在临床观察到的对病人产生沉重负担的矛盾感觉提供了机制框架。 据了解，神经损伤会导致慢性疼痛和对轻柔触摸的过度敏感（异常性疼痛）以及受伤和未受伤神经聚集区域的感觉丧失。改善这些混合和矛盾症状的机制尚不清楚。 Source: 星形胶质细胞在不同疾病中的反应性转录调控不同，这一成果由美国加州大学Michael V. Sofroniew、Joshua E. Burda研究组经过不懈努力而取得。2022年5月25日出版的《自然》杂志发表了这项成果。 研究人员通过将生物学和信息学分析（包括RNA测序、蛋白质检测、转座酶可及染色质测定与高通量测序(ATAC-seq)和条件基因缺失）相结合的方法来预测转录调节因子，这些调节因子调控了超过12,000个与小鼠和人不同中枢神经系统疾病中星形胶质细胞反应有关的差异表达基因(DEGs)。与星形胶质细胞反应相关的DEG在疾病中表现出明显的异质性。转录调节因子也具有疾病特异性差异，但研究人员发现了一个在这两个物种多种疾病中常见的由61个转录调节因子组成的核心组。实验表明，DEG多样性是由不同转录调节因子与特定细胞内环境之间相互作用决定的。 值得注意的是，相同反应性转录调节因子可以调节不同疾病中显著不同的DEG队列。转录调节因子对DNA结合基序的可及性变化在不同疾病之间存在明显差异；对DEG变化至关重要的调控可能需要多个反应性转录调节因子。通过调节反应性，转录调节因子可以显著改变疾病结果，并可以将其作为治疗靶点。该研究提供了与疾病相关反应性星形胶质细胞DEG及可搜索的预测转录调节因子资源。该研究结果表明，与星形胶质细胞反应性相关的转录变化是高度异质的，并且可通过特定于细胞内环境的转录调节因子组合产生大量潜在的DEG。 据悉，星形胶质细胞对中枢神经系统疾病和损伤作出反应，反应性变化会影响疾病进展。这些变化包括DEGs，然而对DEGs背景多样性和调控知之甚少。 Source: 近日，以色列魏茨曼科学研究所Karina Yaniv、Rudra N. Das等研究人员合作发现，淋巴管转分化可产生专门的血管。相关论文于2022年5月25日在线发表在《自然》杂志上。 研究人员利用斑马鱼臀鳍的循环成像和系谱追踪，从早期发育到成年，发现了一种通过淋巴管内皮细胞（LECs）的转分化形成专门血管的机制。此外，研究人员证明了从淋巴与血液内皮细胞（EC）衍生出的臀鳍血管在成年生物体中的功能差异，揭示了细胞本体和功能之间的联系。研究人员进一步利用单细胞RNA测序分析来描述了转分化过程中涉及的不同细胞群和过渡状态。 最后，结果表明，与正常发育相似，在臀鳍再生过程中，血管从淋巴管中重新衍生出来，表明成年鱼的LEC保留了生成血液EC的效力和可塑性。总的来说，这项研究强调了通过LEC转分化形成血管的先天机制，并为EC的细胞个体发生和功能之间的联系提供了体内证据。 据了解，细胞的谱系和发育轨迹是决定细胞身份的关键因素。在血管系统中，血液和淋巴管的EC通过分化和特化来满足每个器官的独特生理需求。虽然淋巴管被证明来自多种细胞来源，但LEC不知道会产生其他细胞类型。 Source: 德国马克斯·普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所Thomas Boehm、Dominic Grün等研究人员合作揭示两种双潜能胸腺上皮细胞祖先类型的发育动态。相关论文于2022年5月25日在线发表于国际学术期刊《自然》。 研究人员结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）和一个新的基于CRISPR-Cas9的细胞条形码系统，在小鼠中确定胸腺上皮细胞随时间变化的质和量。这种双重方法使研究人员能够确定两个主要的祖先群体：一个早期双潜能祖先类型偏向皮质上皮，一个产后双潜能祖先群体偏向髓质上皮。研究人员进一步证明，连续提供Fgf7的自分泌导致胸腺微环境的持续扩张，而不会耗尽上皮祖细胞池，这表明有一种策略可以调节胸腺造血活动的程度。 据介绍，胸腺中的T细胞发育对细胞免疫至关重要，并取决于器官型的胸腺上皮微环境。与其他器官相比，胸腺的大小和细胞组成是异常动态的，例如在发育的早期阶段快速生长和高T细胞输出，随后随着年龄的增长，胸腺上皮细胞的功能逐渐丧失，初始T细胞的产量减少。scRNA-seq发现了年轻和年老的成年小鼠胸腺上皮细胞的意外异质性；然而，推定的产前和产后上皮祖细胞的身份和发育动态仍未得到解决。 Source: 美国西奈山伊坎医学院Filip K. Swirski、Wolfram C. Poller等研究人员合作发现，大脑运动和恐惧回路在急性应激期间调节白细胞。2022年5月30日，《自然》杂志在线发表了这项成果。 研究人员发现，在小鼠急性应激期间，不同的大脑区域塑造了白细胞的分布和整个身体的功能。利用光遗传学和化学遗传学，研究人员证明运动回路通过骨骼肌来源的吸引中性粒细胞的趋化因子诱导中性粒细胞从骨髓快速动员到周围组织。相反，室旁下丘脑通过直接的、细胞内的糖皮质激素信号控制单核细胞和淋巴细胞从二级淋巴器官和血液向骨髓排出。这些压力诱导的、反方向的、全群体的白细胞转移与疾病易感性的改变有关。 一方面，急性应激通过重塑中性粒细胞并引导它们被招募到损伤部位来改变先天免疫力。另一方面，促肾上腺素释放激素（CRH）神经元介导的白细胞转移可防止获得自身免疫，但会损害对SARS-CoV-2和流感感染的免疫力。总的来说，这些数据显示，在心理压力期间，不同的大脑区域会不同地、迅速地调整白细胞景观，从而校准免疫系统对身体威胁的反应能力。 据了解，神经系统和免疫系统有着错综复杂的联系。尽管人们知道心理压力可以调节免疫功能，但将大脑中的压力网络与外周白细胞联系起来的机制途径仍然不为人知。 Source:
作为最致命的常见恶性肿瘤之一，中国的胰腺癌发病率正在上升，2020年新发病例124,994例，约占全球新发病例的25.2%；2020年死亡病例121,853例，约占全球胰腺癌死亡病例的26.1%。其中，K-Ras基因突变占所有胰腺癌的85%至90%，余下的10%至15%是K-Ras野生型。80%以上的胰腺癌诊断时已是 晚期 ，5年总生存率 极低 ，迫切需要探索有效的治疗方法。 针对K-Ras野生型胰腺癌的研究由来已久，一项IIB期的德国研究（PCS07）初步提示， 尼妥珠单抗联合吉西他滨可以改善K-Ras野生型胰腺癌患者的总生存时间。 在此研究的基础上，中国的研究团队对尼妥珠单抗联合吉西他滨的疗效和安全性做了进一步的评估。 这项 前瞻性双盲III期NOTE临床试验 纳入了92例局部晚期或转移性胰腺癌患者，年龄在18-75岁。试验的主要终点是总生存期，次要终点包括无进展生存期、客观缓解率和安全性。 患者被随机分配为两组，试验组接受尼妥珠单抗+吉西他滨治疗，对照组接受安慰剂+吉西他滨治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。具体试验设计如下图：数据截至2021年11月23日，中位随访时间为55个月，试验组和对照组分别有41人纳入最终分析。试验结果总结如下表：与安慰剂+吉西他滨组相比，尼妥珠单抗+吉西他滨组患者的 死亡风险 降低了50%， 疾病复发风险 降低了44%。 亚组分析结果显示，在没有手术史的患者中，使用尼妥珠单抗+吉西他滨的效果还要更好。 从安全性来看，接受尼妥珠单抗+吉西他滨治疗者最常见的 3级不良事件 是：1、中性粒细胞减少（11.1%），2、白细胞减少（8.9%），3、血小板减少症（6.7%）。没有出现4-5级不良反应，没有出现不良反应相关的死亡事件。 ASCO胃肠道癌症专家 Cathy Eng 评论说： “在转移性胰腺癌试验中看到任何生存益处都是值得关注的。研究人员评估了胰腺癌的一个子集——KRAS野生型，它很少被前瞻性地研究，因为这种癌症在所有胰腺癌患者中的占比不到10%。我们应该考虑验证任何潜在的进展，以真正改变所有胰腺癌患者的生活。” 参考文献： 1、Shukui Qin, et al. Nimotuzumab combined with gemcitabine versus gemcitabine in K-RAS wild-type locally advanced or metastatic pancreatic cancer: A prospective, randomized-controlled, double-blinded, multicenter, and phase III clinical trial. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 17; abstr LBA4011). 2、
1、避免不太受欢迎的话题。 一些不太热门的题目一般没有实际意义，这类题目的材料和文献很难找到，难写的时候价值不大。 2、选择自己擅长的方向。 选择自己擅长的题目，可以帮助自己更顺利地完成论文的研究和写作。所以选题目之后，可以先查相关资料，看看选的题目主要研究什么，看你是否确定能写，然后最后确定题目。 3、选题要注意新颖。 选题要注意新颖，这样写出来的阅读论文才不会太单薄。当然，小说题材能够研究的信息可能有限，这就需要我们花一些时间去研究和挖掘。
一、专业性原则选定论文题目时一定要选择与本专业相关的题目进行研究，避免跨专业进行选题。比如你是学计算机的，如果选题的时候选择“中医外治法治疗慢性前列腺炎临床研究进展”，这明显就不太合适。二、价值性原则无论是做理论研究还是实践应用，选定论文题目时一定要确保自己的研究是有价值的，要能解决实际问题。例如：“XX公司食品冷链物流配送路径优化研究”，这个研究可以解决公司配送路径优化问题，能够提高公司配送效率，具有实际应用价值。三、热门话题热门话题的优势：一是信息容易收集，一段时间内各媒体会有更多的相关信息。第二，在现实的经济生活中，你对这些问题有一种个人的感觉。第三，一旦你写得好，你就有机会被相关报刊杂志所采用。缺点是选择题目的学生很多，他们收集的数据来源相似，写的文章拼凑，从内容到结构几乎一样，很难有新的思路。四、可实现原则本科毕业论文通常是有时间限制的（半年左右），所以在选择论文题目的时候一定要保证所有题目是在有限时间内能够完成的题目，否则将会影响正常毕业。
1、选题要从现实角度出发选题一定要是具有现实意义的，从现实角度出发的，在生活中人们容易接触到的问题，或者是大众很关心的问题，可以进行深入探究。2、寻求导师的帮助如果选题想了很久也没有眉目，不要钻牛角尖，要和导师沟通下，让导师给指导一下，也许，选题的方向就能确定。3、通过一定的研究方法确定选题（1）通过调查问卷来确定选题，这个方法要收集大量资料，要对资料进行分析和归纳，从而能够寻找到选题的灵感。（2）通过实验的方法来确定选题，这种实验包括很多，生物实验、化学实验、自然科学实验等，在实验中，可以提炼出论点，也就是选题。（3）通过研究文献来确立选题，在阅读大量文献过程中，如果遇到合适的切入点，可以用来作为选题方向。（4）通过观察外界事物来确立选题，如果碰到合适的研究对象，要深入分析和观察，从而确立出选题。4、选题要从专业角度出发选择选题要和自己的专业知识联系起来，可以把学到的专业知识得到更全面的展示。
1、论著、第一作者《Experimental study of the anti-human papilloma mechanisms by a Chinese medicine Keyouling》中华微生物学和免疫学杂志》英文版 2004年2卷3期 国家级A类期刊2、论著摘要、第一作者 《克疣灵治疗尖锐湿疣的实验研究》《中华微生物学和免疫学杂志》 2003年23卷8期 国家级A类期刊3、论著、第一作者 《克疣灵治疗尖锐湿疣的临床实验研究》 《中华实验和临床病毒学杂志》 2004年18卷4期 国家级A类期刊4、论著、第一作者 《克疣灵对人包皮表皮细胞和尖锐湿疣疣体组织细胞增殖影响的实验研究》 《中华男科学杂志》 2004年10卷3期 国家级A类期刊5、论著、第一作者、《克疣灵治疗尖锐湿疣调节细胞免疫功能的临床实验研究》《中华男科学杂志》 2004年10卷1期 国家级A类期刊6、论著、第一作者、《非淋煎口服液治疗衣原体、支原体感染性前列腺炎的临床应用研究》、《中华男科学杂志》、2003年9卷4期、国家级A类期刊7、论著、第一作者、《克疣灵对人包皮表皮细胞和尖锐湿疣疣体组织细胞增殖影响的实验研究》、《中华男科学杂志》2003年9卷5期、国家级A类期刊8、综述、第一作者、《中医药治疗慢性前列腺炎临床作用研究进展》、《中华男科学杂志》、2003年9卷5期、国家级A类期刊9、论著、第一作者、《慢性前列腺炎临床研究进展》、《中国中医基础医学杂志》、2000年12卷8期、国家级A类期刊10、论著、第一作者、《前必治治疗慢性前列腺炎的临床应用》、《成都中医药大学学报》 2000年21卷4期、核心期刊11、论著、第一作者、《前必治治疗慢性前列腺炎45例临床观察》、《北京中医杂志》、2000年21卷4期 核心期刊12、第一作者、《中西医结合治疗早泄77例的临床观察》、《四川中医杂志》、2001年9月 核心期刊13、论著、第一作者、《克疣灵对尖锐湿疣患者细胞免疫功能调节作用的临床实验研究》、《中国艾滋病性病杂志》、2004年10卷1期、核心期刊14、论著、第一作者、《克疣灵对尖锐湿疣疣体组织细胞增殖影响的实验研究》、《皮肤病与性病杂志》、2004年12月、核心期刊15、论著、第一作者、《克疣灵对CA病人NK细胞活性的影响作用》、《中国冶金医学杂志》 2011年2期 核心期刊16、论著、第一作者、《克疣灵对CA病人NK细胞凋亡调控蛋白的影响作用》、《中国冶金医学杂志》、2011年11期、核心期刊17、《中药克疣灵对尖锐湿疣病人NK细胞凋亡调控蛋白sFas表达水平的影响作用》《中国冶金医学杂志》2012年1月、核心期刊18、《帕罗西汀治疗原发性早泄的个性化临床应用研究》《中国冶金医学杂志》2012年11月、核心期刊19、《早泄的研究进展》《中国冶金医学杂志》2013年11月、核心期刊
An independent poor-prognosis subtype of breast cancer defined by a distinct tumor immune microenvironment 一种由独特的肿瘤免疫微环境定义的独立贫血亚型乳腺癌 发表期刊：Nat Commun 发表日期：2019 Dec 3 影响因子：12.121 DOI: 10.1038/s41467-019-13329-5 一、研究背景 肿瘤微环境影响癌症的起始和进展。在乳腺癌中，临床病理特征，如年龄，等级，阶段和分子亚型与预后有关，并驱动治疗决策。5种临床相关的分子亚型：Luminal A、Luminal B、Her2富集型、基底样型和正常样型，其发病率、生存率、预后和肿瘤生物学特性各不相同。 除了癌细胞生物学因素外，炎症微环境也影响着肿瘤的起始和进展。癌细胞周围的免疫微环境可以识别和抑制肿瘤生长或促进进展。在乳腺癌中，高免疫浸润已与更好的临床结果。此外，高免疫浸润已与新辅助和辅助化疗的反应增加相关。 二、材料与方法 1 数据来源 1）基因表达：手术收集的MicMa队列（其中的子集用于分析， MicMa-nCounter（n = 96，FFPE），MicMa-Agilent（n=104，新鲜冷冻组织）） 2）RNA-seq：OSLO2-EMIT0队列（GSE135298，原始数据在EGAS00001003631） 3）公开的数据：表达数据从GEO、European Genome-phenome Archive、ArrayExpress或TCGA获得；METABRIC队列 2 分析流程 1）基因集富集分析 2）无监督聚类获得免疫簇：基于509个基因，使用R包pheatmap对患者的相关性矩阵进行层次聚类 3）Nanodissect：用于淋巴和髓细胞浸润的预测，淋巴细胞或骨髓细胞浸润的nanodissect分数反映了样本中各自基因的平均表达量 4）CIBERSORT（22种类型的浸润性免疫细胞的绝对比例）、ssGSEA（上皮间质转化、干细胞、增殖和细胞周期相关途径的基因集） 5）二项式逻辑回归预测免疫集群：R包glmnet （构建模型公式） 6）免疫浸润的病理评估 7）ROR评分：ROR-Score=0.05×Basal+0.12×Her2-enriched − 0.34×Luminal A+0.23×Luminal B；其中，基底、Her2富集、管腔A和管腔B是每个样本与R中使用genefu软件包获得的质心的相关性 8）统计学、生存分析、多变量Cox回归分析 三、结果展示 01 - 乳腺癌的免疫簇并反映了逐渐的免疫浸润 测量了MicMa队列的95个肿瘤样本中760个基因的表达，该阵列旨在剖析实体肿瘤中的免疫浸润。这95个样本中的79个样本之前已经通过Agilent全基因组4×44K寡核阵列进行了剖析。首先使用Pearson和Spearman相关性比较了两个平台获得的表达，发现基因的表达值之间存在高度的正相关（补充图1A）。 为了根据免疫相关基因表达的相似性对患者进行分组，对相关矩阵进行了无监督的分层聚类（图1a和补充图1B）。从3到10个聚类的轮廓图分析表明，3个聚类最好地捕获了nCounter和Agilent数据集的分割（补充图1C，D）。比较了两个数据集MicMa-nCounter和MicMa-Agilent的聚类结果。在这两个数据集中，有79个样本是重叠的。随着用于测量基因表达的不同平台，以及基因列表和用于执行无监督聚类的样本的不完全重叠，仍然发现79个重叠样本的聚类分配显著相似。 为了确认集群与肿瘤免疫微环境相关（图1b），使用算法Nanodissect为总淋巴细胞和骨髓细胞浸润打分。Nanodissect评分首先在MicMa队列中使用有经验的病理学家分析的匹配苏木精和曙红切片的免疫浸润评估进行验证（图1c和补充图1E）。发现这三个簇与Nanodissect淋巴细胞（图1b）和骨髓细胞（补充图1F）评分显著相关。得出结论，簇A-C反映了逐渐的免疫浸润，因此被称为免疫簇。 使用其他9个队列的表达数据验证了这些簇与淋巴/髓细胞浸润之间的关联。有509个基因在所有研究的数据集中被发现，被用于无监督聚类（图1d和补充图2A，分别用于METABRIC和TCGA队列的聚类）。在每个队列中，所得到的三个聚类与淋巴和骨髓Nanodissect评分显著相关（图1e；补充图2B）。淋巴和髓细胞浸润从簇A（蓝色；低浸润；冷肿瘤）逐渐增加到簇B（浅蓝色；中等浸润）和簇C（粉红色；高浸润；热肿瘤）。 对于额外的一层验证，使用METABRIC队列中免疫浸润的病理评估，这与Nanodissect评分（图1f和补充图2C）和免疫簇显著相关。使用PanCancer免疫剖析阵列的基因进行无监督分层聚类，可以根据免疫浸润的渐进水平对乳腺癌肿瘤进行分组。 02 - 免疫簇与预后相关 对于两个最大的队列METABRIC(n = 1904)和TCGA(n = 981)，发现簇B(具有中等水平的免疫浸润)与更差的预后相关(补充图3A，B)。当分别对ER阴性（补充图3C，D）和ER阳性（补充图3E，F）的病例进行分层时，也观察到簇B病例的这种更差的结果。为了完善观察结果，根据簇B（浅蓝色）与簇A和簇C（紫色）绘制了患者生存期图，并证实簇B患者的预后明显且显著恶化（图2）。用相关生存数据在另外四个队列中进一步验证了这一结果。结论是免疫簇与ER阴性和ER阳性乳腺癌的预后相关。 03 - 用二项式逻辑回归预测免疫簇 基于免疫聚类的临床相关性，旨在开发一种通用的方法，能够准确而敏感地预测患者的预后较差的分类，而不必依赖于无监督聚类。作者使用二项式逻辑回归，通过lasso进行惩罚，得到一组基因，这些基因可以敏感和特异地预测一个样本是否属于簇B，通过接收者操作特征曲线和曲线下面积（AUC）分析评估（图3a）。96.3%的样本被模型预测为簇A和簇C，而68.8%的样本分到了簇B（图3b）。 通过比较生存期对数秩检验p值，发现lasso分类普遍改善了免疫簇与生存期之间的显著关联。lasso模型在另外5个队列中得到了验证。图3c-e为STAM(n = 856)、MAINZ(n= 200)和UPSA(n = 289)，补充图5A、B为CAL(n = 118)和PNC(n= 92)。 由于二项式逻辑回归只预测了两个簇（簇B与簇A和簇C），进行了另一轮二项式逻辑回归，以高准确度区分簇A和簇C（补充图5C，D）。 04 - 免疫簇，一个独立的预后因素 作者进一步研究了免疫簇与乳腺癌中著名的临床病理特征（大小、年龄、等级、阶段、淋巴结受累和分子亚型（PAM50））的关系。簇A（免疫浸润度低）富含ER阳性和Luminal病例，而簇C（免疫浸润度高）中ER阴性和Basal样病例比例较高，ER阴性和ER阳性样本以及PAM50亚型在预后不良的簇B中同样占有一定比例（图4a，b）。 使用多变量Cox回归分析测试了免疫簇的预后影响，同时考虑了其他预后因素。发现免疫簇是模型生存的重要因素，如每个队列Cox模型中与免疫群相关的显著p值所示。为了进一步检验免疫簇作为重要的预后生物标志物的优势，采用了逐步回溯选择的方法。对于所有队列，免疫簇被保留在最佳拟合的最小模型中，在11个队列中的9个队列中，免疫簇是一个显著的预后变量。 05 - 具有复发风险（ROR）评分的新RNA-seq数据集的验证 EMIT0，这是OSLO2队列研究的一个子集，OSLO2-EMIT0由食品和药物管理局批准的Prosigna复发风险（ROR）分数评估，ROR评分在标准的临床病理特征之上增加了重要的预后信息。发现簇B组成的样本与簇A和C相比具有中间的ROR评分（图4c），表明与簇B相关的不良预后不可能由ROR评分中包含的信息来解释。当分别评估ER阴性（补充图7A）和ER阳性（补充图7B）病例时有同样结果。对于所有队列通过已有方法计算ROR评分，该方法与PAM50亚型有关，并证实簇B由中间ROR评分组成（图4d和补充图7C，D）。 多变量回归分析证实，免疫簇为ROR评分带来了额外的预后价值，这体现在用ROR评分和免疫簇建立生存模型时，免疫簇的p值显著。通过计算净重分类改善（NRI）和综合判别改善（IDI）指数，强调了免疫簇与ROR评分一起使用时，根据生存率对患者进行分类的额外价值，正如所有队列中NRI和IDI系数为正值所示。NRI和IDI的置信区间（CI）构建的Bootstrapping显示，对于几个队列，免疫簇与ROR评分相加时，显著改善了患者根据预后的分类。 06 - 免疫簇和对新辅助化疗的反应 进一步评估了免疫簇与新辅助化疗反应之间的关系，使用了来自8项研究（1377个样本）的基因表达数据，并使用lasso将每个样本分配给其所属的免疫簇。如图4e，发现簇C应答者百分比最高，其次是簇A，簇B应答者百分比最低。还计算了每个组中应答者的百分比：簇C平均有42%的应答者和58%的残余疾病患者，而簇B有18%/82%的应答者和13%/87%的残余疾病患者。由于pCR率作为ER状态的函数不同，还独立计算了ER阳性和ER阴性病例的应答者比例，发现无论ER状态如何，簇B的应答者比例最低（分别为补充图8A、B）。 对于每个对新辅助化疗有反应的队列，评估了pCR和非pCR病例在各免疫群中的分布。当考虑整个队列时，发现应答者在各免疫群组的分布有显著不同，簇B的应答者较少，簇C组的应答者居多；当按ER状态拆分时，虽然并非总是显著，但也观察到同样的趋势。这些结果表明，簇C中的患者有更高的概率成为应答者。研究结果还突出了簇B的低响应率，表明这类患者可能是新的新辅助治疗方案测试的候选人。 07 - 免疫簇的计算机剖析 为了评估集群中的逐渐免疫浸润是否可以解释与预后的关联，在Cox多变量回归分析中测试了免疫集群或总免疫浸润评分中哪一个对生存更有预测性。作者假设特定的免疫细胞类型混合物，而不是肿瘤微环境中的免疫细胞总数，可能是簇B预后差的原因。 使用CIBERSORT算法估计22种不同的免疫细胞类型的比例，对这种细胞类型特异性中位数浸润分数进行无监督聚类（图5a）。簇C病例中，富集了巨噬细胞M1、记忆激活T细胞和滤泡T辅助细胞（图5a），METABRIC和TCGA队列中CIBERSORT评分的分布也说明了这一点（图5b）。簇A如预期的那样，免疫细胞的水平非常低。在反应和预后较差的簇B中，发现巨噬细胞M2、静止肥大细胞和静止记忆T细胞的水平较高（图5a，图5b）。 使用广义线性模型，指定了区分簇B与簇A-C的免疫细胞类型（图5c）。还测试了哪些免疫细胞类型解释了簇A与簇B之间的差异和簇B与簇C之间的差异。 08 - 免疫簇的表型分析 通过差异基因表达分析确定了簇B中显著过度表达的基因，与簇A和簇C相比，簇B中有909个基因分别上调。这些基因与干细胞生物学和EMT相关，如使用MsigDB31的H和C2集合的基因集富集分析（GSEA）所示（图6a）。 为了进一步描述免疫簇与癌细胞表型之间的关系，使用了与EMT、干细胞、缺氧和增殖相关的基因集。使用GSVA方法计算了每个集群和队列的平均基因集富集分数，该分数反映了免疫集群中每个路径/基因集的活动。平均基因集分数的无监督聚类将免疫簇A和C分开，而簇B被分为两个亚组（图6b）。这些结果表明免疫簇与干细胞/EMT相关基因特征之间存在关联。 通过GSVA富集分数的无监督聚类，确定了乳腺癌中两个相互排斥的基因特征：（i）一个与增殖和胚胎干细胞样表型相关，（ii）另一个与EMT和乳腺干细胞表型相关。增殖表型在簇C中占主导地位（补充图11A），当计算每个代谢样品的基因集得分时也观察到了同样的情况（补充图11B）。在簇B中，EMT或增殖相关特征的平均基因集得分较高（补充图11C）。在代谢物组的样品水平上，我们观察到一个或另一个状态被激活的样品的类似模式（补充图11D）。簇A显示EMT和增殖状态得分较低（补充图11E，F）。 为了正式确定哪些基因集分数解释簇B，使用广义线性模型测试每个基因集的贡献程度。EMT标志对簇B有积极贡献，而增殖和细胞运动性与簇A和C相关（图6c）。还测试了当单独与簇A或簇C比较时，哪种基因集得分可以解释簇B。 09 - 肿瘤表型与免疫浸润的相关性 由于免疫簇与（i）免疫细胞类型和（ii）基因集特征相关，评估了免疫浸润（CIBERSORT）和癌细胞特征（基因集分数）之间的关系。图6d显示增殖和EMT分数与不同类型的免疫细胞显著相关。高EMT分数与巨噬细胞M2、静息肥大细胞和静息记忆T细胞相关，而高增殖与更活跃的适应性肿瘤微环境相关。这些数据表明癌细胞表型和肿瘤微环境的组成之间存在连续性。 簇B以致瘤免疫浸润为主，EMT信号高，但约35%的簇B也表现为增殖表型。为了探索簇B中的这种异质性，以无监督的方式根据基因特征分数将样本分组为B1以EMT表型为主，B2以增殖为主（图6e）。 在METABRIC和TCGA中，具有增殖表型的B2病例的预后较差（图6f，g）。为了进一步评估基因集评分的异质性是否伴随着免疫环境的异质性，作者寻求B1和B2亚群之间特异性免疫细胞类型的差异。补充图14中的无监督聚类显示，两个子聚类B1和B2都具有促肿瘤/静息免疫微环境。总而言之，簇B中两种相互排斥的状态可能与预后有关；然而，簇B的一个统一因素是存在促肿瘤/静息免疫微环境。 四、结论 在本研究中，发现了与临床相关的免疫簇与渐进性免疫浸润。在15个乳腺癌队列中，跨越6101个乳腺癌样本，肿瘤免疫浸润中等水平的患者群预后较差，与已知的预后分子和临床病理学特征无关。通过对群组免疫成分的表征，发现亲肿瘤免疫浸润与不良预后组相关。进一步的表型分析显示乳腺癌中存在两种相互排斥的侵袭性肿瘤表型，一种与EMT有关，另一种与增殖有关。这两种表型都是在不活跃/促肿瘤免疫微环境上发现的不良预后群。
乳腺癌是严重威胁妇女生命的常见恶性肿瘤，近年来其发病率呈逐年上升趋势，在某些大成市中已占妇女恶性肿瘤的首位［1］. 早期诊断与治疗，早期发现复发与转移，对乳腺癌的预后有重要意义. 肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）可见于乳腺癌组织细胞表面，细胞表面糖蛋白（CA153）是目前乳腺癌的首选肿瘤标志物. 本研究应用放射免疫分析方法检测CEA和CA153在乳腺癌中的表达，探讨两者在乳腺癌发生发展中的作用，为乳腺癌的临床诊断和治疗提供一个辅助手段. 1对象和方法 1.1对象随机收集吉林省人民医院2006年间原发性乳腺癌40例，均行改良乳腺癌根治术，并经病理诊断. 其中乳腺浸润性导管癌20例，乳腺小叶癌15例，髓样癌5例，全部为女性，年龄23~78(平均49)岁. 对照组：乳腺良性疾病20例，其中经病理诊断为小叶增生8例，乳腺纤维腺瘤12例，亦全部为女性，年龄16~72(平均47)岁. 两组病例术前均未行放化疗. 年龄经检验(P>0.05). 1.2方法采集患者空腹静脉血3 mL尽快分离血清，置-80℃冰冻保存待检，用放射免疫分析方法检测血清中CEA和CA153含量，血清CEA试剂盒由潍坊三维生物工程集团有限公司生产，CEA血清正常参考值为15 μg/L, CA153检测亦采用放射免疫分析法(IRMA)，血清CA153试剂盒由Centocor公司生产，正常值20 U/mL，按说明书操作. 结果判断： 以试剂盒给定的阳性界值，CEA为15 μg/L. CA153为20 U/mL，高于正常值为阳性. 组织学分级： 采用BloomRichardson系统Nottingham改良方案［2］，将分化程度从高到低分为Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ级. CEA和CA153联检中如果有一项为阳性者即为阳性病例. 统计学处理： 计量数据以x±s表示，组间比较采用t检验；两组阳性率之间用χ2检验. 2结果 2.1乳腺癌组和对照组CEA和CA153表达的比较乳腺癌组CEA 的血清含量及阳性率分别为(21.55±6.96) μg/L和32.5%，对照组CEA含量及阳性率分别为(9.83±2.31) μg/L和0. 乳腺癌组CA153的血清含量及阳性率分别为(37.63±23.22) U/mL和47.5%，对照组中，乳腺小叶增生有1例呈阳性，但其血清值小于37.63 U/mL，其余均小于参考值，乳腺癌组和对照组此两项指标比较均有统计学意义（P<0.01)，表1. 2.2乳腺癌患者血清中CEA和CA153表达与组织学分级，肿瘤大小及腋窝淋巴结转移的关系见表1乳腺癌Ⅲ级分化组CEA和CA153含量及阳性率均高于Ⅰ级分化组(P<0.01)，肿瘤>5 cm组的CEA和CA153含量高于2~5cm组和<2 cm组(P<0.01)，淋巴结转移组CEA和CA153含量及阳性率高于无转移组(P<0.01). 表1乳腺癌患者血清CEA和CA153表达与组织学分级、肿瘤大小及腋窝淋巴结转移的关系 略 2.3乳腺癌患者血清中CEA表达与CA153表达的关系乳腺癌患者血清中CEA阳性组CA153含量高于CEA阴性组(P<0.01)，CEA阳性组的CA153阳性率亦高于CEA阴性组(P<0.01)，表2. 表2乳腺癌患者血清中CEA表达与CA153表达的关系 略 3讨论 肿瘤标志物目前日益广泛应用于肿瘤的诊断，临床监测，判断疗效及愈后等方面. 乳腺癌肿瘤标志物中以CEA和CA153使用的较为广泛［3］. CEA是一种非特异性肿瘤标志物，属于肿瘤细胞表面的结构抗原，是一种具有人类胚胎抗原特异决定族的酸性糖蛋白，是从腺癌和胚胎结肠粘膜组织中分离的辅助诊断指标［4］，但其特异性较差，除结肠癌外，还可见于乳腺癌，胰腺癌，肺癌等，可作为肿瘤普查筛选的指标之一. 肿瘤相关抗原CA153最早发现于乳腺癌细胞，是位于细胞膜上的一种分子量较大的粘液样糖蛋白，相对分子质量300~450 ku，包括一个膜区，一个细胞内区和一个富含糖基的细胞外区，由抗人乳脂球膜抗体115D8和DF3所识别，存在于多种腺癌内，如乳腺癌，肺癌，卵巢癌及胰腺癌［5］，当细胞癌变时，由于糖基转化酶被激活，引起细胞膜上蛋白酶和唾液酸酶活性增高，细胞骨架破坏，CA糖类抗原增多并从癌细胞膜上分离出来［6］，向血液中释放，可作为肿瘤标志物应用于肿瘤的辅助诊断，疗效监测和转移复发的判定，当乳腺癌发生肝转移，尤其是骨转移时CA153含量会显著升高，阳性率可达100%［7］，EssmannSeboth等［8］曾报道有CA153检测比临床及影像检查早48 mo发现乳腺癌转移复发的病例，因此它对乳腺癌的动态追踪、判断复发转移有一定价值. 本研究结果表明，CEA和CA153与乳腺癌的发生、发展以及转移有一定相关性，联合检测这些指标对乳腺癌的早期诊断和愈后判断有一定临床意义. 【参考文献】 ［1］ 张天泽，徐光炜主编，肿瘤学［M］. 天津： 天津科学技术出版社，1996:547.553. ［2］ Page DL, Ellis IO, Elston CW. Histologic grading of breast cancerLets doit (editorial)［J］. Am J Clin Pathol, 1995,103:123. ［3］ 孙龙安，李龙，林钢主编. 医学特种检验与实验室诊断［M］. 北京： 人民军医出版社：2001:153. ［4］ Kuasela.P, Haglund C, Ruberts PJ. Comperison of a new tumor marker CA242 with CA191CA50 and Carcinoembryorni cantigen (CEA) Indigertive tract disease ［J］. Br J Cancer, 1991,63(4):636-640. ［5］ 万文徽,李吉友. 肿瘤标志的临床应用［J］. 中华医学检验杂志, 1997,20(1):49. ［6］ Haglund C, Lundin J, Kuusela D, et al. Ca242 a new tumor marker for pancreatic cancer［J］.Br J Cancer,1994,70:487. ［7］ 陈智周，范振符，杨剑,等. 肿瘤标记物CA153的免疫放射分析及临床应用［J］. 中华肿瘤杂志，1998，20（2）：125. ［8］ EssmannSeboth D, Fuchs I, Jakesz R, et al. CA153 in the post operative follow up of breast cancer patients. In: Klapdor R, eds.Current tumor diagnosis: application, clinical relevance, research trends［M］. New York: W Zuckschwerdt Verlag, 1994:158-159.
过去40多年进行大量试验后，科学家在乳腺癌的筛选、治疗、预防等方面取得了巨大成就。超过90%的乳腺癌患者能进行早期诊断，手术创伤更小，出现了许多高效的治疗方法。基因学领域的研究结果造成了新预防性药物和手术的出现。从而降低了高风险人群患乳腺癌风险。 目前，乳腺癌诊断后5年生存率达到90%、与1980s比较死亡率下降了1/3。然而，仍需要科学家进行更多的试验，发现更好的治疗晚期乳腺癌和乳腺癌耐药的方法，解决不同种族之间乳腺癌死亡率差异。 1894 出现了乳腺癌根治术 1894年，William Halsted提出乳腺癌通过周围组织和淋巴结向全身扩散的理论。根据这个理论，Halsted发明了乳腺癌根治术，就是切除患者全部乳房、周围淋巴结和胸部肌肉。与之前的手术方法比较，这种新手术方法提高了有效率、降低了周围组织的癌症复发。但是新方法的不良反应明显，而且切除乳房后的外观缺陷严重影响了女性生活质量。在下一个世纪，乳腺癌手术变得更保守和有效，让许多女性避免了乳房全切。 1941 抑制卵巢功能和降低激素水平可以改善乳腺癌治疗效果 研究者发现卵巢功能和激素水平可以显著影响绝经前乳腺癌患者的治疗结果。研究者使用多种方法，如对卵巢进行高剂量放射治疗、手术切除卵巢、手术切除肾上腺等，延缓乳腺癌复发、延长乳腺癌根治术后患者的生存时间。 医生已了解到75%的乳腺癌受到雌激素和孕激素影响。与手术或放疗不同，戈舍瑞林（goserelin）、他莫昔芬（tamoxifen）和芳香酶抑制剂等药物常用于干扰雌激素作用或抑制激素的产生。这种治疗方式的风险和不良反应更小。 1971 早期乳腺癌患者接受局部切除效果更好 研究者证实局部切除方法（叫做乳房全切除：只切除乳房组织，而不是乳房、胸壁肌肉、腋下淋巴结）对早期乳腺癌治疗效果更好。新方法减少了患者术后疼痛、加快了身体恢复时间。同时，新方法为将来的保乳手术提供了经验。 1974 阿霉素用于治疗晚期乳腺癌 第一次证实化疗药物阿霉素（doxorubicin）对晚期乳腺癌有效。目前，阿霉素仍是治疗乳腺癌的主要药物之一，常与其他药物联合使用，如环磷酰胺（cyclophosphamide）、紫杉醇（paclitaxel）、多西他赛（docetaxel）等。 1975 辅助化疗提高早期乳腺癌效果 Bernard Fisher和Gianni Bonadonna医生评估了手术后化疗（辅助化疗）的风险和获益后得出，早期乳腺癌患者接受术后辅助化疗可以延长生存时间。研究者使用了左旋苯丙氨酸氮芥（L-phenylalanine mustard）或环磷酰胺、甲氨蝶呤（methotrexate）、氟尿嘧啶（fluorouracil）联合方案。 经过一段时间后，辅助化疗逐渐成为早期乳腺癌主要治疗方案之一，改善了生存时间和有效率。现在，早期乳腺癌患者诊断后的5年生存率达到90%。 另外，这个试验成为其他常见肿瘤辅助化疗的样板。现在结肠癌、肺癌等肿瘤都在做辅助化疗。 1977 FDA批准了突破性创新药他莫昔芬 FDA批准化疗药物他莫昔芬（tamoxifen）用于治疗晚期乳腺癌。他莫昔芬可以抑制多种乳腺癌生长和扩散的雌激素活性。在随后的20多年里，FDA批准了他莫昔芬的其他适应症，如预防乳腺癌等。同时，研究者发现他莫昔芬只对雌激素受体和/或孕激素受体阳性患者效果好，对于这些受体阴性患者的效果不佳。 乳腺X线摄影技术的发展挽救了更多生命 乳腺X线摄影技术常规筛查的普及帮助医生更容易发现早期乳腺癌。在1980s中期，年龄超过40岁的女性中约有1/3进行了乳腺癌筛查。到了2008年，这个筛查比例提高到70%。与1975年比较，高筛查率减少了近27%的美国乳腺癌患者死亡率。 雌激素受体状态可以预测乳腺癌复发风险 研究者知道性激素在乳腺癌生长过程中起作用。但是直到1977年，研究者第一次证实与雌激素受体阴性乳腺癌患者比较，雌激素受体阳性患者术后复发率低。这个发现帮助医生区分哪些患者在术后需要化疗或放疗等更激进治疗。 乳腺癌患者可以选择保乳手术 研究结果显示早期乳腺癌患者进行乳房肿瘤切除术（只切除肿瘤，而不是整个乳房）后接受辅助放疗效果与乳腺癌根治术效果一样。该治疗方案有创伤小、保留乳房外形完整性等优点，让患者更容易回到生活和工作状态。 1986 他莫昔芬可减少乳腺癌复发 他莫昔芬批准用于绝经后乳腺癌患者术后治疗。研究数据显示术后激素治疗5年可以减少肿瘤复发、延长患者生存时间。 1994 紫杉醇成为乳腺癌患者重要选择 研究证实紫杉醇二线治疗其他药物治疗失败的晚期乳腺癌效果非常好。随后的研究结果证实紫杉醇联合阿霉素、环磷酰胺等药物治疗可以延缓早期乳腺癌生长、延长生存时间。 紫杉醇是从紫杉树皮中提炼出的物质，批准用于治疗卵巢癌。随后研究结果显示，这种“天然”提取物可以治疗一系列肿瘤。等制药企业人工合成紫杉醇后，才解决了人们普遍关注的生产资源问题。 BRCA1和BRCA2基因突变增加患乳腺癌风险 研究者发现有BRCA1和BRCA2基因突变的女性患乳腺癌和卵巢癌风险增加50%和85%。有这种高风险基因突变的女性要增加乳腺癌筛查次数。在一些案例中，激进的女性进行了预防性切除乳腺或卵巢或两个都切除。在随后的几年中，预防性使用他莫昔芬和雷洛昔芬（raloxifene）成为一种选择。 1995 骨形成药物的使用减少了乳腺癌并发症 晚期乳腺癌患者常发生骨转移，破坏骨结构、引起明显疼痛。1990s中期，治疗骨质疏松的双磷酸盐药物批准用于预防或治疗骨相关并发症。 双磷酸盐还可以用于化疗引起的年轻患者早期绝经的治疗。年轻患者术后使用双磷酸盐可以预防骨强度下降和早期绝经的一系列不良反应。 1996 前哨淋巴结检查可评估乳腺癌扩散 前哨淋巴结检查是标准乳腺癌手术的一部分。该技术检查原发肿瘤最近的淋巴结“前哨淋巴结”是否有肿瘤转移。如果前哨淋巴结无肿瘤转移，则不必进行淋巴结清扫，避免了以往大量切除的做法。这种保守的治疗方法有利于术后恢复和减少手术带来的不良反应，如淋巴结水肿、手臂肿痛等。如果前哨淋巴结有肿瘤转移，则进行切除，术后使用辅助化疗。但是近期的研究结果显示，在一些案例中只切除前哨淋巴结是不够的。 1998 手术前化疗有助于保乳手术 主要的试验结果显示新辅助化疗（手术前化疗）后，超过2/3的大块乳腺癌患者可以接受保乳手术，而不是接受乳腺癌根治手术。新辅助化疗可以缩小肿瘤，让患者更容易接受手术切除。保乳手术又称为乳房肿瘤切除术，与乳腺癌根治术比较，它具有身体恢复快、保留乳房外观完整性、不影响生存时间等特点。随后，新辅助化疗扩展到了直肠癌和其他肿瘤治疗领域。 药物可以降低高危女性患乳腺癌风险 FDA批准他莫昔芬用于预防高危女性患乳腺癌。他莫昔芬早已批准用于预防乳腺癌的复发。大型试验数据显示，有乳腺癌家族史或有BRCA1和BRCA2基因突变的女性服用他莫昔芬可以降低患乳腺癌风险40%。随后的研究结果显示多种治疗骨质疏松的药物、雷洛昔芬等药物同样可以预防侵袭性乳腺癌，但是可能会有对应的不良反应。 口服化疗药物卡培他滨批准用于治疗晚期乳腺癌 卡培他滨（capecitabine）逐渐成为常规化疗后进展的乳腺癌患者的重要选择。研究数据显示卡培他滨可以延缓肿瘤进展。与静脉注射的传统化疗药物不同的是卡培他滨是口服剂型，服用方便、减少了去医院次数。 1999 FDA批准第一个乳腺癌靶向药物曲妥珠单抗 FDA批准了突破性治疗药物曲妥珠单抗（trastuzumab）。试验数据显示单克隆抗体曲妥珠单抗联合化疗药物治疗有HER2蛋白的晚期乳腺可以显著延长生存时间。2006年，曲妥珠单抗批准用于辅助治疗（手术后治疗）早期HER2阳性乳腺癌。2项重要的研究结果显示曲妥珠单抗辅助治疗可以减少复发风险超过50%。约有25%的乳腺癌患者表达HER2阳性，首选用曲妥珠单抗治疗。近期FDA批准曲妥珠单抗用于治疗HER2阳性胃癌。 2000 确认乳腺癌亚型 研究者对42名乳腺癌患者肿瘤样本进行测序后，对如何区分多种乳腺癌亚型有了深刻理解。这个发现提供了“基因分型”方面知识，可以用于肿瘤分类，根据基因类型进行个性化治疗。 大剂量化疗+干细胞移植没有改善乳腺癌患者生存时间 使用大剂量化疗药物的方法在其他肿瘤，如淋巴瘤和白血病治疗中取得成功。然而，如果没有骨髓移植或干细胞移植，大剂量化疗带来的骨髓损伤对患者是致命的。 在没有大型、随机临床试验结果，只有小范围、早期试验结果的情况下，临床上对许多早期或晚期乳腺癌患者广泛使用了大剂量化疗加干细胞移植或骨髓移植方法。 但是多个大型随机临床试验结果显示，大剂量化疗加干细胞移植或骨髓移植不能改善晚期乳腺癌或早期乳腺癌患者生存时间。这个结果立即改变了临床治疗方案。 此次的阴性结果强调，需要用更严格的Ⅲ期试验验证没有对照组的初步试验结果。 2002 新型基因检测引导乳腺癌治疗 多种基因检测可以准确预测乳腺癌治疗结果、复发可能性、对激进治疗获益可能性。OncoType DX基因检测可以帮助医生筛选需要用化疗预防复发的患者，而剩下的患者不需要承受化疗带来的不良反应和费用负担。 2003 高密度、短期化疗改善乳腺癌生存时间 有研究结果显示，与每4周方案比较，每2周使用阿霉素+环磷酰胺+紫杉醇方案治疗早期乳腺癌能延缓肿瘤生长26%、延长生存时间31%，且没有增加治疗相关不良事件。