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CD44分子生物学特性及肿瘤关系的研究进展1 粘附分子CD44的研究进展 CD44是分布极为广泛的细胞表面跨膜糖蛋白，在淋巴细胞，成纤维细胞表面均能检测到它的表达[1，2]。CD44蛋白属于未分类的粘附分子，其正常功能是作为受体识别透明质酸（HA）和胶原蛋白Ⅰ、Ⅳ等，主要参与细胞-细胞，细胞-基质之间的特异性粘连过程。 1 CD44基因的定位与结构 人类CD44基因位于11号染色体短臂上，有20个高度保守的外显子，完整基因组在染色体DNA上大约跨越50kb。CD44基因的外显子按表达方式分为两种类型：一种是组成型外显子，另一种是V区变异型外显子。组成型外显子有10个，其中转录片段存在于所有CD44转录子中。仅含组成型外显子的CD44转录子，称为标准型CD44（CD44S），它编码361个氨基酸（Aa）。V区外显子也有10个，在基因组上位于第5和第6个组成型外显子之间，在染色体DNA中专25kb。含有V区外显子的CD44转录子统称为CD44拼接变异体（CD44V）。V区外显子的拼接方式非常特殊，它们既能以连续方式拼接，也能以跳跃方式拼接，参与拼接的V区外显子多少不一，从而使转录片段长短不一。目前通过PCR技术在许多细胞系中已发现10多种CD44V。早期发现血细胞的CD44分子（CD44H）为标准型。最先获得克隆的拼接变异体是含有CD44V8-10的CD44V，它主要存在于上皮细胞又称为上皮细胞型CD44V（CD44E）。目前对CD44的研究较多，如V3、V5、V6。 2 CD44分子的结构特征 从已知的cDNA序列推测，CD44S由341个Aa组成，N-末端起台于21位Aa，前面20个Aa为信号肽，紧接着是胞质外区域的248个Aa，第249个Aa至269位的21个是疏水性的，为跨膜区，其后是胞质内C-末端尾部有72个Aa。另外还有一种CD44S的短尾形式，其胞质内C-末端尾部仅3个Aa。这种Aa序列具有Ⅰ类膜蛋白的特征。Lokeshwar等[3]用实验观察CD44S分子的合成过程，发现CD44分子首先被合成43KD的蛋白前体，接着在内质网内进行N-糖基化，形成58KD的N-糖基化前体，其后在高尔基复合体内进行O-糖基化和其它翻译后修饰，形成最终的85-95KD分子。 1 CD44S胞质外结构域特征：CD44S分子信号肽的N-末端的130Aa内编码了5个Asn-x-Ser/Thr序列和6个半胱氨酸残基，前者是5个N-糖苷键连接位点，其中3个被利用。6个半胱酸形成3个二硫键，形成球形结构域，这一球形结构域的重要特征是与动物连接蛋白有较高的同源性。有两个区域与透明质酸结合，分别是21-45Aa，135-195Aa。 CD44S的胞外近膜区存在一个56Aa的结构域（161Arg-216Asp），含有19个ser和Thr残基，常以2～4个成簇，这些是已知的O-糖基化位点特征，表明CD44有7个潜在的O-糖基化位点，其中4～5个位点被利用。此外这一区域含有4个Ser-Gly二肽，是潜在的硫酸软骨素连接位点。并且已得到证实，CD44分子加上硫酸软骨素后，与其结合细胞外基质的能力有关，包括Ⅰ型胶原、层粘边蛋白、纤粘连蛋白。 CD44分子细胞膜外区域有多个潜在的N-糖苷键连接位点，可连换多个碳水化合物，不仅与分子成熟过程中的翻译后修饰有关，也与细胞的功能状态有关。糖基化赋予CD44分子异质性，而其异质性与不同的O-糖基化程度有关，这种现象是CD44分子所特有的。这种新的糖基化调节方式在CD44S结合不同的细胞外基质成分的能力方面超着重要作用。深入研究这一分子的糖基化调节机制及生物功能方面的联系是十分有意义的。 2 CD44S胞质内结构特征：CD44S分子第249-269跨膜区的Aa序列中存在一个半胱氨酸残基，代表着一个潜在的脂酰化位点，这一位点可与软脂酸连接导致CD44分子脂酰化。在CD44S的胞质内区域尾部存在一结构域可与锚蛋白（ankyntn)结合。胞质内尾部序列有5个保守的丝氨酸残基，可作为蛋白激酶C（PKC）的底物被磷化[4]。上述脂酰化过程均可增强CD44S分子与锚蛋白的结合能力。比较CD44S和其他G蛋白的序列发现存在4个 同源性高的区域，实验证实CD44还是一种GTP结合蛋白，可结合GDP底物并且有GTP酶活性，显著增强CD44与锚蛋白的相互作用[5]。在CD44合成过程的各种中间产物，发现均有锚蛋白结合位点和结合活性，提示糖基化对锚蛋白结合位点的形成无关，并且结合锚蛋白对于CD44分子的输送和信号传导功能起重要作用。 3 CD44V的特征：目前发现10个V外显子编码的氨基酸中有约30%的丝、苏氯酸残基，具有广泛潜在O-糖基化位点，如：V6具有潜在的O-糖基化位点。V3外显子序列分析中发现Ser-Gly-Ser-Gly片段，它可结合硫酸肝素，结合硫酸肝素后的CD44V能与碱性成纤维细胞生长因子（b-FGF）结合肝素的表皮生长（HBEGF）因子结合，此结果提示这种CD44参与了传递细胞因子的过程。 3 CD44蛋白的主要功能 CD44基因编码合成的CD44蛋白具有一系列功能，包括：①作为导向性受体，调节淋巴细胞在血液和淋巴液间的运行，即淋巴细胞归巢或再循环[6]。②在淋巴细胞自溶、离体淋巴细胞的活化中发挥作用。③促进成纤维细胞和淋巴细胞与胞外基质成分如透明质酸、硫酸软骨素、纤维素、糖原等的粘附。④参与信号传递蛋白可影响蛋白在细胞间的位置，刺激其分泌特异的生长因子具不同的传导作用。⑤结合并中和透明质酸，该作用类似于清除间质组织。⑥调节药物的吸收及细胞对药物的敏感性。 究竟是何种CD44蛋白参与了何种调节，至今不清楚，选择性剪切过程中的多样性CD44蛋白与细胞结合的多样性也表明其中有重要的协间或调节功能[7]。有研究认为，跨膜的CD44糖蛋白，其膜外成分的变异与细胞粘附及导向作用有关[8]。，而胞内分子的尾部则与活化T淋巴细胞的潜在作用有关，而且胞内分子长度可调节蛋白激酶A/C位置，影响细胞的信号传递[9]。 2 CD44分子在肿瘤细胞中的表达 1989年Stamenkevie等使用不同的单抗分离和克隆了一个编码CD44标准型的cDNA，该基因不仅由淋巴样细胞表达，也可由不同的癌细胞系包括实体瘤典型标本中表达。在裸鼠研究某些人的转移癌时发现，CD44基因表达在转移中起作用。在大鼠胰腺癌细胞中非转移性细胞株只表达标准CD44（CD44S），而转移性细胞株表达CD44V，而且将CD44V变异体cDNA转染到非转移性的细胞株可引起转移[10]。Hofmann[11]用 notherm印迹法研究了20多个体外培养的人癌细胞系，也发现许多肿瘤组织能表达CD44V，但在不同细胞中V区外显子的转录拼接模式不尽相同。第一份临床肿瘤标本（结肠癌）的检测结果是1992年由英国年津大学病理实验室的研究人员首先报道的，以后人们应用免疫组化及RNA-cDNA-PCR印迹杂交在肺癌、结肠癌、食道癌、乳腺癌、膀胱癌、肝癌、宫颈癌、肾癌和非何杰金淋巴瘤等中发现有CD44V表达。认为CD44V5、CD44V6的表达与肿瘤进展程度、转移及预后密切相关[12]。对于各种癌的实验研究已经进入肿瘤的发生、生长、转移增殖潜能及预后复发各环节与CD44分子表达的相关性，并提出实验数据和假说加以论证。 1 CD44分子与肿瘤的发生、生长、发展 癌的发生发展与癌基因（c-erb2、c-myc， ras）和抑癌基因（P53，nm23）等异常表达有关。有研究表明CD44异常表达可早于ras、P53等基因的异常，所以CD44的变异可能与ras部基因激活有关，是癌形成的一个因素[13]。Muider[14]对结肠癌肿瘤P53突变和CD44蛋白的研究，在结肠肿瘤各期中观察到有统计显著性的P53、CD44V6表达增强的趋势，P53和CD44V6表达间有显著相关性。P53被认为监视基因突变的“分子警察”，失活的P53可引起失控的肿瘤生长，因此P53突变引起失去最后控制时，V6‘表型获得明显的生长优势’。郭亚军等[15]用抗CD44的单抗以阻断其与透明质酸的结合，从而抑制CD44阳性的肿瘤细胞在体内的生长。他推测肿瘤细胞的生长可能是CD44阳性的细胞能与细胞外基质（ECM）中的透明质酸结合，从而获得附着性，并更易从ECM中获得生长因子。FasanoM等[16]报道成人非肿瘤患者肺泡Ⅰ型上皮不表达CD44V6。Ⅱ型上皮细胞和基 底细胞有CD44V6低量表达，Ⅱ型细胞与基底细胞属于干细胞，估计CD44V6对于肺生长有重要意义。所以认为CD44V6对于幼稚细胞生长和对于肿瘤细胞生长的机理可能相似。Lu等[17]发现在宫颈腺癌，无论是原位癌还是浸润癌均有CD44S弥漫表达，且浸润癌比原位癌明显高表达CD44S，几乎所有的原位癌与浸润癌CD44V9均增加，仅有较少的浸润癌表达CD44V4与CD44V6，而原位癌几乎不表达。说明宫颈上皮的癌变与CD44S和几种CD44V表达的量变和质变有关。 2 分子表达与肿瘤的转移、侵润 Matsumura等[18]用PCR技术检测了转移性结肠癌、非转移性结肠癌、正常结肠粘膜的CD44基因表达活性，发现转移性结肠癌细胞CD44变异拼接外显子表达明显增强。Pales等[19]用单克隆抗体检测以CD44表达情况发现，在人类结肠癌标本中，CD44V在浸润和转移的肿瘤中呈阳性表达，并认为CD44V的表达可作为结肠肿瘤浸润的标志。Herrtich[20]研究发现在一些分化不良的息肉中检测以V6外显子在肿瘤浸润中有增强的高频率表达，推测表达CD44V6的肿瘤细胞能够有利于癌细胞浸润和转移的条件。 Granberg等[21]发现在支气管类癌瘤患者，表达CD44S可减低远距离转移，CD44V77-8阳性肿瘤降低远距离转移风险，CD44V9阳性可降低远距离转移及死亡，而CD44V4、CD44V5、CD44V10与临床结果无关，证明支气管类癌瘤具有潜在恶性，CD44S、V7-8、V9阳性可能引起较好的临床结果，可以考虑作为预后评估的指标。 关于CD44V与肿瘤转移相关性的假说如下：激活的淋巴细胞和转移的癌细胞具有许多共性，即都有很强的侵出行为，均有可逆的粘附接触过程进行细胞迁移，在引流淋巴结中两类细胞皆能大量积聚和快速增殖，最后它们都能释放到循环系统，并通过外渗作用进入周围组织，这些相似性很可能基于CD44V6在二者中的共同作用，提示CD44V6在淋巴细胞活化中的作用机理与CD44V6在肿瘤转移中作用机理是相同的。即CD44V6高表达的癌细胞可能获得淋巴细胞“伪装”，逃避人体免疫系统的识别和杀伤，更易进入淋巴结，形成转移[10]。 有结论认为CD44V6变异体可能通过促进癌细胞与血管内皮细胞和细胞外基质的粘附，促进肿瘤细胞向基质侵袭，从而影响肿瘤细胞的迁移和运动能力。也有结论认为CD44V6可能通过影响癌细胞的骨架构像和分布，从而影响癌细胞的运动能力，而影响癌转移。 3 CD44分子对治疗肿瘤的展望 因为CD44V6对于肿瘤的发生、发展都有一定的相关性，推测CD44V6与肿瘤的分型、分化、分期有一定关系，如果这种关系得以明确，我们就可以通过癌组织CD44V6的表达程度来判断癌的类型，所处时期来进行适当治疗。 有研究认为CD44V6的表达要先于抑癌基因的表达，如果能够检测出CD44异常表达，则对于癌的早期诊断有密切关系。已有研究表明，CD44V6可用于诊断。如1997年吴忠等报道，应用RT-PCR技术检测CD44V6在30例尿液标本脱落细胞检测到CD44V6的表达，而在膀胱炎患者和正常志愿者未检测到CD44V6的表达。 肿瘤的转移是癌症患者的主要死亡原因，Seiter等[10]用抗CD44变异型蛋白的抗体与CD44变异型产物相结合，显示鼠癌细胞的转移潜能被终止，这也为大肠癌的治疗提供了又一个可能途径。 手术切除的肿瘤标本中如有CD44V6蛋白阳性，常会伴术后肿瘤再发或远处转移。CD44V6可作为一种有效的癌预后的标志物，用以指导治疗方案的制定。 CD44基因及其选择性剪切在癌的预测、早期诊断、病情进展、转移潜能与预后的估计等方面具有很大的潜在价值。随着分子生物学不断的发展，癌基因研究的不断深入，相信该基因对癌的预测、诊断、治疗、预后的价值会得到更加全面的认识。
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论文文献综述怎么写
选一个具体的方向，写一篇综述好了，例如你可以写癌基因之类的，总之关于医学分子都可以的。至于参考文献可以去CNKI或维普查
成功的电视谈话类节目无不包含着两大元素——人和语言。首先是策划人，通过这类的节目发现了人，发现了人的话语，发现了话语中人的魅力。而支撑和驾驭这类节目的是“甚至比策划人显得还要重要”的节目主持人。当然，这里的“人”并不是单指某一个或某一方面的人，而是包含了以下这几个层面的人
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用文字、图形、符号、声频、视频等技术手段记录人类知识的一种载体，或理解为固化在一定物质载体上的知识。现在通常理解为图书、期刊等各种出版物的总和。文献是记录、积累、传播和继承知识的最有效手段，是人类社会活动中获取情报的最基本、最主要的来源，也是交流传播情报的最基本手段。正因为如此，人们把文献称为情报工作的物质基础。在国内国外，都常常可以看到有人把“文献”与“情报”，“文献学”与“情报学”等同起来，虽然这种等同未必适宜，但却反映了文献在情报活动和科学中的极为重要的地位。 区分文献类型或形式有多种方法，其中最主要的是根据载体把其分为印刷型、缩微型、机读型和声像型。（1）印刷型：是文献的最基本方式，包括铅印、油印、胶印、石印等各种资料。优点查可直接、方便地阅读。（2）缩微型：是以感光材料为载体的文献，又可分为缩微胶卷和缩微平片，优点是体积小、便于保存、转移和传递。但阅读时须用阅读器。（3）计算机阅读型：是一种最新形式的载体。它主要通过编码和程序设计，把文献变成符号和机器语言，输入计算机，存储在磁带或磁盘上，阅读时，再由计算机输出，它能存储大量情报，可按任何形式组织这些情报，并能以极快的速度从中取出所需的情报。近年来出现的电子图书即属于这种类型。（4）声像型：又称直感型或视听型，是以声音和图像形式记录在载体上的文献，如唱片、录音带、录像带、科技电影、幻灯片等。 文献在科学和社会发展中所起的作用表现在：（1）是科学研究和技术研究结果的最终表现形式；（2）是在空间、时间上传播情报的最佳手段；（3）是确认研究人员对某一发现或发明的优先权的基本手段；（4）是衡量研究人员创造性劳动效率的重要指标；（5）是研究人员自我表现和确认自己在科学中的地位的手段，因而是促进研究人员进行研究活动的重要激励因素；（6）是人类知识宝库的组成部分，是人类的共同财富。 根据文献内容、性质和加工情况可将文献区分为：一次文献、二次文献、三次文献。一次文献指以作者本人的研究成果为依据而创作的原始文献，如期刊论文、研究报告、专利说明书、会议论文等。二次文献是对一次文献进行加工整理后产生的一类方面，如书目、题录、简介、文摘等检索工具。三次文献是在一、二次文献的基础上，经过综合分析而编写出来的文献，人们常把这类文献称为“情报研究”的成果，如综述、专题述评、学科年度总结、进展报告、数据手册等。与此类似，也有把情报区分成一次情报、二次情报、三次情报的。 构成文献的三个基本要素是:知识、载体和记录 文献综述有两种，一种是“大综述”，就一个领域的文献的总结，经常会发在专门发Review的杂志上，或者是在Handbook里。写这种综述文章的人有许多是权威人物，但也有一些是助教授级别的人写的，但作者一般都是在这个题目上做了相当贡献的人。“大综述”中还有一种“超大综述”（这些提法都是我为了论述方便杜撰的）以前在Bhagawati时代，Bhagwati、Max Corden等人做过一些整个国际贸易理论领域的综述，但这些年我没有见到有谁做类似的东西，现在一般综述都是就作者擅长的一个方面写的，然后集在手册里。另外一些研究生教材，特别是Feenstra的那本，写法很像综述。 另一种是“小综述”，就是论文第一部分Introduction部分的综述。这个综述的目的主要不是为了向其他人介绍前沿，而是为了推出自己的论述和模型，是以述带论，核心功能是定义“Gap"，就是说明现有的研究状况如何，缺在哪里，我准备做的贡献是什么。所以，这种综述并不强求非常全面细致，不是“掉书袋”，而应该侧重介绍与自己的研究直接相关的文献。 对于”大综述“，我觉得我们在没有一点原创性的研究以前最好不要写。没有见过几棵树，谈不上去见森林。我现在有了一点点研究体会之后感觉，一个题目，你没有扎进去之前，许多体会感受都是虚的。以前国内文献搜集有困难，早期出来的一些前沿介绍当然就很有意义。现在你如果真正做研究，文献检索不应该成为很大的困难。所以做二道贩子，将人家研究的东西半懂不懂地编译一下，在真正做研究的人中间也不会有什么市场。至少我自己，我也建议大家，不去看没有原创贡献的作者写的综述文章。即使是原创文章的前沿综述，也有一些问题。前一段时间一个老师给我一些城市经济学的综述，是这个领域的很活跃的一些作者要出的手册，当时这个老师给我的时候，指着其中一章说：This strand is dying。都是最活跃的作者写的在还没有出版的手册上的文献综述，有的就已经要过时了。所以，赶风头永远是赶不上的。 对于“小综述”，这是人人都可以写，而且应该写的。如果你心中有了题目，就应该围绕这个题目去尽量搜集最新的文献，这个风头是绝对应该赶的。我个人看法是不要强求自己去理解整个国际贸易理论发展的脉络，具体题目深入下去，对整个国贸理论有时候有具体而微的全息功效，你自己有时候也会产生有一些格物致知的感受。但是，真正要去理解什么脉络，恐怕不是一下子的工夫。当然，我这里所说的前沿、深入，都是相对而言的，每个人不同的学习阶段，不同的条件和功底，会有不同的成果和收获，只要尽责做了，就是好的。