发布时间：
三、华硕P5KPL-AMSE主板推荐搭配Q9650CPU，和GTX750Ti-1GD5显卡。1、775构架的处理器Q9650CPU，适合主板775针处理器插槽，处理器性能强大，主板稳定性好，是组件中档游戏平台的好选择。2、GTX750Ti显卡游戏性能强大，属于中档显卡，与该主板及Q9650CPU搭配，整机性能得以均衡，可胜任各方面工作以及游戏娱乐。3、使用中高端显卡和处理器一定要注意匹配足够功率的电源适配器，防止功率不足导致的性能降低或故障。
黑色素(斑)产生有诸多因素: 1： 内脏机能因素 中医认为,人体五脏六腑直接影响到面容。 (1)肺:住呼吸宣发,外合皮毛;出现色斑与肺热有关; (2) 心;主血脉、神志,其华在面,其充在血脉”心气虚、心阳虚、心火上炎,心血瘀阻,心血不足,热入心包,导致面色无华; (3)肾:肾为先天之本。肾芷精、主水液、主发、主骨生髓。肾阳虚、肾精不足,致使精力不足,气质低落; (4)肝:主芷血、疏泄,疏通肝气,调整气血,肝血不足、肝火上升,功能异常,荷尔蒙无法正常排泄，出现颜面病变； (5)脾：主肌肉、四肢、饮食消化，吸收、运送营养物质，脾失健运，致使皮肤及面淡白无华，面黄过早衰老，易产生黄褐斑和黑眼圈。 2：内分泌因素： （1）内分泌失调育龄女子，随着年龄的增大，她们每月的经潮期导致气血长期损耗；环境大气变化无端，暑寒风湿易使肾为寒湿所伤；妇女生育运作时候，元气受伤；十二经脉间血气循环大受影响，面部为十二经脉会聚之处，因元气虚弱、面部细胞得不到应有的滋养，以致形成黑色素沉着，导致色斑生成。观察30岁以上妇女，有80%以上多为内分必因素，受黑斑所困扰。 （2）脑下垂体 主宰分泌腺体，本能欲求受到抑制，造成自律神经失调，以使垂体分泌黑色素。 （3）甲状腺 甲状腺荷尔蒙过多，导致脾气暴燥，精神紧张，易疲倦、失眠、甲亢，产生更多黑色素。 （4）松果体腺 经常性睡眠不足，松果体素不能经常运作，及易产生黑色素。 （5）妇科疾患 生产不顺，子宫卵巢异常，造成雌激素失去平衡，产生黑色素。 遗传因素 发育时出现黑色素、雀斑、多数属于遗传性。 3： 药物因素： （1）避孕药 主要成份是动情素和黄体素，易促进黑色素的生成并沉淀； （2）荷尔蒙软膏激素过量，易刺激黑色素细胞生长，产生褐斑； 4：紫外线照射： 大气臭氧层变稀、变薄，出现臭氧空洞，UVA区和UVB区紫外线照射强度增大，氧自由基增加，酩氨酸酶活性增大，增多，新形成色素沉着，诱发日晒焦黑症。 5：精神压力因素: 精神压抑忧郁,心浮气燥,导致气肌紊乱,气血不和,过氧化酶增加,雌激素增多,诱发黑色素细胞; 6： 外伤性因素: 擦伤、刀伤等伤口延缓处理,导致伤口部位色素成着,诱发黑色素; 7：饮食营养因素: 不良的饮食机构、营养不良,导致体质酸性化,维生素A、B12、烟酸缺乏及多种矿物质不足,易产生色斑; 8： 劣质化妆品因素; 使用劣质化妆品,过量的重金属含量引起积聚,添加过量的限量物质和禁用物质,导致黑色素增多、沉着。
祛斑不但要使用具备正规备案的祛斑产品，内外结合 同时使用。而且还需要配合改善日常不健康的生活习惯，这样科学的祛斑效果才是最好的。
祛斑单单只依靠一种祛斑产品是不能够把色斑去除的，首先要分析身子色斑形成的具体原因，根据色斑形成的原因选择适合自己的祛斑方式和正规的祛斑产品才是科学的祛斑方式。
色斑的形成原因是比较多，大致分为外部原因和内部原因：
除了选择使用适合自己的祛斑方式之外，在日常生活中还应该注意以下几点：保证良好的作息时间，不要熬夜；
黑色素其实是一种蛋白质，在每个人的体内都有。它们存在于皮肤基底层的细胞中间，此时并不是真正意义上的黑色素，而是一种叫“黑色素原生物质”的东东，也叫做“色素母细胞”。色素母细胞分泌麦拉宁色素，当紫外线(B波、A波)照射到皮肤上(B波即UVB作用于皮肤基底层，而A波更厉害，作用于皮肤的真皮层)，肌肤就会处于“自我防护”的状态，藉由紫外线刺激麦拉宁色素，激活酪氨酸酶的活性，来保护我们的皮肤细胞。酪氨酸酶与血液中的酪氨酸反应，生成一种叫“多巴”的物质。多巴其实就是黑色素的前身，经酪氨酸氧化而成，释放出黑色素。黑色素又经由细胞代谢的层层移动，到了肌肤表皮层形成雀斑、晒斑、黑斑等形状了。 这样看来，黑色素是肌肤因避免受紫外线的伤害而自行产生的一种物质，从某种角度上来讲，它是“好人”，只是形象“差”了点儿。如果体内黑色素合成能力降低了，皮肤就会变得敏感。很多欧洲国家的皮肤癌发病率要高于非洲黑人，也就是这个原因。所以，黑色素可以保护我们的细胞。 如何抑制黑色素 但由于审美观的不同，我们需要适当地抑制黑色素生成。毕竟，美白是我们亚洲人永不褪色的时尚话题，而各大公司大力研发美白类产品也足以证明这一点。当然，适当地抑制黑色素是不会对健康造成危害的。
着人民收入提高,生活方式和消费习惯的改变,美容健康服务逐渐成为一个新的消费 热点 。下面是我为你精心整理的关于美容与健康论文，希望对你有帮助!
摘要：要遵循(细部观察及不断询问客人的感觉及反应，客人极度不适，要停止观察)、专心照顾(一面护肤，一面专注观察过程的变化，一有肤变，立即停止)、小心使用护肤品(选择护肤用品要有专业常识，并小心使用，刺激性较弱的保养品为优先考虑)的“三心”原则，避免护肤过程中引发刺激产生类敏感的不适。
关键字：敏感、皮肤、保养、生活细节
敏感性皮肤就是容易因饮食、情绪或所用的护肤用品，导致皮肤表面干燥、发红、起斑点、眼肿、脱皮或生暗疮等。 敏感性皮肤最直接的定义就是“易受刺激而引起某种程度不适的皮肤”，易受刺激是主要关键，这种皮肤一般都比较白，毛孔也较细小。敏感性皮肤一般很脆弱，遇到外在环境出现变化，肌肤无法调适。而出现不舒服的感觉，这是一种不健康的皮肤类型。
要遵循(细部观察及不断询问客人的感觉及反应，客人极度不适，要停止观察)、专心照顾(一面护肤，一面专注观察过程的变化，一有肤变，立即停止)、小心使用护肤品(选择护肤用品要有专业常识，并小心使用，刺激性较弱的保养品为优先考虑)的“三心”原则，避免护肤过程中引发刺激产生类敏感的不适。敏感性肌肤在换季的季节最易发生，热温由热变冷，空气中的相对湿度由高变低，很多平常自觉皮肤较脆弱的人，在秋冬时期，无论护肤的选择方式以及护肤用品的选择，都是配合专业秉持“三心”的原则，逐渐改善肤质，让美丽的肌肤臻于至善至美。
一、敏感性皮肤主要具有下列特征表现：
1. 皮肤表皮薄，细腻白皙，皮脂分泌少，较干燥，微血管明显，皮肤呈现干燥机能减退，角质层保持水分的能力降低，肌肤表面的皮脂膜形成不完全。
2. 接触化妆品或季节过敏后易引起皮肤过敏，出现红、肿、痒。皮肤缺乏光泽，脸颊易充血红肿。
3. 因季节变化而使皮肤容易呈现不稳定的状态。主要症状是搔痒、烧灼感、刺痛、皮肤发痒和出小疹子。
4. 容易受冷风、食物、水质、紫外线、合成纤维、香味、色素等外在环境或物质的影响。
5. 当接触到刺激性物质就会引发肌肤的问题。对阳光、气候、水、植物(花粉)、化妆品、香水、蚊虫叮咬及高蛋白食物都有可能导致过敏。
二、敏感肌肤大致分为以下几种类型：
A.干燥性敏感肌肤
无论什么季节，肌肤总是干巴巴且粗糙不平，一搽上化妆水就会感到些微刺痛、发痒，有时会红肿，有这几种症状的人属于干燥性敏感肌肤。肌肤过敏的原因是因为肤持干燥，导致防卫机能降低，只要去除多余的皮脂和充分种保湿即可。
B.油性敏感肌肤
脸上易冒出痘痘和小颗粒，会红肿、发炎，就连脸颊等易干燥部位也会长痘痘，专家称有这些症状的人应属于油性敏感肌肤。敏感原因为过剩附着的皮脂及水分不足引起肌肤防护机能降低，只要去除多作的皮脂和充分保湿即可。
C.压力性敏感肌肤
季节交替及生理期前，化妆保养品就会变得不适用，只要睡眠不足或压力大，肌肤就会变得干巴巴，有这几种症状的人应属于压力性敏感肌肤。原因在于各种外来刺激或荷尔蒙失调所引起的内分泌紊乱。
D.永久性敏感肌肤
如同过敏性皮肤炎或阳光、香料、色素等异常敏感来源。特定的刺激物(过敏源)引起过敏反应，如果依然按照自己日常的保养方式会很危险，最好公平是马上到皮肤科诊所求诊，并用医师所建议的保养产品。
三、注意护理
成为敏感性肌肤后，皮肤会变得非常脆弱，外界轻微的变化都有可能导致肌肤过敏，因此在平常的养护中一定要注意小心呵护。
1.保持皮肤清洁。春天多风沙，这些灰尘与分泌旺盛的皮脂相混合，易造成皮肤粗糙，故应时刻保持皮肤清洁，可用温和的洗面奶及柔肤水，帮助杀菌、清洁、柔软肌肤。皮肤在冬季多因干燥缺水而异常敏感，因此在选择护理用品时，应选不含香料、酒精、重防腐剂的成分。
2、洁面剂方面，不要选太浓太刺激的碱性产品，由于碱性太强，会伤害皮肤，因此应以温和而偏微酸性的洁面乳为佳。 此外，洁面时亦不应使用洁面刷、海绵或丝瓜络，以免因摩擦而造成敏感。使用天然植物制成的护肤品，如用蔬菜水果制成的护肤品或面膜。不宜使用含有药物或动物蛋白的营养护肤品及面膜，因皮肤对其易发生过敏。
3.不要随意更改往日用惯的化妆品品牌，因为皮肤需要适应新的气候，正处于一种抵御、适应外界环境能力较为薄弱的时候，随意更改品牌的话，很容易出现过敏。
4.随时注意皮肤的保湿，增强皮肤的抵抗力，可选用清爽型、亲水性护肤品，原来冬季使用， 的含油多的护肤品应尽量少用。跟夏季不同，在干涸的秋冬，敏感性皮肤在使用粉底时，除要顾及防敏感的作用外，也应选择含高水分的湿粉底，以减少因干燥而造成的痒痛。
5.对寒风和紫外线过敏的皮肤，外出应保护好皮肤。如冬天戴好防寒帽及口罩，防止寒风侵袭。夏天应撑伞或戴遮阳帽，面部皮肤涂防晒霜，防止日光曝晒。
注意风沙对皮肤的影响，平时皮肤较敏感的人外出时要注意这些。
6.饮食上多吃新鲜水果、蔬菜，少食刺激性强、易引起过敏反应的食物如海鲜、笋类等。多补充维他命C ，缺乏维他命C，容易令皮肤粗糙枯干，从而引致皮肤炎、脱皮等敏感症状。在含丰富维他命C的蔬果中，梨与奇异果是首选，多吃可以加强皮肤组织，有助对抗外来敏感。
7、晚上护理皮肤时，应用水果汁或蔬菜汁护肤。既起到营养皮肤的作用又防止皮肤过敏。
8、定期到美容院做皮护，对改善皮肤的条件，增加皮肤的抗敏性有较好的作用。
四、注意化妆品的选择
1.洁面产品
我们的皮肤通常在秋冬季会因缺水干燥而异常敏感，因此护理品应以不含香料，酒精，防腐剂等成分为准。对于敏感性肌肤者而言，洁面产品不能太刺激，可选温和而偏微酸性的洁面乳。这里要强调的是，洁面时水温不能太热也不能太冷，更不能用肥皂和香皂洗脸等含碱性物质的洁面乳洗脸，那样会加重皮肤过敏的症状。另外，敏感性皮肤不宜使用磨砂膏、去死皮膏等。这是因为皮肤的角质层薄和角质层损伤是造成敏感的主要原因，因而保养的首要原则就是维护角质层不受伤害。像尚赫的海洋活肤洁颜露和蓝希活性金洗面乳就是两款不错的洁面品。前者集卸妆和清洁为一体，能彻底清除肌肤表面彩装及深层污垢，同时对皮肤进行滋养保护;后者由于其独特的成分，能让用者在彻底清洁面部污垢的同时使肌肤得到滋养并增强肌肤自身免疫机能。
2.爽肤水
洗完脸后涂上爽肤水能使面部有清爽及光滑的感觉，一般的爽肤水都含有酒精，除容易令敏感皮肤发红外，当酒精挥发后还会令皮肤感觉很紧绷。所以皮肤敏感的朋友应该选择性质温和又不含有酒精，香料的爽肤水。涂时应用手指指腹轻弹，不宜大力拍打。具有海洋高密度锁水分子，海洋粘多糖等成分的尚赫海洋活肤水，是爽肤水中的好品牌，它能在皮肤表面形成柔软平滑的保湿屏障，活化肌肤细胞，具有辅助、提高保养品吸收的功能。
3.日霜
皮肤敏感的朋友不宜选用带刺激性而浓度高的修复霜，偏微酸性而无香料或标明敏感皮肤专用的最好。由于秋冬阳光不如夏季强烈，日霜中便不需要使用油光控制的成分,但应以能着重锁紧肌肤水分的活性粒子成分为主. 比如内含海洋高密度锁水因子，锁水磁石的尚赫海洋活肤精华霜，它能在表皮形成3D保湿水网，平衡油水，超强保湿，同时修复受损细胞。
4.面膜
敏感性肌肤浅薄的角质层常常不能保持住足够的水分，无论是在夏天的冷气房中，或是在冬天干燥的气候中，具有这种肤质的人，会比一般人更敏锐地感觉到皮肤缺水、干燥，因而日常保养中加强保湿非常重要。除使用含保湿成分的化妆水、护肤品外，还应经常性地定期做保湿面膜。海洋活肤面膜，含有丰富的矿物质及微量元素，能提高细胞活力、达到油水平衡，促进血液循环及新陈代谢。将清洁，补水、美白一次完成。
5.隔离乳
敏感性肌肤者比非敏感性肌肤者更易在日常生活中对刺激性物质产生反应，因此外出或者上彩妆之前，涂上一层隔离乳就显得尤为重要。尚赫海洋活肤隔离乳，能隔离紫外线,粉尘等有害物质，提供全天候的保湿作用，抗自由基及氧化物质，防止皮肤衰老。它清爽透气，不油腻，同时修饰肤色，为肌肤增添光彩。
对于敏感性皮肤我们既要注重平时在日常生活中的饮食又要注重保养。希望每个人对自己的皮肤负责，还自己一个美丽。
参考文献:
1、农牧岗,梁作裕,覃君良,曹烁;中成药药理实验 方法 的探讨——美容中成药药理实验方法初探[J];中药药理与临床;1985年00期
2、吴琰瑜,王学民;敏感性皮肤的测试及其评定[J];中华医学美学美容杂志;2003年04期
3、胡晋红,朱全刚,范国荣;皮肤药理学的研究进展[J];中国临床药理学杂志;2001年05期
4、王旭平 ,任道凤 ,金锡鹏;皮肤屏障研究方法的新进展[J];国外医学.皮肤性病学分册;1999年06期
【摘要】所谓“一白遮白丑”，亚洲女性对于美白有执着的追求。果蔬中含有丰富的营养维生素，有一种人体皮肤内表层易于吸收的褪色素。维生素的种类很多，功用也多种多样。它们不仅是维持生命的必要之素，而且是美容的重要物质，通过食用以及外敷都可提高皮肤的光泽及亮度。
【关键词】美白、维生素、果实美容。
现在市场上各种美白产品琳琅满目，对于美白肌肤很多女生都喜欢使用昂贵的美白产品，有时候用得多还比不上内服的效果好，其实在我们的身边就存在很多可以美容的食物，省钱又有效。现代医学研究发现，果蔬中主要含有维生素、矿物质、纤维素、不饱和脂肪酸等营养物质。维生素不仅是维持生命的必要之素，而且是美容的重要物质。人体一旦严重缺乏维生素，会影响到美容与健康。
一、影响肤色的因素
人类的肤色因种族不同而不同。在同一种族的人中，皮肤颜色的深浅也不完全相同。即使在同一个体中，皮肤的颜色也可受年龄，环境、季节、食物、皮肤状态，健康情况等因素的影响。一般来说，皮肤的颜色与下列因素有关。
(1)皮肤表皮角质层的厚薄。表皮透明层及颗粒层的厚薄、真皮层内血管的充血程度及皮肤表面的光洁度都与肤色有关。若角质层厚，皮肤偏黄色;颗粒层和透明层厚，皮肤显白;真皮层血液循环充足，皮肤红润;皮表若不平整，有凹陷，可使皮肤发青。
(2)黑色素 黑色素是由黑色素细胞产生的，它是使毛发和皮肤着色的黑褐或黄褐色色素，其数量与分布影响皮肤黑色调的深浅，是引起皮肤颜色变化的主要原因。
(3)内分泌 内分泌对肤色的影响主要是通过对黑色素的影响来实现的。例如肢端肥大症患者因为垂体分泌的促黑素激素增加，所以黑素的形成增加，使皮肤出现色素沉着。性激素特别是雌激素也能刺激黑素细胞分泌黑素，孕激素则促进黑素的转运和扩散，二者联合作用的结果就使妊娠妇女出现明显的色素沉着--妊娠斑。
(4)营养 人体内的各种代谢过程包括色素代谢在内均与营养有关。动物实验表明，酪氨酸、色氨酸、赖氨酸等氨基酸在黑素形成中是必需的。泛酸、叶酸、生物素、对氨苯甲酸等也可参与黑素形成。维生素C在黑素代谢中可使深色氧化型酿式产物还原，从而使色素转淡。维生素A缺乏引起毛囊角化过度而使流基减少，引起色素沉着。烟酸缺乏可对光敏感而出现色素沉着。微量元素在黑素代谢中也起很大作用，其中以铜离子和锌离子较为重要。身体中若缺少了铜离子和锌离子，毛发就要变白。此外，一些重金属，如砷、钮、银、金等，可以通过增强酪氨酸酶的活性而使黑素生成增加，引起皮肤色素沉着。
>>>下一页更多精彩“关于美容与健康论文”
造成整形美容手术效果不理想的因素及防范对策日期：2009-01-18 04:35:05 点击：5 好评：0 【摘要】 通过对整形美容手术后效果不理想的临床表现的分析，找出其主客观因素，其中主观因素主要是由于部分患者手术期望值要求极高、过分挑剔、坚持...
皮肤保养最重要的是补水：首先应注意体内的水份是否足够,然后再进行体外补水!11、用矿泉水(所含的矿物质和微量元素是皮肤最需要的),把面膜贴蘸湿,然后敷在脸上15-20分钟(这个时间差不多水分被吸收掉了)即可,如果缺水严重的话，你可一天多做几次啦！2、用黄瓜进行补水,把黄瓜切成薄薄的片,然后贴在脸上15-20分钟后洗去即可!黄瓜有补水和收缩毛孔的作用而且还可以美白 皮肤干当然是补水了.给皮肤补水不仅仅是靠润肤霜的就可以的.要很好的给皮肤补水就要做到内外一块补. *1.多喝水(白开水,纯净水),多吃水果2.多吃豆制品3.每周至少喝两次煲汤.*4.切记每次洗完脸以后都要使用柔肤水,再用润肤霜.因为润肤霜只是起到润肤和保护皮肤的.并不能起到补水和锁水的作用.而这一点柔肤水就可以帮助你.*5.日霜和晚霜不能混合用,晚霜对皮肤而言是非常重要的,因为晚上是皮肤成长的时候,用晚霜可以保证皮肤的新陈代谢.当然用晚霜之前还是要用柔肤水.6.皮包里永远都带有一盒吸油纸,因为出油也会影响皮肤补水的效果.*7.保证充足的睡眠.8.如果有必要的话,还可以使用面贴膜.皮肤为什么会缺水？空调、环境污染、季节转换带来的温度变化与压力，以及皮肤衰老、代谢减缓等因素都会造成肌肤水分流失，令肌肤粗糙、黯哑、形成干纹、引发诸多肌肤问题。补水保湿的重要性缺水引起的肌肤问题绝8是干燥那么简单，几乎每种肌肤问题都与水分补充和保持有关。水分是美丽肌肤的第一要素，美白、防晒、控油等是在补水保湿的基础上完成。任何季节、年龄、肤质、肌肤问题，都可在水的抚慰和滋润中实现完美。----成熟肌肤：水分充足可使进入成熟期、新陈代谢趋缓且开始老化的细胞润泽饱满，恢复紧密柔滑，延缓老化和皱纹产生。----痘痘肌肤：调节人体内的荷尔蒙分泌并使其保持正常状态需要水，补水利于抵抗外来刺激，控制暗疮发生。 ----敏感肌肤：保持肌肤细胞内足够水分才能阻止肌肤暗沉、失去光泽。----粗糙肌肤：长时间的保湿可使皮下脂肪呈“半液态”，改善毛孔粗大，使肌肤润泽，柔软有弹性。 补水保湿是3种武器 1）保湿乳液/霜：最基本的方式，一年四季，每日早晚的必修课。大部分品牌都准备了清盈的乳液和滋润的乳霜供8同肌肤季节需要。一些日用还有防晒功能。2）保湿精华素：蕴含了该保湿系列最珍贵的成分和最核心的技术，有立竿见影的滋润效果，是物有所值的重点保湿首选。3）保湿面膜：集中供给水分的“急救站”，可快速输送能量水分，短时间显著嫩滑饱满，让每个毛孔感到幸福，上妆容易完美。亦适合旅途及长时间疲惫后消压。 保湿面膜怎么敷？----中干性肌：滋润型，一周2~3次。----混合性肌：清爽型，一周2次，一次全脸，一次局部较干燥区。----油性肌：两周一次，清爽保湿面膜或美白面膜中保湿效果好的。。
就是BRAF基因第15号外显子上第600位的氨基酸由缬氨酸（简称为V）突变为了谷氨酸（简称为E），带由这一突变的肿瘤患者对达拉菲尼、维罗非尼这一类的靶向药物敏感。
BRAF 基因突变与消化道肿瘤
【关键词】 BRAF 基因
［关键词］BRAF 基因；基因突变；消化道肿瘤；文献综述
［中图分类号］Q754; R735
近年来，BRAF 基因在肿瘤中的作用越来越受到重视。BRAF 基因编码一种丝/苏氨酸特异性激酶(a serine/theroninespecific kinases) ，是RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK通路(MEK: mitogen/extracellular signalregulated kinase； ERK: extracellular signalregulated kinase； MAPK: mitogenactivated protein kinase) 重要的转导因子，参与调控细胞内多种生物学事件，如细胞生长、分化和凋亡等［1］。因此，在以往的研究中，人们对RAF 蛋白功能的关注多集中在将其作为RAS 蛋白关键的效应分子来研究。1988年，Ikawa 等发现该基因能诱导禽原代细胞增殖和NIH3T3细胞的转化，首次确定其为一种癌基因［2］。2002年，Davies 等发现，约66%恶性黑色素瘤和15％的结肠癌中BRAF 基因存在体细胞错义突变［3］。这个令人振奋的发现第一次使人们意识到，在人类肿瘤的发生和发展过程中，BRAF 蛋白可能独立于RAS 蛋白而发挥作用［4］。此后，BRAF 基因引起了人们极大的关注与重视，尤其是该基因的生物学行为和临床意义更是成为研究热点。
1 BRAF 的结构与激活
BRAF 基因是RAF 家族的成员之一，RAF 家族还包括ARAF 和RAF1(CRAF)基因。
BRAF 基因位于7q34，长约190kb ，转录mRNA 长2.5kb ，编码783氨基酸的蛋白，相对分子质量为94000~95000［5］。BRAF 蛋白由783个氨基酸组成，功能上从N 端到C 端为RAS 结合区、富半胱氨酸区(Cys)、甘氨酸环(Gloop)和激活区。在绝大多数组织和细胞类型中，BRAF 是MEK/ERK最为关键的激活因子［68］。它主要有CR1、CR2和CR33个保守区。其中CR1区含RBD 区(ras banding domain ，为RAS 蛋白结合区) 和富含半胱氨酸区(Cys)；CR3区为激酶结构域，含甘氨酸环(Gloop)，为A TP 结合位点和激活区，该区T598和S601两个位点的磷酸化对BRAF 蛋白的激活至关重要。BRAF 蛋白的主要磷酸化位点为S364、S428、T439、T598和S601。BRAF 蛋白的完全活化需要T598和S601两个位点的磷酸化，这两个位点氨基酸的置换将导致激酶持续性激活。此外，该两个位点的磷酸化对于ERK 的BRAF 诱导性激活以及NIH3T3的转化亦很重要［9］。
2 BRAF 突变的类型
研究表明，在多种人类恶性肿瘤中，如恶性黑色素瘤、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌、肝癌及胰腺癌等均存在不同比例的BRAF 突变。BRAF 突变主要有两种类型：1.11%位于exon11上的甘氨酸环，如G463、G465、G468等的点突变；2.89％的突变发生在exon15上的激活区，其中约92％位于第1799核苷酸上，T 突变为A(T1799A以前认为是T1796A) ，导致其编码的谷氨酸由缬氨酸取代(V600E以前被认为是V599E) 。此外，仅不到1％的癌组织同时存在BRAF 突变与RAS 突变，且在这1％中，BRAF 突变几乎均为非V600E 突变。以上两种类型的突变均能使BRAF 激酶活性及NIH3T3细胞转化能力提高，但以后者更为重要。
V600E 突变能模拟T598和S601两个位点的磷酸化作用，使BRAF 蛋白激活［3］。
3 BRAF 突变性激活的生物学效应
BRAF 蛋白激活后导致MEK/ERK的激活，通过转录物或非转录物的方式影响肿瘤进展：在胞浆，ERK 能磷酸化并激活p90RSKs ，继而通过使凋亡诱导因子BRD 失活或激活CREB(cAMP response elementbinding protein，一种能诱导与细胞生存有关基因表达的转录因子) 而影响细胞凋亡［10］。激活的ERK 还能影响肌球蛋白轻链激酶(MLCK)活性，导致组织侵袭和转移。激活的ERK 转位到胞核后能够影响多种恶性肿瘤相关基因的表达：Cyline D 表达增加使细胞生长能自我满足；原凋亡蛋白Bim 家族表达下降使细胞凋亡减少；VEGF(vascular and endothelial growth factor)表达增加促进血管生成；cmyc 表达增加使细胞对抗生长信号不敏感；β3整合素表达增加促进组织侵袭和转移；ERK 还能诱导mdm2的表达，后者能够抑制P53活性。
BRAF 激活后依次激活MEK 和ERK ，ERK 活性增加对黑色素瘤细胞的生物学效应已基本清楚，包括促进细胞增殖和侵袭、改变整合素的表达、降低E 钙黏素表达以及增加基质金属蛋白酶(MMP)分泌［11］，采用RNA 干扰(RNAi)技术抑制BRAFV600E 的表达，能够有效降低MAPK 活性，抑制细胞生长和促进凋亡［12］。将突变的BRAF 基因转染到黑色素细胞中，能使其表型发生恶性转化，将该细胞株接种到裸鼠体内，发现其呈侵袭性生长，并导致肿瘤形成［13］。体内和体外试验均证实，人黑色素瘤细胞株对特异性MEK 激酶抑制剂普遍敏感［14］，针对由BRAF 突变引起的下游信号通路的激活，采用特异性MEK 激酶抑制剂阻断该通路，能够有效抑制鼠恶性黑色素瘤的肺转移，并能使已产生的肺转移灶缩小甚至消失［15］。Houben 等［16］的研究还发现，BRAF 的突变状态与恶性黑色素瘤的预后有关，存在BRAF 突变者预后不良。这些都表明BRAF 突变对于肿瘤的发生、发展有关键性作用，是潜在的诊断标记和治疗靶点。
4 BRAF 突变与消化道肿瘤
近两年来，BRAF 突变与消化道肿瘤关系渐受关注，其中以结直肠癌(CRC)研究最为广泛。现有文献表明，多数消化道肿瘤中均存在不同频率的BRAF 基因突变。除突变类型外，较为一致的是，在同一肿瘤中，BRAF 和Kras 突变具有互相排斥的性质，两者突变从不同时出现，可能是相互独立的遗传事件［1720］。
4.1 结直肠癌
多数报道CRC 中BRAF 突变率在15％左右，且90％以上为V600E 突变，并与Kras 突变负相关［2122］。Nagasaka 等［20］发现9％(21/234)的CRC 存在BRAFV600E 突变，31％(72/234)的CRC 存在Kras 突变，且同一肿瘤中两者从不同时存在。而Ikenoue 等［1,23］认为，在结直肠癌中，BRAFV600E 突变能提高ERK 、NFκB活性和NIH3T3转化能力，但Gloop 区的点突变及D593V 、G595R 等突变则降低激酶活性，对NFκB活性和NIH3T3转化能力无影响。
通常认为CRC 按腺瘤―腺癌的顺序演变而来，但越来越多研究表明可能存在另一条途径，即由齿状息肉包括HP 、MP 、SA 等演变而来。Kambara 等［24］研究发现，在无蒂齿
状腺瘤(SSA)和混合性息肉(MP)中，BRAF 突变较齿状腺瘤(SA)、增生性息肉(HP)和腺瘤(AD)频发；高CpG 岛甲基化表型(CIMP)的齿状息肉和CRC 较CIMP 低或阴性的齿状息肉和CRC 常见。他们认为高度微卫星不稳定(MSIH)的散发性CRC 可能起源于SSA 而非AD 。Chan 等［25］报道，36％(18/50)的HP 、20%(2/10)的MP 、100%(9/9)的SA 存在BRAF 突变，90%(26/29)为V600E 突变。他们推测，HP 向SA 演进可能与BRAF 获得性突变有关，CRC 可能循HPSA 腺癌演变而来。
此外，Yuen 等［17］研究还发现，BRAF 突变与结直肠癌分期显著相关(Dukes’A、B 期>C、D 期) ，且具有统计学差异，但与性别、年龄、肿瘤分化状态、部位无关。
4.2 胰腺癌
最近的两项研究发现，在胰腺癌临床标本和胰腺癌细胞株COLO357中均能检测到BRAF V600E突变［2627］。Calhoun 等［27］检测了9例Kras 野生型的胰腺癌组织，发现3例含有BRAF V600E突变，突变率为33%(3/9)，而在74例含Kras 突变的胰腺癌组织中则未检测到BRAF 突变，且在BRAF 和Kras 均为野生型的胰腺癌组织中均未发现其信号通路成员MEK 、ERK 、RAP1B 等的突变。
4.3 胃癌
在胃癌的发生、发展过程中，BRAF 突变是稀有事件。Wu 等［28］检测了16例胃癌细胞株和62例胃癌组织标本BRAF 和Kras 的突变情况，发现无一例细胞株存在BRAF 突变，仅1例胃癌组织存在BRAFV600E ，而31％的细胞株及1.6%的组织标本存在Kras 突变。 Oliveira 等［19］发现，124例微卫星稳定性(MMS)胃癌仅1例存在V600E 突变。37例MSI 胃癌无一例突变，但Kras 突变频率较高，提示BRAF 突变可能与胃癌的发生无关，而Kras 突变可能与伴DNA 错配修复(MMR)缺陷的胃癌的发生有关。
4.3 其它
在其它类型的消化道肿瘤方面，Tannapfel 等［29］认为BRAF 突变在胆管癌(CC)中较常见，而在肝细胞癌(HCC)中少见，CC 中BRAF 和KRAS 的突变率分别为22％(15/69)和45％(31/69)，且两种突变不同时出现在同一CC 中。而25例HCC 均未检测到RAF 和Kras 突变。Blaker 等［30］发现在21例散发性小肠腺癌中13例存在突变，12例为Kras 突变，1例为BRAF 突变，他们认为在小肠癌的发生发展过程中，RASRAFMEKERKMAPK 通路的激活常由Kras 突变引起，偶由BRAF 突变引起。Perren 等［31］检测了130例胰腺、胃肠道、肺等内分泌肿瘤中BRAF 的突变情况，发现47％的乳头状甲状腺癌、1例分化良好的胃肠道内分泌癌存在V600E 突变，而其它肿瘤中则未发现。
5 结束语
如前所述，BRAF 突变状态与多种肿瘤的发生、发展及临床结局有关，可能是一种新的恶性肿瘤相关基因、一个新的基因治疗靶点。就消化道肿瘤而言，虽然现有研究证实存在不同频率的BRAF 突变，但由于对BRAF 突变的研究只有短短几年时间，尚缺乏大规模、系统而深入的研究，仍然有很多问题需要进一步阐明。例如BRAF 突变率和突变类型究竟怎样；BRAF 获得性突变是否发生在肿瘤进展过程的早期阶段，究竟是否具有确切的病理学意
义，是否是良性肿瘤恶变的先兆；BRAF 突变的生物学效应及其分子机制，其与消化道肿瘤发生和发展的关系；除V600E 突变外，其它类型的突变是否具有相应的生物学效应；在细胞周期调控过程中，是否象其它癌基因一样，需要“二次打击”；能否通过干预BRAF 突变来治疗消化道肿瘤等这些问题仍有待进一步论证。但BRAF 作为一种癌基因，BRAF 蛋白作为一种重要的信号转导分子，在细胞内参与广泛的细胞事件，其重要性是无疑的。对BRAF 突变研究的深入，必将丰富现有对恶性肿瘤分子机制的认识，可望为阐明消化道恶性肿瘤致病的分子机制，寻找新的治疗途径与靶点提供思路，为有效干预消化道肿瘤、降低患者死亡率提供理论依据。
移植。它本身就是肿瘤细胞株。
根据世界卫生组织(WHO)统计，现今全球每3个癌症的确诊病患，其中有一个就是罹患皮肤癌！而黑色素瘤(melanoma)是皮肤癌中常见的种类之一，若黑色素瘤扩散至全身，存活率将少于5成；但早期发现时，患者的5年生存率可以高达90%~99%之间，也因此科学家都竞相研究检测黑色素瘤的方法。
60%的黑色素瘤由良性痣产生
黑色素瘤是一种常见的皮肤癌，有60%黑色素瘤是良性痣的癌变产生，目前确切的病因还无法肯定，但推测主因是由紫外线暴露造成，其他原因可能为痣的慢性摩擦导致的损伤，或是皮肤反复晒伤所致。
黑色素瘤容易扩散全身，引起发其他癌症，例如：脑癌、肝癌、肾脏癌，且一旦扩散存活率将低于5成以下，使人闻风丧胆。若能早期发现，进行切除手术的话，患者的5年的存活率高达90%~99%，但到末期时，生存率将下降到只有15%~20%，就算进行切除手术，患者也容易因为黑色素瘤复发而致死。因此，黑色素瘤的辨识检测至关重要！
全球发病率最高澳科学家发展新检测法
澳洲的昆士兰南地是全世界黑色素瘤发病率最高的区域，1990年代的发病率相较于1960年代，已升高了18倍，也因此澳洲的生物医学界也加倍重视，黑色素瘤检测的研究。其中，澳洲伊迪斯科文大学(Edith Cowan University)发展出新的检测法。
研究的主持人Mel Ziman教授表示：在一般门诊中，医师要从一颗痣去办定早期的黑色素瘤有点困难，需要至癌症专科进行活体组织切片(biopsy)才能确诊，因此发展了新的检测方法，补助医师辨别黑色素瘤。若能在肿瘤小于1mm之前就移除，患者的存活率将高达98%~99%，这是全球首创的血液检测黑色素瘤法。
血液检测黑色素瘤抗体准测度为79%
研究团队招募105名黑色素瘤患者与104名健康人士为研究对象，利用人体免疫系统对癌细胞产生的自身抗体(auto-antibodies)做为生物标志物，来确诊黑色素瘤。经过检查1627种功能性蛋白的配对，发现最能确诊的10种抗体，其中检测的灵敏度为79%，确认黑色素瘤的专一性84%。
研究未来3年会进行临床试验，希望筛检黑色素瘤的准确度可以提升至9成以上后，在5年内可以正式推出，补助医师确诊黑色素瘤。此研究报告，近日也刊登在《肿瘤标靶》《Oncotarget》期刊。
肿瘤内刺激树突状细胞(SDC)在刺激细胞毒性T细胞和诱导抗肿瘤免疫反应中起着重要的作用。 了解调节它们在肿瘤微环境(TME)中的丰度的机制可以揭示新的治疗机会。作者发现，在人黑色素瘤中，SDC的丰度与细胞因子FLT3LG基因的瘤内表达有关。FLT3LG主要由淋巴细胞产生，尤其是小鼠和人类肿瘤中的自然杀伤(NK)细胞。在小鼠TME中，NK细胞与SDC形成稳定的结合，小鼠NK细胞的遗传和细胞消融表明：FLT3L的产生在调节肿瘤中SDC的丰度方面发挥重要作用。虽然抗PD-1‘检查点’免疫疗法主要以T细胞为靶点，但作者发现NK细胞频率与人肿瘤中保护性SDC、患者对抗PD-1免疫治疗的反应性以及提高总体生存率有关。作者的研究表明，固有免疫SDC和NK细胞共同作为T细胞定向免疫治疗的良好预后工具，这些固有细胞是增强T细胞肿瘤反应所必需的，表明这一轴是新疗法的靶点。 人类中分别由整合素CD103和血栓调节蛋白(BDCA-3，又称CD141)的表达确定。 肺的研究表明，这些细胞在肿瘤中比在邻近的正常组织中更少。 在黑色素瘤中不常见的WNT-β-catenin通路突变病例中，这些DC数量的减少与预后不良有关，也与肿瘤中趋化因子表达模式的缺陷有关。 在这里，作者发现sdc数与预后不良之间的关系可能更加普遍。在本研究中，作者发现TME中BDCA-3+SDC的保护水平与黑色素瘤患者较好的总生存期(OS)相关。作者进一步将肿瘤内SDC的数量与FMS相关的酪氨酸激酶3配体(FLT3LG)的基因表达联系起来，FLT3LG是cDC 1的形成性细胞因子。 作者利用一种新型的Flt 31报告小鼠，将肿瘤内淋巴细胞鉴定为肿瘤中Flt 31的产生者，其遗传学和功能研究表明，自然杀伤(NK)细胞是产生Flt 31以控制肿瘤中SDC水平的完整细胞类型。 作者进一步证明，人黑色素瘤中的SDC与肿瘤内NK细胞的水平有关，并且这两种固有免疫细胞类型与抗PD-1免疫治疗的反应性相关。 这些结果表明，NK细胞通过在肿瘤中产生FLT3LG，控制肿瘤中SDC的水平，提高患者对抗PD-1免疫治疗的反应性。 研究思路： 1、人黑色素瘤中BDCA-3+ SDC水平与整体存活率的提高相关。 我们之前的工作发现了8个基因的“SDC标签”，它来源于SDC与小鼠肿瘤内所有其他髓系群体的直接比较(图1A)。 我们使用这种SDC基因标签来评估黑色素瘤样本谱中与转移性黑素瘤数据相关的临床结果数据的SDC数目，并发现六个“SDC标签”基因从转移时起就与增加的OS有显著的个体关联(补充表1)。 此外，在Kaplan-Meier分析中，我们将每个样本的整个标签以66%的严格度分为“高”或“低”表达，我们发现高表达与OS的增加显著相关(Fig. 1b)；在33%和50%的严格度下观察到类似的相关性(补充图1A)。 肿瘤基因组图谱(TCGA)黑色素瘤数据集(补充图)中概述了SDC基因标签与OS增加的相关性 (Supplementary Fig. 1b)。进一步发现肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)类型的层组与SDC基因标签高度相关（Fig.1C） 。 此外，使用SDC和非刺激髓样细胞(NSMs)特征比值的基因标记的表达(代表刺激和抑制性髓细胞群体的相对丰富度)也显示与OS和T细胞浸润增加有很强的相关性(补充图1C-E)。 这些数据表明，肿瘤中SDC的相对水平与OS的增加有关。 2、瘤内SDC丰度预示抗PD-1免疫治疗的反应性。 肿瘤SDC最初被定义为具有向T细胞交叉呈现肿瘤抗原并刺激T细胞的能力，并在小鼠模型中被证明是产生较好的抗PD-1反应所必需的。 因此，我们寻求确定SDC水平是否与T细胞检查点阻断剂治疗的有效性有关，预计该治疗将可能释放更多的CD8+T细胞控制肿瘤。 为了将这一分析扩展到黑色素瘤患者，并更广泛地确定抗PD-1免疫治疗反应所需的免疫成分，我们分析了两组独立的活组织切片或转移性黑色素瘤患者手术切除的肿瘤活检(组A：n=33，包括已经接受各种免疫治疗的患者；组B：n=23，都是抗PD-1免疫治疗前的；补充表2)。 活组织切片消化成单细胞悬液，随后用流式细胞术和RNA测序(rna-seq)进行分析，同时跟踪患者的临床结果以及抗PD-1免疫治疗的反应性。 患者被分为“无应答者”组，定义为病情稳定或进展的组，或“应答者”组，定义为对抗PD-1治疗有部分或完全应答者(见方法)。 我们设计了一个全面的流动面板来定量人体肿瘤中的免疫浸润(Fig. 1d–f and Supplementary Fig. 2a,b)，虽然我们发现黑色素瘤患者免疫浸润的数量存在异质性，但总免疫浸润与抗PD-1免疫治疗的反应性之间没有明显的相关性(图1D)。 相反，TME内的多个髓细胞系倾向于对免疫治疗有反应 (Fig. 1e,f)。 CD14（-）肿瘤相关巨噬细胞(TAMS)在抗PD-1治疗反应患者中呈增加趋势，但这仅见于一个群组(图1E)。 B组中CD14+细胞数量高对抗pd-1免疫治疗的响应有不好的预后，而在组A中，CD14+CD16+单核细胞可以有效地从CD14+CD16 - TAMs中分离出来，肿瘤内单核细胞水平升高，比TAMS更明显，对抗PD-1免疫治疗有负的预后价值(图1e)。 此外，BDCA-1+DC(CDC2s)在2个群组中均未显示与应答者状态相关的显著变化 (Fig. 1f)。有趣的是，在总抗原呈递细胞（APCs; gating on CD19–HLA-DR+ cells）中，BDCA- 3+ DCs（通过CLEC9a染色进一步证实哪些是cDC1）的高比例强烈预测了两组黑素瘤患者对抗pd -1治疗的反应的高比例强烈预测了黑色素瘤患者对抗pd-1治疗的反应(Fig. 1f) 3、FLT3LG表达与肿瘤中SDC水平相关 鉴于SDC与患者预后和抗PD-1免疫治疗反应性有很深的关联，我们寻求确定控制肿瘤中保护性骨髓细胞水平的细胞和分子机制。 包括肿瘤SDC在内的cDC1s形成的细胞因子是FLT3L，但这种细胞因子在肿瘤中的内源性来源尚不清楚。 利用他们的黑色素瘤数据集（包含来自肿瘤活细胞总数的配对流式细胞术和RNA-seq数据）(组A；补充表2)，我们发现在肿瘤中BDCA-3+DC水平与FLT3LG的表达显著相关(图 1g)。 我们证实了肿瘤中SDC水平与FLT3LG表达之间的这种相关性，利用SDC基因标签来估计公开的TCGA黑色素瘤数据集中的SDC水平。 FLT3LG高表达(中位分裂)的TCGA黑色素瘤样本明显增加OS，这与FLT3LG在肿瘤SDC控制中的重要作用一致。 这些发现表明，控制tme中的细胞因子flt3lg可以对sdc的水平产生重要影响，sdc是一种对癌症免疫反应和抗pd-1免疫治疗反应非常重要的细胞类型。 4、淋巴细胞是肿瘤微环境中FLT3L的主要来源 肿瘤中FLT3LG表达与SDC水平的相关性，引出了哪个细胞类型产生FLT3L的问题。因此，我们在内源性小鼠Flt3l位点下游引入可诱导的编码Cre和teal荧光蛋白(TFP)的DNA，从而获得了Flt3l-报告小鼠(Fig. 2a)。携带与此等位基因纯合的异位B16F10肿瘤的小鼠，尽管血清总FLT3L有少量但可重复的下降，但其在TME中的常规DC和淋巴细胞比例相似，这表明该蛋白在肿瘤中有类似的功能(补充 Fig. 3a–c)。Flt3l-纯合报告小鼠注射异常的B16F10肿瘤，在肿瘤移植后2周，TFP作为Flt3l表达的读数，仅在淋巴细胞内检测到(Fig. 2b,c)。在表达Flt3l的淋巴细胞中，NK细胞表达量最高，T细胞表达量较低，B细胞表达量不高（ Fig. 2b,c; Fig. 3e,f)）。当用抗flt3l抗体检测细胞表面的蛋白时，这些细胞群呈阳性(图2d)。从肿瘤、肿瘤引流淋巴结(LN)和非肿瘤引流淋巴结(LN)分离的NK细胞中，Flt3l的表达水平与TFP的表达水平相似，表明Flt3l的表达不受TME的调节(Supplementary Fig. 3d)。在其他肿瘤模型中也发现了类似的报告等位基因表达模式，包括自发产生的肿瘤模型(例如，多瘤中T抗原乳腺癌模型，其目的是表达mCherry和卵清蛋白(PyMTChOVA)；Supplementary Fig. 4a,b)。有趣的是，野生型(WT)携带b16f10肿瘤动物血清中FLt3L水平没有显著差异，表明局部产生的flt3L对sdc水平和预防癌症很重要(Supplementary Fig. 4c)。 5、肿瘤中淋巴细胞产生FLT3L对于正常的SDC水平是必须的 接下来，我们在小鼠身上进行了基因实验，以检测淋巴细胞及其亚群在控制TME中SDC水平中的作用。对缺乏T细胞和NK细胞的IL2RG-/-小鼠(补充图5a)注射异常的B16F10黑色素瘤，分析肿瘤中髓系细胞和淋巴系细胞的水平。虽然来自IL2RG-/-小鼠的B16F10肿瘤的肿瘤面积与其WT对照组大致相同，但是IL2RG-/-动物肿瘤可显著降低TME中CD 103+SDC的表达，而CD11b+DC的频率无明显变化(图3a和补充图5a)。为了检测淋巴细胞特异性地产生FLT3L在控制SDC水平中的作用，我们将IL2RG-/-骨髓与WT或Flt3l-/-混合骨髓移植到致死性照射的Flt 31-/-受体动物体内，形成混合骨髓嵌合体(图3b)。在肿瘤中与能产生FLT3L的淋巴细胞间隔的IL2RG-/-：WT混合骨髓嵌合体相比，其淋巴细胞室不能产生FLT3L的IL2RG-/-：Flt3l-/-，CD 103+SDC的水平降低(图3b)。肿瘤中CD 103+SDC水平的差异并不是由于T细胞或NK细胞的整体缺失所致，而是丰富的肿瘤引流和非引流LN的IL2RG-/-：Flt3l-/-骨髓嵌合体(补充图5b)。与IL2RG-/：WT-混合骨髓嵌合体相比，IL2RG-/：Flt3l-/-混合骨髓嵌合体的CD11b+DC无明显减少(图3b)；此外，在肿瘤引流和非引流皮肤LN中，居住或迁移的CD11b+DC均无缺陷，提示IL2RG-/：Flt3l-/-混合骨髓嵌合体中CD11b+DC无整体缺陷(补充图5c)。有趣的是，在IL2RG-/：Flt3l-/-骨髓嵌合体中，肿瘤引流和非引流LN中常驻CD8+DC和迁移CD 103+DC的水平也降低，提示淋巴细胞的需求更广泛地延伸到cDC1的产生(补充图5c) 6、NK细胞，而不是T细胞，控制着肿瘤中SDC的丰度。 为了直接检测特定类型淋巴细胞在肿瘤中控制CD 103+SDC水平的作用，在小鼠B16F10黑色素瘤模型中，我们敲出了表达Flt3l报告基因的T细胞和NK细胞。由于重组激活基因(Rag)突变而缺乏所有T细胞的小鼠其肿瘤组织中CD103+DC水平没有减少(图3c和补充图5d)。此外，通过抗体消耗CD4+或CD8+T细胞的WT小鼠也表现出正常的SDC细胞密度（数据未显示)。为了探讨NK细胞的作用，小鼠在B16F10肿瘤注射前3天开始每3天用抗NK1.1抗体治疗一次，结果导致了NK细胞的大量丧失，但淋巴细胞的其他变化和肿瘤生长受限(补充图5e)。而缺乏NK细胞的小鼠TME中CD 103+SDC的频率降低，CD11b+DC的水平无明显变化(图3d)。与我们以前的发现一致，肿瘤中的T细胞刺激依赖于肿瘤内的CD 103+DC，缺乏NK细胞的小鼠肿瘤中活化的T细胞数量有减少的趋势。(补充图5e)。有趣的是，NK细胞的耗竭导致CD103+DC在肿瘤引流和不引流LN中的水平略有下降，但有显着性差异(补充图5f)，再次表明除了在肿瘤中的作用外，NK细胞在控制CD103+DC水平方面发挥了更广泛的作用。这些结果表明，虽然T细胞和NK细胞都能在肿瘤中产生Flt 31，但T细胞的缺失对肿瘤CD103+DC水平没有影响。而NK细胞产生Flt3l在调控肿瘤中这些保护性DC的水平中起重要作用。 7、TME中NK细胞与SDCs发生频繁而稳定的相互作用 NK细胞是肿瘤中SDC水平所必需的主要淋巴细胞。然而，NK细胞和SDC在肿瘤中非常少见，因此我们提出这样一个问题：NK细胞如何控制肿瘤中的SDC？与其他APC相比，SDC在TME中很少存在，并且很少与传入的T细胞相互作用。相反，当我们对B78黑色素瘤进行活体双光子切片成像时，我们发现NK细胞(Ncr1-GF标记P)经常与SDC密切接触(抗X-C基序趋化因子受体1(XCR 1)的抗体标记；图4a和补充视频1)。对由转染mCherry-OVA融合结构的B78亲本细胞组成的B78-cherryOVA肿瘤14进行活体双光子成像后用于PyMTChOVA小鼠品系，我们发现大约1.9%的NK细胞在Xcr1-Venus+ cDC1的5μm范围内，而只有0.38%的MHCⅠ类限制的卵清蛋白特异性(OT-I)T细胞在Xcr1-Venus+ cDC1的5μm范围内(图4b)。此外，我们还观察到，在XCR 1+cDC 1中，大于5μm的NK细胞迁移(与实质性位移相关的运动)，而与之密切接触的NK细胞(<5μm)的运动能力降低，与连续和/或突触接触一致(图4c和补充视频2)。这些结果表明，在肿瘤中，NK细胞是FLT3L的最相关来源，FLT3L控制着SDC水平，这可能是由于NK细胞对cDC1 DC亲和力增强所致。这一发现与最近在TME 中NK细胞和XCR 1+DC的趋化因子受体配对的研究结果是一致的。与NK细胞直接作用于DC的情况一致，当从WT小鼠LNS中分选CD 103+DC并与NK细胞共培养时，CD103+DC 24h和72h的存活率显著提高(图4d)。这些研究表明，NK细胞比T细胞更能与肿瘤中的SDC形成稳定的相互作用，靶向NK细胞水平可增加FLT3L的产生，进而提高肿瘤中SDC的水平或生存期可能是一种新的治疗手段。应该注意，虽然我们看到有证据表明NK细胞为CD 103+DC在肿瘤中提供了更高的存活率，但NK细胞也可能作用于DC前体以控制这些SDC。 8、人肿瘤中NK细胞丰度与FLT3LG表达及BDCA-3+ SDCs相关 我们的小鼠研究表明，NK细胞产生FLT3L，并控制肿瘤中SDC的水平。根据这些发现，我们通过基于先前发表的数据集和NK细胞特异性基因的表达谱生成NK细胞基因特征来调查人类数据集中NK细胞的丰度(图5a和补充图6)。用NK细胞基因标记对TCGA黑色素瘤样本中NK细胞丰度的估计，我们发现肿瘤中NK细胞的水平与FLT3LG的表达(图5b)有明显的相关性，这与肿瘤内NK细胞是FLT3LG的来源是一致的。与NK细胞基因标签结果一致(图5b)，天然细胞毒性触发受体1的表达(NCR 1)、NK细胞上NK细胞受体基因的特异性表达(补充图6)与FLT3LG在肿瘤中的表达存在显著的个体相关性(补充图7a)。因此，利用SDC(Fig1a)和NK细胞(Fig5a)的基因标记来估计细胞丰度，我们发现黑色素瘤(Fig5c)患者的NK细胞和SDC水平之间存在显著的相关性，这与我们的小鼠数据一致。此外，NCR1、a NK-specific gene的表达与sdc信号有显著的个体相关性。为了直接比较SDC和NK细胞的数量，收集人黑色素瘤活检标本，消化成单细胞悬液，用流式细胞术进行分析(队列A；补充图2和补充表2)。直接分析肿瘤中的NK细胞和SDC，发现肿瘤中NK细胞水平与BDCA-3+DC水平显著相关(图5d)。肿瘤中的BDCA-3+DC与肿瘤中CD4+T辅助细胞(TH)、CD8+T细胞或CD 45-细胞水平无关(补充图7c-e)，提示NK细胞与BDCA-3+DC之间存在特异性的相关性。NK细胞与BDCA-3+DC之间的相关性在其他癌症类型的TME中也被发现，尤其是在头颈部鳞状细胞癌中(HNSCC；图5e)，这表明这种先天免疫细胞关系可能比单一的适应症或亚适应症更广泛。 9、人类黑色素瘤中的NK细胞与整体存活率的提高相关 SDC与NK细胞呈正相关，从逻辑上预测NK细胞数量也能预测生存期。 每个患者中归一化为z评分，根据中位数划分(50%严格度)，NK细胞基因标签(图5A)用于将患者分为NK细胞数“低”或“高”。 这表明，在两个独立数据集的Kaplan-Meier图分析中，NK细胞数高的患者OS显着增加（图6A和补充图 7F)。 在TCGA黑色素瘤数据集中，NCR 1的表达与OS的增加显著相关；此外，NK细胞特征中的5个基因中有4个单独与OS的增加有关（图6b）。 这些发现表明，正如我们在小鼠模型中所显示的那样，在黑色素瘤患者中NK细胞产生FLT3LG，控制肿瘤中BDCA-3+刺激性DC水平，并导致患者生存期增加。 我们注意到这些发现并不排除NK细胞在肿瘤排斥反应中的一个更传统的作用，即直接肿瘤细胞溶解。 10、NK细胞预测黑色素瘤患者对抗PD-1免疫治疗的反应 鉴于NK细胞产生FLT3LG和控制肿瘤中SDC水平，从而预测抗PD-1免疫治疗反应中的重要作用，我们探讨了NK细胞和/或T细胞是否与免疫治疗反应有关。 我们发现抗PD-1免疫治疗的反应性与T调节(Treg)细胞、CD4+Th细胞、CD8+T细胞和PD-1+CTLA-4+T细胞无明显相关性(Fig. 6c)，尽管其中一些群体的趋势较弱。 特别是，我们没有重述以前的数据，表明PD-1+CTLA-4+CD8+“耗尽”的T细胞特征可以预测预后。 然而，NK细胞在抗PD-1免疫治疗后的肿瘤中明显增多(Fig. 6c)。 这些发现与我们在小鼠中的发现一致，即NK细胞、FLT3L和SDC形成了一组影响预后的决定因素，至少在一定程度上可能是由NK通过产生FLT3L而增强SDC所驱动的。 11、NK-SDC轴与抗PD-1免疫治疗的反应性相关 用于黑色素瘤群组A的综合流式细胞仪板对TME中的33个免疫群体进行定量(补充图2和补充表2)。 为了确定TME中的NK细胞和SDC水平是否与抗PD-1免疫治疗的反应性唯一相关，我们在每个样本中对人群分数进行了z评分，发现在TME中已鉴定的免疫细胞中，BDCA-3+DC和NK细胞与抗PD-1免疫治疗的反应性显著相关(图6E和补充表3)。 此外，从这个角度来看，很高频率的HLA-DR-CD4+T细胞似乎与抗PD-1反应密切相关，并可能代表BDCA-3+DC和NK细胞数量不多的患者的另一种预后特征。 这可能表明PD-1阻断可被多种类型的免疫浸润所支持，尽管还需要进一步的研究来证实。 由于作者水平有限，欢迎批评指正！！
参考下这篇文章吧，希望对你有用。《浅谈中国传统色彩与现代包装设计的结合》在物质文明发达的今天，人们已经厌倦了千篇一律的包装设计。它们遵循着设计色彩配色的规律、商业化的乏味和单调、国际化的统一设计风格，使人们内心反而怀念起本土文化。而反映文人雅致格调和民俗社会生活的中国传统色彩逐渐和现代包装设计相结合，呼唤着民族文化的精神回归。主要表现在以下几方面：一、墨色氤氲的水墨画色彩中国文人一直以来推崇庄子的自然朴素之美，即“朴素而天下莫能与之争美”，由此产生了国画“墨色氤氲”的黑白色彩，此色调为“无彩”色调，黑色属于无法色，明度低、纯度大；而白色属于全色光，反光强。而且中国画有“墨分五色”，“不施淡青，光彩照人”之说，那是画家在用笔中所体现的枯，湿，浓，淡的变化而至，由于黑，白，灰加以淡彩的合理布局以及追求以墨造型，达到舍形而悦影，舍质而趋灵的艺术境界，以至于画面的色彩节奏显得非常之和谐，达到了素雅宁静的境界。这种富有文化底蕴的色彩被大量运用在带有中国传统文化的包装设计上，如：茶叶包装、茶饮料包装、酒类包装、纯天然化妆品包装、中药包装、古典书籍的外部装帧等。单色的应用使包装设计的整体简洁高雅、含蓄深邃，赋予商品怀旧的古朴风格，体现出沉淀了五千年的中华民族的文化特色。二、装饰性强烈的民间色彩有别于文人空灵气息的单色调，中国民间传统用色习惯与中国哲学中天人合一观点替代相关，即追求人与人、人与自然的和谐统一。古人从复杂的色彩中总结归纳出五色论，即青、赤、黄、黑、白为最纯的正色，其余皆为间色。五色可混合出不同色相、明度和纯度的所有色彩。中国民间色彩是在五色的基础上分化出来的。如：唐代的流行色是紫+黄，一个间色一个原色，紫色富贵而华美，黄色贵重而灿烂，紫+黄互为对比色更加显得富丽堂皇。有诗曰“黄花紫菊傍篱落”、“黄峰紫蝶两参差”。而红+绿这一组曾被先人后人斥为不雅气的民族传统色，是从宋代开始受到朝野的欢迎并在民间流传开的，宋词曰“流光容易把人抛，红了樱桃，绿了芭蕉。”可见对比强烈、高纯度的色彩真实地反映了中国历史民间阴阳调和的生生观。这种积极的人生色彩观体现在琐碎而亲切的生活用品包装设计上，如：礼品包装、婚庆糖果包装、月饼包装、特色土特产包装、纺织品包装等。色彩的色相对比形象地烘托出中国百姓热热闹闹的家居气息，寓意美好的生活期望和乐观的心境，有强烈的装饰效果。中国人特有的审美情趣使民间艺术的感染力得到充分的发挥。三、富贵气息的金属色中国人对金、银色的钟爱也体现在包装设计上，这些原来只用于皇家和宗教的金属色如今也走进了普通消费者。如：飞金、泥金、洒金———用金粉或金属粉制成的金色涂料，用来装饰笺纸或调和在油漆中涂饰器物。描金———为使器物美观而在其上用金银粉勾图、描绘作为装饰。这些传统的装饰手法增添了高级礼品包装的品味和档次。可见，中国传统色彩与现代包装设计的结合能表现出设计作品的主题，只有尊重传统，使包装设计色彩具有中国特色的民族气质和文化内涵，以及在了解现代人多元化的审美需求基础上，才能使产品的包装色彩既不失传统根基又富有强烈的时代精神，真正实现中国包装设计走向世界，因为“民族的即世界的”。
中西方绘画在色彩运用和对色彩的感受上显然有所不同。中国传统的绘画是以墨调色，与西方绘画以油色烘染出的立体感、明暗透视等有巨大差异，在厚与薄、深与浅、淡与浓等多组矛盾中求得视觉性效果。中国古代画论中认为，墨具有五色：焦浓、重、淡、清等；墨色之中又分为六彩：黑、白、干、湿、浓、淡。中国传统绘画黑白不分，是无阴阳明暗；干湿不备，是无苍翠秀润；浓淡不辨，是无凹凸远近。中国的绘画艺术以直觉的方式来感觉色彩的万千变化，而西方绘画艺术，整体上则是倾向于光学意义上的，更加富于多少何精神和理性的思考。 中国画和西洋画不一样，可能这是一个很大的特点。西洋画是表象的，非常写实的，对，更多。中国画是写意的，这个写意可不是大概其，是写的意象，写的是理想，写的是画境、意境。所以诗中有画，画中有诗。所以中国画不光要画得好，光是技术好不行，你还得有文化。涉及到诗、书、画、印各方面的修养. 中国传统的美学观念一直延续到今天就是以天人合一，自然、朴实、返璞归真为美，这个中国画里表现得非常突出。另外中国人的禅学思想比较发达，形和意之间的关系不是弄得很实实在在的。一开始虽然是从写实、描绘人物出发，但是渐渐地融进了中国人独特的思维方式，天人合一的价值观念、美学观念，和形意之间辨证的这种思维方式，是。所以在中国从色彩、构图、黑白、线条，各个方面都表达了这种独特的哲学观念和思维观念，乃至人生的伦理观念。而且中国人历来有一种运动的画面感，这就是中国人天然地有电影的思维、运动的视觉形象，所以中国画里散点透视。你一看它是运动着的，看着山水是活的。 中国画意象所体现的是人与自然的同一，强调的是主观与客观的统一，主张眼到心到、意到，意中有象，象中有意，主观情志外象化，客观之象情趣化，可谓物我交融，天人合一。当然，中国画也要面对客观物象，但这些物象经与审美主体交融后，也就蜕变成一种精神状态的物化方式，绝不再拘泥于客观真实的度量标准。对于自然物象，它不是不知，而是不必去知，更无意刻意去知，于是，中国画不讲焦点透视，而善散点构成；不讲三度空间，而求二度变化；不讲块面刻画，而取轮廓勾勒；不讲物理重心，而重主观感受。它挣脱物理形象而获得提炼，变成一种具有主观意象的精神轨迹，发挥着远远超出客体形体本身的精神效应。中国画的意象特性有着强烈的表现力和艺术魅力，它的艺术追求也是另辟蹊径，既表现客观，还强调主观。作画时，要意在笔先，胸有成竹，笔简而意工，象约而境奇，不仅求之于象内、境内，更着眼于象外、境外。中国画重神轻形、重意轻象，要求神形兼备、意广象圆、情景交融。追求笔有尽而意无穷，象有限而意无边。总之，所有这些都是中国画意象特性的丰富内涵。多少千年来，中国画瑰丽多彩、绵延相继，即使是在世界文化大碰撞、大融合的今天，也仍显夺目光彩，这是与中国画意象特性的审美观分不开的。 西方绘画艺术概括地讲有两大派，一是写实派或称具象派，认识和把握自然的方式是纯客观的，始终贯穿着以科学精神为基础，画家观察研究自然的办法主要是对景写生。要求对象、光源、环境、视点四固定，即创作时对客观景物的位置、视点只能选择，而绝不能在画面上随便移动，以求严格按照物理、光学原理，科学准确地再现三维空间的客观世界，并把运用和体现透视、解剖、光彩原理的准确程度当作衡量艺术质量的重要尺度。所以，画家的功夫都用在眼睛所能看到的物体和光影上，不允许增加任何个人的意念和想象。随着科学技术的发展，又出现了表现X光、红外光谱、光速、激光照明效果等，用肉眼看不到的内容和画派，意在进一步从画面上体现科学技术的最新成果。二是抽象派。西方艺术贯走极端，艺术家们在对具象写实感到厌倦以后，从印象派开始，仅在数十年内，有些人就从具象这个极端急剧转到抽象——另一个极端。抽象派与严格地再现客观物象的写实派正好相反，创作办法是使自然物象变形，追求抽象的装饰性和视觉效果，或用光色和多少何形态的抽象组合形式表现个人主观的思想体验，甚至是潜意识、下意识，以及种种隐秘的心理。随着夸张变形的创作办法越来越走向极端，有些人甚至干脆丢掉画笔搞起了装置艺术、行为艺术。某些西方现代主义、后现代主义所标榜的前卫，实际是远离现实，逆反一切传统文化、道德观念，越来越趋向病态的自我表现，给正常的艺术发展造成重大干扰和破坏，也肯定难以引起观者的共鸣，无法为广大人民群众所接受。 绘画展现的是一个丰富多彩的世界，如同把人带向一片宽阔的用鲜花与绿色织绣出来的原野。在一幅幅画中，各色线条像天籁的旋律，像隐身人的乐舞，更像无形春风，将生命的色彩翻飞，使之高蹈清扬，如音乐的节奏和诗歌的韵律。在绘画的创造上，中国传统一向推崇的是那些不以绘画为专门职业，但擅于绘画的文化人，被称为文人画家的画家，第一应该是一个在文化上有修养的人，同时又具有绘画技能，所以，绘画艺术的最高价值正是隐藏在艺术家无功利的动机之中。绘画本来就是一种源自心灵的感动，这种感动支配了形象的生成，使得画面上的色彩、线条、肌理、结构、空间相互共鸣，与画家的心灵共鸣，继而与观者的心灵共鸣。于是，便产生了一种被中国先哲概括为“天人合一”的绘画——纯粹的绘画。一个人开始动笔作画总有某种原因，对周围的事物表明态度、状物或者抒情，在特定的空间里写出自己目光之所见，在画面上留下物象的身影，甚至也可能就是一种无意识的摹仿，在笔墨的挥洒和折转间，反照和叠变着通向人生的玄思，通向自然万物的情怀。状态出神、联想自由，入神处都在意识的边缘进行，线与面的旋律动向不易料测，时有惊喜的跳跃，皆合心律，最终获得如有神助，不期而遇的回响，成为一个个色彩篇章生命的凝定，冲击着每一位欣赏者的心灵。 中国画往往只是寥寥数笔，但是从这幅画面上你能读到的东西，那可是太多了。所以就像刚才于教授说的，在中国绘画当中，我们指的是真正的中国绘画，有中国文化神韵的中国绘画，你真的能读出所有东方文化艺术的精要。