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本文是一篇综述，选自nature review 摘要：调节细胞死亡过程的发现促进了癌症治疗的进展。在过去的十年中，铁死亡，一种由过度脂质过氧化驱动的铁依赖形式的调节性细胞死亡，与各种类型肿瘤的发展和治疗反应有关。实验试剂(如erastin和RSL3)、批准的药物(如索拉非尼、柳氮磺胺吡啶、他汀类和青蒿素)、电离辐射和细胞因子(如IFNγ和TGFβ1)可诱导铁死亡和抑制肿瘤生长。然而，铁死亡性损伤可以在肿瘤微环境中引发炎症相关的免疫抑制，从而促进肿瘤生长。铁死亡对肿瘤生物学的影响程度尚不清楚，尽管一些研究发现了癌症相关基因(如RAS和TP53)突变、编码参与应激反应途径(如NFE2L2信号传导、自噬和缺氧)的蛋白质的基因突变、上皮-间充质转化与激活铁死亡的治疗反应之间的重要相关性。在这里，我们介绍了铁死亡的关键分子机制，描述了铁死亡和肿瘤相关信号通路之间的相互作用，并讨论了铁死亡在全身治疗、放射治疗和免疫治疗中的潜在应用。 大多数癌症治疗策略旨在选择性地消除癌细胞，而不伤害非恶性细胞。调节性细胞死亡(RCD)过程的不同致死子程序不同地影响肿瘤进展和对治疗的反应。与意外细胞死亡相比，RCD由特定的信号转导途径控制，这些途径可以通过药理学或遗传干预来调节。最广泛研究的RCD类型是细胞凋亡、焦亡、坏死和铁死亡，每一种都有独特的分子机制。死亡受体和线粒体途径是凋亡激活的两种最常见的机制，一个称为胱天蛋白酶的细胞内蛋白酶家族负责这些形式的RCD的效应期。焦亡也是一个半胱天冬酶依赖的过程，其效应期需要半胱天冬酶1或半胱天冬酶11介导的gasdermin D的裂解来释放其N端结构域，从而可以寡聚化并在质膜中形成孔。坏死的发生没有半胱天冬酶的激活，而是涉及其他效应分子，如假激酶MLKL，由RIPK3介导的磷酸化激活。 铁死亡这个术语是在2012年提出的，指的是一种由无限制的脂质过氧化和随后的质膜破裂引起的铁依赖性RCD。铁死亡可通过外在或内在途径诱发。外源途径是通过抑制细胞膜转运蛋白如胱氨酸/谷氨酸转运蛋白(也称为系统xc)或通过激活铁转运蛋白5-羟色胺转运蛋白和乳转铁蛋白来启动的。内在途径通过阻断细胞内抗氧化酶(如谷胱甘肽过氧化物酶GPX4)而被激活。尽管这一过程不涉及胱天蛋白酶、MLKL或gasdermin D的活性， 但铁死亡的效应分子仍有待鉴定 。值得注意的是，氧化损伤，一种由谷氨酸介导的神经细胞xc系统抑制引起的氧化损伤，其分子机制与铁死亡相似。 细胞凋亡在过去的30年里得到了广泛的研究；然而，肿瘤学中以凋亡调节因子(如来自半胱天冬酶或BCL-2家族的蛋白质)为靶点的治疗药物的临床应用仍然面临挑战。对凋亡的抵抗是癌症的标志，因此，靶向非凋亡的RCD过程可能提供抑制肿瘤生长的替代策略。三个早期临床前观察支持某些致癌信号和铁死亡诱导之间的联系:(1)铁死亡激活剂erastin被鉴定，因为它能够选择性地在含有突变型而非野生型RAS的癌细胞中触发细胞死亡；(2)RAS-RAF-MEK-ERK通路的激活是erastin诱导的细胞死亡所必需的和(3)铁，已知对癌细胞增殖很重要，也是erastin诱导的细胞死亡所必需的。随后的研究发现了一种通过铁积累、脂质过氧化和膜损伤控制铁死亡的复杂信号通路。 该网络作为肿瘤学中潜在的新靶点已经引起了极大的关注(表1)。特别是，对传统疗法有抵抗力或具有高转移倾向的癌细胞可能特别容易发生铁死亡敏感，从而开辟了靶向治疗研究的新领域。作为对先前综述的补充，我们旨在深入了解铁死亡在肿瘤发展中的机制和功能，并将其作为潜在的治疗靶点。我们描述了肿瘤异质性和与铁死亡敏感阈值相关的信号，并强调了临床应用的潜在治疗药物。 铁积累和脂质过氧化是铁死亡过程中引发膜氧化损伤的两个关键信号。铁死亡的核心分子机制涉及调节氧化损伤和抗氧化防御之间的平衡。 与非恶性细胞相比，癌细胞(尤其是癌症干细胞)的生长强烈依赖于微量元素铁。流行病学证据表明，高膳食铁摄入量增加了几种癌症类型的风险(如肝细胞癌(HCC)和乳腺癌)。这些特点表明，铁螯合药物(如去铁胺)或增加铁介导毒性的药物(如索拉非尼、柳氮磺吡啶、他汀类和青蒿素等诱导铁死亡的药物)可用于治疗癌症患者。 在动物模型中，由于多种水平的干预(如增加铁吸收、减少铁储存和限制铁流出)导致的铁积累增加通过整合的信号通路促进铁死亡。5-羟色胺转运体介导或乳转铁蛋白介导的铁摄取通过转铁蛋白受体(TFRC)和/或另一种未知受体促进铁转运，而SLC40A1介导的铁输出抑制铁转运。铁蛋白(一种铁储存蛋白)的自噬降解通过增加细胞间铁水平来增强铁死亡，而外泌体介导的铁蛋白输出抑制铁死亡。参与铁硫簇生物发生铁利用的几种线粒体蛋白(包括NFS1、ISCU26、CISD1和CISD2)可能通过降低有效的氧化还原活性铁含量来负调节铁死亡。 过量的铁通过至少两种机制促进随后的脂质过氧化:通过依赖铁的芬顿反应产生活性氧和激活含铁的酶(例如，脂氧合酶) 。因此，铁螯合剂和抗氧化剂可防止铁中毒。铁螯合剂去铁胺联合常规经动脉化疗栓塞的安全性和有效性目前正在不能切除的HCC患者中进行研究(NCT03652467)。 在铁死亡过程中，多不饱和脂肪酸(PUFAs)，特别是花生四烯酸和肾上腺素酸，最容易发生过氧化反应，从而导致脂质双层的破坏，影响膜功能。细胞膜中多不饱和脂肪酸的生物合成和重塑需要酶ACSL4和LPCAT3。ACSL4催化游离花生四烯酸或肾上腺素酸和辅酶a的结合，分别形成衍生物AA–CoA或AdA–CoA，然后LPCAT3促进它们酯化成膜磷脂酰乙醇胺，形成AA–PE或AdA–PE。ACSL3将单不饱和脂肪酸(MUFAs)转化为它们的酰基辅酶a酯，以结合到膜磷脂中，从而保护癌细胞免受铁敏感性。AMPK介导的beclin1磷酸化通过抑制还原型谷胱甘肽(GSH)的产生而促进铁死亡，而AMPK介导的ACAC磷酸化被认为通过限制PUFA的产生而抑制铁死亡。这些研究扩展了AMPK的已知功能，揭示了这种激酶作为能量传感器的作用，通过不同下游底物的磷酸化决定细胞命运。过氧化物酶体介导的缩醛磷脂生物合成为铁缺乏症期间的脂质过氧化提供了另一种PUFA来源。最后，不同的脂氧合酶在介导脂质过氧化以产生氢过氧化物AA-PE-OOH或AdA-PE-OOH方面具有环境依赖性作用，这些氢过氧化物促进铁死亡。例如，脂氧合酶ALOX5、ALOXE3、ALOX15和ALOX15B负责来源于各种肿瘤类型(BJeLR、HT-1080或PANC1细胞)的人细胞系中的铁死亡，而ALOX15和ALOX12在来源于非小细胞肺癌(NSCLC)的H1299细胞中介导p53诱导的铁死亡。 几种膜电子转移蛋白，特别是POR和NADPH氧化酶(NOXs)有助于铁死亡脂质过氧化的活性氧产生。在其他情况下，哺乳动物线粒体电子传递链和三羧酸循环，再加上谷氨酰胺分解和脂质合成信号，参与了铁死亡的诱导，尽管线粒体在铁死亡中的作用目前仍有争议。当新的治疗方法可用时，进一步评估不同类型肿瘤中脂质过氧化调节因子的表达谱对指导患者选择是至关重要的 抗氧化酶GPX4可以直接将磷脂氢过氧化物还原为羟基磷脂，从而作为癌细胞中铁死亡的中心阻遏物。GPX4表达和生存结果之间的关系是肿瘤类型依赖性的。例如，GPX4的高表达水平与乳腺癌患者的预后呈负相关，但与胰腺癌患者的良好生存结果呈正相关。GPX4在铁死亡中的表达和活性依赖于谷胱甘肽和硒的存在。 谷胱甘肽是由半胱氨酸、甘氨酸和谷氨酸三种氨基酸合成的；半胱氨酸的可用性是这一过程的主要限制因素。 在哺乳动物细胞中，xc系统在将胱氨酸(半胱氨酸的氧化形式)导入细胞用于随后的GCL介导的谷胱甘肽生产中起主要作用。系统xc由两个子单元组成，SLC7A11和SLC3A2。 SLC7A11的表达和活性进一步被NFE2L2正向调节，并被肿瘤抑制基因负向调节，如TP53、BAP1和BECN1 。这种双重调节构成了一种微调机制来控制铁死亡中的谷胱甘肽水平。谷胱甘肽的其他来源可能包括反式硫化途径，该途径由氨酰基-tRNA合成酶家族负调节，如CARS1，CARS1中的一些多态性与胃癌风险增加相关。 GPX4以谷胱甘肽为底物，将膜脂氢过氧化物还原为无毒的脂醇 。在GPX4中用半胱氨酸残基取代硒代半胱氨酸(U46C)增加了它的铁死亡抗性。对系统xc(用伊拉斯汀、柳氮磺胺吡啶或索拉非尼)或GPX4(用RSL3、ML162、ML210、FIN56或FINO2)的药理学抑制诱导铁死亡。同样，SLC7A11或GPX4的基因缺失会导致脂质过氧化，并导致某些细胞或组织的铁死亡。 GPX4缺失还介导小鼠中的其他RCD过程(如凋亡、坏死和焦亡)，表明脂质过氧化位于这些途径的十字路口，尽管下游效应物可能有所不同 。 几个非GPX4途径，包括AIFM2–CoQ10、GCh1–BH4和ESCRT- III膜修复系统，在防止铁死亡期间的氧化损伤方面也具有作用。这些修复途径之间可能存在协同或互补效应。事实上，AIFM2调节还原性CoQ10产生，但也可以通过激活ESCRT-III膜修复系统来防止癌细胞的铁死亡。 RAS家族(HRAS、NRAS和KRAS)的癌基因是所有人类癌症中最常见的突变。在发现索托菲尼之前，这些蛋白质被认为是“undruggable”，索托菲尼是KRAS-G12C突变蛋白质的直接抑制剂，在非小细胞肺癌患者中具有很好的活性，尽管对这种化合物的获得性抗性是常见的。KRAS-G12C的另一种选择性抑制剂阿达格列西布也显示出对KRAS-G12C阳性非小细胞肺癌和其他实体肿瘤患者的令人鼓舞的临床活性。其他针对RAS信号传导的间接策略依赖于筛选RAS依赖性生长抑制剂或特定细胞死亡诱导剂时识别的小分子。 铁死亡诱导剂erastin和RSL3对工程化RAS突变肿瘤细胞显示出选择性致死作用 。 RAS或其下游信号分子(BRAF、MEK和ERK)的遗传或药理学抑制逆转了erastin和RSL3的抗癌活性 ，可能是因为突变的RAS信号通过调节铁代谢相关基因(如TFRC、FTH1和FTL19)的表达丰富了细胞铁库。KRAS突变型肺腺癌细胞对SLC7A11抑制剂诱导的铁敏感；此外，在EGFR具有上游突变的非小细胞肺癌衍生细胞对铁死亡敏感。 这些临床前的发现支持了铁死亡的诱导可能是对抗致癌性RAS携带肿瘤的合适策略的观点 。 在临床前研究中，致癌RAS突变体(NRASV12、KRASV12和HRASV12)的异位表达降低了RMS13横纹肌肉瘤衍生细胞的铁死亡易感性，表明这些突变可能在特定情况下抑制铁死亡。此外，对117种癌细胞系对erastin的反应的分析揭示了RAS依赖和RAS非依赖铁死亡机制，这些试图破译使某些癌症易受铁死亡诱导的特定遗传特征的努力正在进行中。 在大约50%的人类癌症中，TP53是双等位基因突变或缺失的，导致野生型P53活性的丧失和肿瘤进展。所有人类癌症中最常见的六种TP53突变包括R175H()、R248Q ()、R273H ()、R248W ()、R273C ()和R282W()。众所周知， p53是一种转录因子，它与靶基因的启动子结合，然后激活或抑制基因合成 。例如，p53主动调节BBC3(也称为PUMA)和BAX的表达，以诱导凋亡。相比之下， p53介导的SLC7A11转录抑制促进癌细胞的铁死亡 。TP53改变(突变或多态性)改变了P53促进细胞凋亡和铁死亡的能力。p53 3KR (K117R，K161R，K162R)乙酰化缺陷突变株不能诱导细胞凋亡，但完全保留了诱导肺癌细胞系铁死亡的能力。另一个乙酰化缺陷突变体p53 4KR(K98R和3KR)和p53 P47S(一种位于p53 N端反式激活结构域的多态性)也不能诱导铁死亡。有趣的是，p53 R273H和R175H不能结合DNA，但仍然可以通过抑制其他转录因子的活性来抑制SLC7A11的表达，从而表明整合的转录因子网络控制了铁死亡主要调控因素的表达。 一些代谢相关基因，如SAT1、FDXR和GLS2，已被报道为在各种条件下负责p53介导的铁死亡的直接靶标，从而强调了p53在铁死亡中作为参与代谢的基因的调节剂的重要性。p53还具有通过直接结合二肽基肽酶DPP4来抑制人结直肠癌细胞中氮氧化物介导的脂质过氧化或通过诱导纤维肉瘤细胞中CDKN1A的表达来限制铁死亡的能力。DPP4抑制剂(如vildagliptin、alogliptin和linagliptin)用于降低2型糖尿病患者的血糖水平，并可能限制铁死亡激活剂的抗癌活性。 迄今发表的数据不仅暗示脂质过氧化是铁死亡的关键因素，而且单一p53靶基因或结合蛋白在铁死亡中的总体重要性可能是细胞类型特异性的 。此外，MDM2和MDMX这两种结合p53并调节其稳定性的蛋白质以与p53无关的方式促进癌细胞中的铁死亡，从而强调了铁死亡中p53的稳定性可能不依赖于来自MDM家族的蛋白质。Eprenetapopt和COTI-2都旨在重新激活突变型p53，目前正在应用于急性髓系白血病(AMLNCT03931291)和各种实体恶性肿瘤(NCT04383938和NCT02433626)；这些药物的临床活性可能与铁死亡有关。 NFE2L2是氧化应激信号的主要调节因子，在肿瘤进展中具有双重作用:NFE2L2活性不足可导致早期肿瘤发生，而NFE2L2高组成性活性可触发肿瘤进展和对治疗的抵抗。NFE2L2在癌细胞中的表达不仅受KEAP1介导的蛋白质降解调节，还受致癌信号通路(如KRAS-BRAF-MYC)的转录调节。临床前研究表明NFE2L2信号是抵抗铁死亡的重要防御机制，并与HCC细胞对索拉非尼的抗性有关。Sequestosome 1是一种多功能支架蛋白，可结合KEAP1，并防止其在癌细胞的铁死亡过程中结合新合成的NFE2L2。 NFE2L2通过反式激活铁代谢 (包括SLC40A1、MT1G、HMOX1和FTH1)、 谷胱甘肽代谢 (包括SLC7A11、GCLM和CHAC1) 和ROS解毒酶 (包括TXNRD1、AKR1C1、AKR1C2和AKR1C3、SESN2、GSTP1和NQO1)中涉及的几种细胞保护基因来 抑制铁死亡中的氧化损伤 。NFE2L2中的功能获得突变或KEAP1中的功能丧失突变进一步增加了氧化应激反应的复杂性，这反过来可能影响对铁死亡的抗性。NFE2L2对铁死亡抗性的贡献和NFE2L2抑制剂(如布鲁塞尔醇和葫芦巴碱)增强铁死亡的治疗潜力需要在临床前和临床研究中进一步探讨。 缺氧促进肿瘤形成和治疗抵抗。缺氧的主要调节因子——缺氧诱导因子包括一个氧不稳定的α亚单位(包括缺氧诱导因子1α、EPAS1(也称为缺氧诱导因子2α)和缺氧诱导因子3α)和一个组成型表达的β亚单位(ARNT)。在常氧条件下，缺氧诱导因子EGLN家族的成员将缺氧诱导因子1α和EPAS1羟基化，然后被E3泛素连接酶VHL识别用于蛋白酶体降解。在低氧条件下，羟化酶失活导致HIF1α和EPAS1积累并与ARNT形成异二聚体，从而诱导参与低氧适应和存活的基因转录。HIF1α和EPAS1表达在多种癌症类型中都升高，通常与患者预后不良有关. 在临床试验中，已经探索了使用小分子，如2-甲氧基雌二醇(NCT00030095)、BAY 87-2243 (NCT01297530)、PX-478 (NCT00522652)和PT2385抑制缺氧诱导因子信号的策略。在这些药物中，PT2385可以稍微提高转移性透明细胞肾细胞癌(RCC)患者的生存率，而长期使用PT2385会导致获得耐药性。在临床前研究中， 缺氧诱导因子似乎在调节癌细胞铁死亡中具有双重作用 。EGLN用于催化缺氧诱导因子羟基化，不仅是氧的铁依赖性传感器，也是半胱氨酸的铁依赖性传感器。铁螯合剂可能通过抑制EGLN的活性来提高缺氧诱导因子的稳定性。在HT-1080纤维肉瘤细胞中，缺氧诱导的HIF1α表达通过增加脂肪酸结合蛋白3和7的表达来抑制铁死亡，从而促进脂肪酸摄取并增加脂质储存能力以避免随后的脂质过氧化。相反，在肾细胞癌衍生的细胞中，EPAS1的激活通过上调HILPDA的表达而促进铁死亡，从而增加PUFA的产生和随后的脂质过氧化。相比之下，在肾细胞癌衍生的细胞中，活化的EPAS1通过上调HILPDA的表达促进铁死亡，从而增加PUFA产生和随后的脂质过氧化。因此，有效控制缺氧诱导因子介导的信号是维持脂质稳态以调控铁死亡反应所必需的。如果将肿瘤细胞中铁死亡调控蛋白基因的表达作为纳入/排除标准，临床试验中缺氧诱导因子抑制剂的使用可能会得到改善。 上皮-间充质转化(EMT)是上皮细胞失去与上皮表型相关的极性和细胞间粘附特性，并逐渐获得与间充质表型相关的迁移和侵袭能力的过程。在临床实践中，EMT被认为会产生癌症干细胞，导致转移性扩散并导致治疗耐药性。EMT介导的肿瘤转移和耐药性是由转录因子刺激的，如SNAI1、TWIST1和ZB1，它们都是肿瘤学中潜在的治疗靶点。除了限制大多数抗癌治疗的效果，EMT信号还可以促进铁死亡(图3)。人类癌细胞系和器官样细胞中的高度间充质样细胞状态与对铁死亡易感性相关。ZB1的高基线转录水平与细胞对铁死亡敏感性相关，部分归因于ZB1诱导的PPARγ的上调，PPARγ是肝脏脂质代谢的主要调节因子。EMT的积极调节因子蛋白LYRIC(也称为间粘附素)通过抑制GPX4和SLC3A2的表达来促进铁死亡。CD44依赖性铁内吞作用的增加促进了铁依赖性去甲基化酶的活性，从而促进了与EMT信号传导相关的基因的表达，从而使乳腺癌细胞对铁死亡敏感。来自这些临床前研究的数据表明， EMT可能赋予铁死亡治疗的敏感性 。 EMT的第一步涉及上皮细胞之间接触的中断。钙粘蛋白1介导的细胞-细胞接触据报道可防止铁死亡。相反，SNAI1、TWIST1或ZB1表达增加可恢复铁死亡敏感性。其他细胞粘附促进剂，如整合素亚单位α6和β4，也能保护体外乳腺癌衍生细胞不发生铁死亡。相比之下，参与HIPPO途径的转录因子(如YAP1和WWTR1(也称为TAZ，通常在发育过程中控制细胞数量和器官大小)的激活通过调节铁死亡调节剂(如ACSL4、TFRC、EMP1和ANGGPTL4)的表达促进癌细胞的铁死亡。总的来说，这些发现强调了理论上的使用铁死亡诱导药物特异性消除具有间充质样表型的癌细胞的可能性。未完待续………………
MicroRNA（miRNA；miR）与肿瘤的发生、发展密切相关，在多种肿瘤中异常表达。控制癌症相关miRNAs的表达有望成为新一代药物模式，用于晚期癌症的治疗。 2021年6月，来自日本的科研人员在《 Journal of Human Genetics 》发表综述文章， 总结了与各种癌症病理相关的肿瘤相关miRNA及其在癌症miRNA治疗中的临床应用。 许多研究表明，miRNAs的异常表达是由多种癌症类型的基因畸变（包括遗传和表观遗传的改变）引起的，并通过靶基因表达的失调在癌症的发生和发展中发挥作用。因此，许多miRNAs与肿瘤的发病机制密切相关，包括细胞增殖、细胞存活和细胞侵袭。癌症中OncomiR的异常高表达通过直接与多个肿瘤抑制基因结合而下调这些mRNA的表达，从而导致癌细胞的生长、移动和转移。因此，从功能上抑制OncomiR是一种有效的癌症治疗策略。 将与OncomiR互补的合成anti-miR引入癌细胞，可以阻止OncomiR与目标RNA的结合，从而抑制癌细胞的增殖和转移。 例如Viridian therapeutics公司开发了一种与miR-155互补的anti-miR：MRG-106（Cobomarsen），并对皮肤T细胞淋巴瘤患者进行了MRG-106瘤内给药的I期临床试验（ Identifier NCT02580552）。与OncomiR相反，TS-miR在肿瘤中的异常低表达通过逃避多种促癌基因表达的下调作为靶点，在肿瘤的发生和恶性进展中发挥作用。通过对人类miRNA库的功能筛选和miRNAs的表达分析，研究团队发现了多个参与了多种癌症病理过程的TS-miRs。由于TS-miR可同时抑制多种促癌基因的表达，因此将合成双链（ds）-TS-miR模拟物引入癌细胞的替代治疗被认为是一种治疗上合理的方法。 研究团队针对miR-634进行了研究。 1) 首先其在体外实验中证实了ds-miR-634模拟物作为抗癌药物的潜力，ds-miR-634模拟物的引入显著地增加了包括食管鳞状细胞癌（ESCC）细胞在内的几种癌细胞系对顺铂的敏感性，并且证实在ESCC异种移植小鼠模型中，将ds-miR-634模拟物局部注射到肿瘤周围的皮下空间增加了顺铂的抗肿瘤作用。 2) 接下来，研究团队开发了一种脂质纳米粒（LNP）（由Eisai有限公司提供），其中包含合成的ds-miR-634模拟物（miR-634-LNP），并进行了动物实验。在胰腺癌异种移植小鼠模型中，通过尾静脉注射miR-634-LNP，使miR-634有效传递到肿瘤细胞并抑制靶基因的表达，与对照组相比，服用miR-634-LNP的小鼠有明显的抗肿瘤效果。这表明，LNP介导的miR-634递送是一种潜在的有用的癌症治疗策略。 3) 最近研究团队使用离子液体技术（ILTS®，MEDRx，.）制备了一种含有ds-miR-634模拟物的软膏。在皮肤鳞状细胞癌（cSCC）异种移植小鼠模型和致癌物诱导的乳头状瘤小鼠模型中，局部应用miR-634软膏抑制体内肿瘤生长而没有毒性。miR-634的强制表达通过抑制多种细胞保护过程（包括自噬、抗氧化清除、抗凋亡和谷氨酰胺分解）诱导高能应激，从而协同增强EGFR-TKI诱导的细胞毒性。因此，研究团队认为局部应用miR-634软膏是通过同时抑制多种细胞保护过程来提高EGFR-TKI治疗cSCC疗效的合理策略MetastamiR通过直接靶向参与癌细胞迁移、侵袭、定植、肿瘤干细胞和上皮间质转化（EMT）的基因来促进或抑制肿瘤转移。例如由TransCode Therapeutics公司开发的含有anti-miR-10b（TTX-MC138）的纳米粒子制剂对小鼠进行系统性给药，显著抑制了几种癌症的实验性转移，包括乳腺癌、肺癌和胰腺癌。此外， 控制MetastamiRs的表达可能导致开发新的治疗策略来抑制癌细胞的迁移和侵袭以及肿瘤转移。 血管生成在肿瘤微环境中对肿瘤细胞的生长、存活和转移起着重要作用，是一种潜在的治疗靶点。血管内皮细胞中血管生成相关miRNA（AngiomiRs）的表达通过调节细胞因子信号、金属蛋白酶、血管内皮生长因子信号和血小板源性生长因子信号促进肿瘤组织中的血管生成。此外，参与肿瘤免疫系统的miRNAs(Immuno-miRs)，通过调节肿瘤微环境中炎症信号和NF-kB通路中的因子，促进肿瘤细胞逃避免疫监视。因此， 治疗性地控制肿瘤微环境中AngiomiRs或Immuno-miRs的表达可能是抑制肿瘤微环境中血管生成或提高肿瘤免疫治疗效果的一种新的治疗方法。 越来越多的证据表明， 用合成的ds-TS-miR模拟物进行替代治疗是一种有效的癌症治疗策略 ，因为它可以同时抑制参与癌症进展的多种途径。与传统的分子靶向药物和控制一个分子的抗体药物不同，使用TS-miR的替代治疗可以同时控制多种促癌基因的表达。miRNA疗法的另一个优势是可以在短时间内合成制剂所需的TS-miR。未来，通过化学修饰合成核酸和优化药物传递系统（DDS），预计miRNA疗法的发展将快速推进。首发公号：国家基因库大数据平台 参考文献 Inoue, J., Inazawa, J. Cancer-associated miRNAs and their therapeutic potential. J Hum Genet(2021).
探析急性胆源性胰腺炎的临床治疗论文摘要：目的:探讨56例急性胆源性胰腺炎临床治疗效果。方法:回顾性分析我院近年来收治的56例急性胆源性胰腺炎患者的临床资料。结果:23例轻症AGP患者行非手术治疗后,48h内病情均有所好转,白细胞、血清淀粉酶及尿淀粉酶均有所下降,平均住院2W出院,于出院后4~6个月后行胆囊切除术。结论:急性轻型胆源性胰腺炎早期应以非手术治疗为宜。 关键词：胆源性胰腺炎;胆总管;非手术治疗 急性胆源性胰腺炎(acute gall stone pancreatitis ,AGP)是由于胆总管下段结石阻塞或十二指肠乳头炎平水肿造成胆汁胰液的排出障碍引起,随胆总管结石发病率的增加,AGP的发病也有增加的趋势。现将我院近年来收治的56例急性胆源性胰腺炎患者的临床资料分析总结如下。 1资料与方法 一般资料2006年1月至2009年1月我院共收治56例急性胆源性胰腺炎患者,均符合中华医学会外科学会胰腺学组关于急性胰腺炎诊断标准[1]。其中男31例,女24例,年龄12~83岁,平均年龄54岁,经影像学及手术证实有胆囊结石43例,胆总管囊肿4例,胆总管结石或扩张3例,肝内胆管结石2例,胆囊癌1例,胆道有阻塞性黄疸表现者3例。胰腺炎严重程度诊断标准参照APACHE-Ⅱ评分标准:入院24 h内APACHE-Ⅱ≤8分为轻症AGP,共48例,APACHE-Ⅱ > 8分为重症AGP,共8例。 诊断标准急性胆源性胰腺炎的诊断标准:①有胆道疾病史;②血淀粉酶超过正常3倍以上;③肝功能损害伴黄疸;④影像学检查提示胆囊或胆总管结石合并急性胰腺炎;⑤部分病例经过手术探查证实。胆道梗阻诊断标准:①血清总胆红素持续升高;②影像学或手术中发现胆总管扩张;③胃肠减压管中无胆汁引出。 临床表现本组患者经入院体检:T38℃~℃,均有不同程度的右上腹、中腹偏左有压痛,其中轻度腹膜刺激症25例,巩膜黄染31例。实验室检查×109/L,血清淀粉酶升高,平均约610μ/dL(酶比色法),尿淀粉酶升高,平均920μ/dL(酶比色法)。 方法23例轻症AGP患者行非手术治疗,首先实行禁饮食、胃肠减压;纠正水电解质与酸碱平衡,维持有效循环血量;针对胆道感染及通过血-胰屏障的抗生素及抗厌氧菌药物。改善微循环。应用甲氰咪胍,生长抑素等抑制胰酶合成与分泌。同时,给予足够的营养支持,预防并发症,以防止向重症发展。治疗过程中动态监测血、尿淀粉酶,行B超或CT检查了解胰腺病变情况。其余25例轻症患者和8例重症患者行手术治疗,其中5例行胆囊切除,27例胆囊切除+胆总管切开取石T管引流,1例行胆囊切除+胆总管切开取石T管引流+胰包膜切开引流术。 2结果 23例轻症AGP患者行非手术治疗后,48h内病情均有所好转,白细胞、血清淀粉酶及尿淀粉酶均有所下降,平均住院2W出院,于出院后4~6个月后行胆囊切除术。其余25例轻症患者和8例重症患者行手术治疗,也获得满意疗效,T管引流者于出院后4W造影证实胆道通畅,一次性拔除,无并发症发生。随访1~3年,平均年,无胰腺炎再次发作。 3讨论 急性胆源性胰腺炎是因胆道疾病引起的胰腺炎,是临床上常见的急腹症之一,病情变化快,病死率较高。近年来,其发病率在不断增加,有报道胆源性胰腺炎约占急性胰腺炎病因的60. 8%左右[2]。急性胆源性胰腺炎的治疗既要遵循胰腺炎的现代治疗原则,又要兼顾胆管疾患的处理,否则很难达到治愈的目的,且有较高的复发率。针对部分轻型患者,采取非手术治疗为主的综合性治疗,非手术治疗作为一种基础的治疗手段,我们认为应贯穿于整个病程[3]。关于手术时机的选择,首先,要详细了解急性胆源性胰腺炎发病的病因和时间,动态观察腹痛、腹胀、腹膜刺激征等临床症状和体征的演变,可将血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶的增高及血清胆红素水平的变化,作为选择手术时机的重要依据。术前的基础治疗,不仅能缓解症状,而且也为下一步手术治疗创造条件,术后的基础治疗则可阻止各种炎症反应,避免并发症[4]。大多数轻型胰腺炎经非手术治疗可取得满意效果,部分重型胰腺炎也可治愈。术中根据患者全身情况尽量兼顾彻底解决胆管问题。对于非手术治疗成功者在胰腺疾病稳定好转后1~2个月解决胆管问题,以防复发。本组资料中,23例轻症AGP患者行非手术治疗后,平均住院2W出院,于出院后4~6个月后行胆囊切除术。其余25例轻症患者和8例重症患者行手术治疗,也获得满意疗效,随访1~3年,平均年,无胰腺炎再次发作。�综上所述,急性轻型胆源性胰腺炎早期应以非手术治疗为宜,急性重型胆源性胰腺炎早期亦主张非手术治疗,一旦病情发展需急诊手术。参考文献 [1]中华医学会外科学会胰腺外科学组.重症胰腺炎诊治草案[J].中华肝胆外科杂志,2002,8(2):111-113. [2]赵玉沛.胆源性胰腺炎诊断探讨.文秘杂烩网, 2002,8(2):95-96. [3]李华,李光明.重症胰腺炎的治疗[J].中国普通外科杂志,2003,12(2):88-89. [4]安宏建.急性胆源性胰腺炎89例诊治分析[J].河北医药,2006,28(2)
国际胰腺疾病研究小组（International Study Group of Pancreatic Surgery, ISGPS）起步于2005年成立的一个关于术后胰瘘的国际工作组（International Study Group of Pancreatic Fistula, ISGPF），最初的目标是达成一个关于术后胰瘘客观的国际性的共识，以便对不同的外科研究进行比较。研究组由全球各地的知名胰腺疾病专家组成，基本上都来自国际著名的、大手术量的中心，他们的临床经验都以经同行评议的科学论文的形式有案可稽。正因如此，该小组制定并最终发表出来的共识和相应定义和分类标准具备极强的指导性和实际可操作性。每份共识的出台都经历了细致严谨地讨论和审核，确保了质量，因此一面世即得到了广泛的认可和赞誉。不久以后，ISGPF更名为ISGPS。后续在外科领域知名期刊《Surgery》上陆续发表了一系列胰腺外科领域备受关注的共识或指南性质的文章，涉及：胰瘘，胰腺切除术后出血，胃排空延迟，胰腺吻合报告标准，术前病理结果的获取，交界可切除性胰腺癌，扩大的胰腺切除手术，标准的淋巴结清扫，乳糜漏，胰腺吻合方法，营养支持治疗，慢性胰腺炎手术治疗结果报告的标准，远端胰腺切除术后断面处理等议题。我们把这些信息做了总结，分享给读者。仔细研读这些文章，回顾这些共识意见的产生过程，可以深入体会到共识制定过程的严谨和不易。链接： 2005术后胰瘘原文 2016术后胰瘘更新 在ISGPS的定义推出之前，各个外科中心采用的定义标准不同，在不同的报告中，胰瘘（postoperative pancreatic fistula, POPF）发病率数据差异极大。直接导致的结果是， ISGPS回顾既往文献，发现几乎找不到两个完全相同的POPF定义，即便高度专业于胰腺外科的作者也无法提供一个简单、可靠的定义。当话题涉及到研究间比较时，谁也无法说服谁。2005年，为了便于后续研究工作的开展，ISGPF将胰瘘定义为：一般意义的胰瘘指的是胰腺导管上皮和另一个充满胰腺来源的富含淀粉酶液体的上皮表面之间形成的异常通道；POPF代表的是胰腺吻合处愈合/闭合失败，或与吻合口不直接相关的胰实质瘘（如起源于粗糙的胰腺表面的瘘），即从胰腺导管系统、胰腺实质或胰腺周围到某个空腔的瘘，而这个空腔并不一定有上皮覆盖（如经外科引流管引出）。在此基础上，将其分为三级。A级POPF：最常见，称作“一过性瘘”，没有临床意义。在处理上很少需要变动，在正常临床路径上很少需要改变。B级POPF：需要改变处理策略或调整临床路径，常会推迟出院，或者需要出院后再入院治疗。C级POPF：需要改变处理策略或调整临床路径，可能导致临床症状恶化，合并脓毒症和器官功能障碍，可能需要再度探查，延长住院时间。经过十余年的临床实践，积累了大量的文献证据，促使ISGPS在2016年对POPF定义做了更新，不再把A级瘘认为是真正的瘘，将之改称为生化漏（biochemical leak）；B级指需要改变临床治疗策略，带管超过3周或者需经内镜或经皮途径调整管道位置；C级则指需要再次手术或者继发一个或多个脏器衰竭甚至致死的情况。链接： 胰腺切除术后出血 ISGPS推荐的胰腺切除术后出血（post-pancreatectomy hemorrhage, PPH）定义建立在三个指标基础之上：发病时间，部位，出血严重程度。（1）发病时间或早（术后24小时内）或晚（术后24小时以后）；（2）位置可以在腔内（如胰腺表面、吻合处、胃/十二指肠溃疡/糜烂处或胆道出血）或腔外（如动静脉血管、手术区、外部缝合或钉合处或假性动脉瘤）；（3）出血严重程度可轻可重。将早期和晚期出血清晰客观地区分开来，有利于进一步分析比较引起PPH的原因，比如术中不恰当的止血；凝血功能异常；胰腺切除术后的并发症如假性动脉瘤，胰瘘，或吻合口瘘；或是切术和重建时的技术因素。早期和晚期PPH应该被看作是胰腺手术后两种不同的出血疾病群。轻度出血表现为少量或中等量的失血（血红蛋白浓度下降<3g/dl）并且没有或只有轻微的临床损害，不需要侵入性的干预（再次手术或是血管介入），保守治疗有效。重度出血是指大量的血液流失（血红蛋白浓度下降≥3g/dl），有可能危及生命的临床表现如心动过速、低血压或少尿；治疗上需要输血（>3个单位的红细胞）和/或需要侵入性的治疗措施。链接： 胃排空延迟 胰腺术后胃排空延迟（delayed gastric emptying, DGE）可以划分为A、B、C三个等级。A级DGE：术后第4-7天仍需胃肠减压或术后3天患者因恶心呕吐需要再次插入胃管，并且患者术后7天仍不能耐受固体饮食，但在术后14天之前可以恢复固体饮食；B级DGE：术后7天需重新放置胃管且术后8-14天仍需要保留鼻胃管，或术后14天仍无法耐受正常饮食，但在术后21天前可恢复固体饮食；C级DGE：术后14天仍无法拔除胃管或需要再次放置，或患者在术后21天前仍无法耐受正常饮食。A级DGE对正常胰腺术后病程进展的影响很小，只需细微调整，不会显著延长患者的住院时间。B级DGE可能需应用胃动力药物和营养支持，常会延长患者的住院时间。C级DGE患者则需要对临床治疗作出重大调整，如需肠内/肠外营养支持，以及对可能伴发的并发症的治疗，如胰瘘和腹腔脓肿。链接： 标准化的胰腺吻合记录 胰腺切除术后吻合有多种方式，没有哪一种方法具有绝对的优势。既往由于采集记录的信息不全，常导致不同研究间的结果缺乏可比性，建立一个用于记录和报告胰肠吻合的标准化分类体系，可以使未来关于某种胰肠吻合类型的出版物能够更加客观，并进行有效比较。ISGPS归纳出了一个新的分类方法，整合了胰腺残余组织相关因素，比如胰管直径、残端游离长度与腺体质地；以及胰肠吻合相关因素，比如使用胰空肠/胰胃吻合、胰管-粘膜吻合、胰腺残端套入（插入）空肠或胃；以及跨越吻合口的支架（内支架或外支架）使用等。除此之外，记录中还应提及辅助治疗措施的使用（比如预防性应用奥曲肽），表面使用或胰管内注射蛋白胶封闭，网膜包裹吻合口；使用的缝线材料（如普理灵、普迪斯、丝线等）和缝线规格；以及缝合技术（连续或间断缝合）。利用这个标准，可以鼓励对特定临床情况下使用特定吻合方式所得到的结果进行评价，继而形成针对特定胰腺残余组织情况的最佳实践指南。链接： 术前病理检查 影像学检查提示具备可切除性的胰头部占位，在没有取得组织病理的情况下，是否应该手术或接受其他治疗一直存有争议。争议的原因在于5%-13%接受手术的患者术后病理检查证实为良性疾病，在不必要接受手术治疗的情况下承担了手术带来的风险。如能在术前取得确定的病理结果，有助于避免无谓的手术。但不管是外科手术还是内镜活检，术前获取确定性病理结果的难度较大。考虑到胰腺癌早期诊断率低，手术时间窗窄，观察等待可能导致错失手术时机，ISGPS总结各国专家的意见形成共识，强烈推荐对于怀疑恶性的胰头部实性占位患者，可以在没有病理证据的情况下接受手术治疗；但对于交界可切除性肿瘤如要采取新辅助治疗，则必须取得病理依据。术中快速病理检查的实际价值也有较大的争议。在某些情况下，即便做了术中冰冻切片检查，也不一定能改变外科医生的切除决策。而且虽然冰冻检查阴性有助于避免不必要的胰腺切除，但假阴性率为7-26%，导致部分患者需要再次手术，增加手术难度和患者的痛苦。另外，在最终证实良性但已接受胰腺切除手术的病例中，30-43%为自身免疫性胰腺炎（AIP），随着认识深入，这种特殊类型的胰腺炎诊断率逐渐提高。对于高度怀疑AIP者，强烈建议在检测血清IgG4的基础上活检，如活检无恶性肿瘤相关特征，建议接受短期类固醇激素治疗。链接： 交界可切除性胰腺癌 53%的胰腺癌患者在确诊时存在远处转移，仅15%-20%的患者可能适宜做根治性切除，高达25%的患者为局部进展性疾病，肿瘤可能因侵犯周围主要血管而无法切除。针对此类患者，需建立一个标准，用于在术前判断其是否属于交界可切除性胰腺癌（BRPC）。影像学检查是评估肿瘤与血管关系的最主要手段，ISGPS建议术前以CT扫描为基础评估可切除性，静脉、动脉受累需要区别对待。目前BRPC被定义为：①无远处转移；②肠系膜上静脉（SMV）/门静脉（PV）受累及、扭曲、狭窄、闭塞时，远近段血管条件良好，允许切除后重建；③胃十二指肠动脉（GDA）短节段受累，或累及肝动脉，但未累及腹腔干；④肠系膜上动脉（SMA）受累周径≤180°。SMV/PV轴是胰头颈部肿瘤最常累及的血管，不同的侵犯程度导致治疗方法有所区别。ISGPS建议：针对孤立静脉受累的BRPC，没有证据建议患者应接受新辅助治疗。术中评估，如果肿瘤有可能做到R0切除，那么即便面临更多的风险，也可以行静脉切除，以期获得最大受益。如果实施静脉切除，建议要详细记录具体类型为：I型，静脉壁部分切除，直接缝合；II型，静脉壁部分切除，补片修补；III型，静脉节段切除，一期吻合；IV型，静脉节段切除，人工血管植入、至少两处血管吻合。这些记录将有助于后续研究的深入开展。影像学检查提示因动脉受累被诊断为BRPC的患者，建议接受手术探查，进一步明确肿瘤与动脉血管的关系。如探查确认动脉受累，强烈建议应将接受姑息治疗作为标准治疗方案。此外，针对动脉受累的情况，并没有I级证据推荐新辅助治疗。因此，此类患者只建议在前瞻性临床研究中接受新辅助治疗。如已接受了新辅助治疗，病情没有出现进展（远处转移）且患者体力状态评分合格，建议手术探查尝试切除。同理，非根治性切除手术也只适用于在开展临床研究的背景下进行。是否属于根治性手术，切缘的判定，要依赖病理检查结果确认，ISGPS强烈建议采纳英国皇家病理医师学院（RCPath）的病理检查程序和R1定义。报告肿瘤切缘应该包括：前、后、中央或SMV沟、SMA、胰腺断面、胆管、肠管共七处，这其中后切缘与SMV/PV轴、SMA切缘的意义最为显著。链接： 扩大的胰腺切除术 与交界可切除性肿瘤不同，局部进展性肿瘤侵犯相邻的器官，可能导致“不可切除”的预判。为了达到完整切除的目的，有时需要做切除额外器官的“扩大的胰腺切除术”。ISGPS对“扩大的胰腺切除术”概念专门做了梳理，界定了标准的胰头十二指肠切除、远端胰腺切除、全胰切除术的切除范围，以及相对应的扩大的胰腺切除术的定义。扩大的胰腺切除术在原标准手术范围的基础上，需要联合一个或多个脏器、血管、系膜结构的切除，具体切除的器官以及范围根据原发肿瘤的位置略有区别，由于临床数据有限，尚无法基于额外切除的具体器官进行分析，明确具体的预后评价标准。需要注意的是，单纯因为胰腺切缘阳性而需要向左或向右扩大胰腺切除范围不是扩大的胰腺切除术。扩大的胰腺切除术概念的确定，使得“可切除性”胰腺癌的概念范围有所扩大，当肉眼观察切缘阴性以及不存在远处转移，剩余或重建的内脏血管能够为保留的器官提供充足血供时，局部进展性肿瘤就可以被认为是“可切除的”。另外，也有很多此类患者接受潜在降期治疗（新辅助治疗，比如化疗或放化疗）后再接受扩大的胰腺切除术，虽然初步结果看起来很鼓舞人心，但评估这种方法对长期存活影响的数据还不够充分，有赖进一步研究，以专科为主导的多学科联合诊疗是发展的方向。链接： 扩大淋巴结清扫 可切除胰腺癌患者的淋巴结状态是生存的重要预测指标。但胰腺切除术中淋巴结清扫范围并非越大越好，扩大淋巴结清扫术带来的风险和生存受益存有争议，且争议较大，ISGPS的专家们在这方面仍有许多内容未达成共识。ISGPS已形成的共识是：日本的胰腺学会关于淋巴结分组的命名法被广泛接受。与标准淋巴结清扫术相比，扩大淋巴结清扫术的实际生存受益有限，ISGPS不推荐扩大淋巴结清扫术。胰头部肿瘤行胰头十二指肠切除时标准淋巴结清扫术应力争切除第5，6，8a，12b1，12b2，12c，13a，13b，14a，14b，17a和17b组淋巴结。ISGPS专家们对8p组淋巴结争议极大，未达成共识，故对常规切除第8p组淋巴结不做强烈推荐。同样由于争议，以及文献报道的差异，虽然有研究证实16b1组淋巴结发生转移的频率较高，但无法就常规切除16b1组淋巴结作强烈推荐。此外，为避免术后慢性腹泻、体重减轻等并发症，要注意只切除肠系膜上动脉右侧的淋巴结（14a，14b），而不推荐完整切除肠系膜上动脉旁淋巴结，不应切除腹腔干旁淋巴结。该淋巴结清扫术也适用于壶腹周围癌和有恶性潜能的囊性新生物患者。 胰体尾部胰腺导管腺癌患者行胰腺切除时标准淋巴结清扫应包括位于脾门部的第10组，沿脾动脉的第11组和沿胰体尾部下缘的第18组。第9组只有在肿瘤局限于胰体部时才建议切除。此外，淋巴结清扫对获得足够的淋巴结进行病理分期十分重要。ISGPS强调至少应切除12-15枚淋巴结以保证病理学N分期的准确性。阳性淋巴结与总淋巴结比例（阳性比，LNR）被认为是存活率低的重要预测因子。LNR越大，预后越差。LNR>是存活率的负面独立预测因子。病理医生在检查标本时，应明确该患者是否接受过术前新辅助化疗。接受新辅助化疗或化放疗之后，病理医生能检出的淋巴结数量减少。此时，可以接受淋巴结数<15枚的情况。术中发现标准淋巴结清扫平面以外有可疑淋巴结，应该将之切除送冰冻病理检查。对切除平面以外淋巴结阳性的患者，相对健康的接受胰腺切除手术，无法手术的接受姑息治疗，两种方式均是可以接受的治疗方式。链接： 乳糜漏的定义和分类 摘译 乳糜漏（chyle leak，CL）是腹部手术后公认的潜在严重并发症。ISGPS提出的乳糜漏定义为：术后3天或3天以后，引流管或引流部位或伤口引流出乳白色液体，其中甘油三酯含量≥110㎎/dL（）。ISGPS认为不管报道的引流量多少，CL都是有临床意义的，因此该定义没有整合纳入引流量数值。CL根据疾病严重程度、处理方法、住院时间分为3级。A级是指无临床相关症状的乳糜漏，不会延长住院时间，只需限制经口饮食，无需其他特殊治疗措施；B级需满足以下标准中一项：限制性鼻饲营养和/或完全肠外营养，介入影像引导下经皮穿刺置管引流或长期保留术中放置的引流管，或药物治疗（如奥曲肽）控制乳糜漏。B级常与住院时间延长直接相关。患者可能会原位带管出院或因乳糜漏再次住院；C级需要接受更多的有创治疗如介入影像引导下淋巴管栓塞/硬化、ICU治疗、手术探查和腹腔静脉分流，或由乳糜漏直接导致死亡。需要再次住院接受前述有创治疗的CL患者要由B级更改为C级。链接： 胰腺吻合的方法 摘译 “临床肝胆病杂志”微信公众号刊登链接 过去20年来胰腺外科医生一直在寻找PD术后理想的胰腺吻合（pancreatic anastomosis，PA）重建方法。直到目前都没有形成某一种PA方法效果最优的统一认识，由PA导致的严重并发症发病率仍然很高。各医学中心完成PA的方法，以及在胰管支架、生长抑素类似物、引流以及其他假定可能降低CR-POPF发生的辅助措施的使用方面存在巨大的地区间差异。ISGPS关于PD术后PA的立场声明是：不管是胰胃吻合还是胰肠吻合，CR-POPF的发生率没有实质性差异。处于职业生涯早期的外科医师，持续采用某一种标准化的技术是减少CR-POPF发生率的可能的解决方案。不常规推荐内支架或外支架，但对高危胰腺，可考虑使用外支架。只应在高危患者中考虑常规应用生长抑素类似物。对于可以忽略/低POPF风险的患者，可以不放置预防性腹腔引流；对于中/高风险的患者，如果术后第1天引流液淀粉酶活性小于5000U/L，可在术后第3天早期拔除引流管。不推荐特殊缝合材料，组织密封剂以及生物补片。胰瘘风险评分是CR-POPF的预测工具，可以帮助选择性应用生长抑素类似物和胰周引流。胰腺外科领域需要高质量的，多中心的RCT专门评估特定的术中情境。链接： 胰腺手术的营养支持与治疗 摘译 营养不良是手术相关并发症公认的危险因素，因此术前营养状况的评估应常规进行。除体重减轻量和体重指数外，还应在术前评估肌肉减少症和肌肉减少性肥胖，它们是近远期预后不良的有效预测因子。现有资料表明，胰十二指肠切除术后，某种特定类型的胃肠重建技术，在营养方面，并未显示出具有任何确切的优势。术后早期恢复口服进食是安全的，在加速康复治疗原则下应予以鼓励，但是如果术后出现严重的并发症，或者经口进食耐受性差，应立即补充人工营养。目前，对于存在不严重的术后胰瘘（即所谓的生化瘘）但临床症状稳定的患者，并没有足够的证据表明禁食有益，但是，对存在临床相关性胰瘘的患者给予经口饮食时，需要特别关注。当需要人工营养支持时，只要有可能，都应尽量选择肠内营养而不是肠外营养。手术后，无论胰腺切除类型和术后重建方式，都应仔细监测是否存在胰腺内外分泌功能不全。虽然粪便弹性蛋白酶-1是用来监测胰腺外分泌功能不全最简便易用的方法，但其敏感性和特异性较低。胰十二指肠切除术后以及局部晚期疾病的患者都应常规接受胰酶替代治疗，且术后持续至少6个月，原因是未经治疗的胰腺外分泌功能不全可能导致严重的营养紊乱。链接： 慢性胰腺炎手术治疗结果的报告 为了规范慢性胰腺炎手术治疗后结果报告的框架，ISGPS制定了本标准。共包括4个方面的核心信息：术前的临床基线；病变腺体的形态学；新的，标准化的手术专门术语；最小化的结果数据集。4项内容集合到一起，反应报告结果的综合框架。采用这个标准，有助于进行各个中心间的比较研究，帮助改善慢性胰腺炎的诊治。具体的相关信息如下。临床基线信息包括：病因，症状持续时间，阿片类药物的使用，使用时间，有无糖尿病，有无外分泌功能不全，前期干预措施（放射，内镜或外科），术前生活质量（EQ-5D-5L或者类似评分），术前工作情况。形态学信息包括：最大胰管直径，胰头前后径，胰腺腺体钙化，胰管结石，胰管狭窄，门静脉通畅状态，合并胆道狭窄，合并十二指肠狭窄。手术术语信息包括：纵向胰腺空肠吻合，纵向胰腺空肠吻合合并胰头部分切除，保留十二指肠的胰头次全切除伴胰颈横断，保留十二指肠的胰头次全切除不伴胰颈横断，胰十二指肠切除，全胰切除+ -胰岛自体移植，远端胰腺切除+ -脾切除。结果数据包括：采用Dindo-Demartines-Clavien分级的住院病人并发症发生率，术后阿片类药物使用，术后糖尿病，术后外分泌功能不全，住院时间和再入院率，90天内再手术率，手术病死率（住院时，90天内，12个月内），术后生活质量（EQ-5D-5L或者类似评分），术后工作情况。链接： 远端胰腺切除术后胰腺残端的处理 在回顾总结了一系列采用ISGPS制定的POPF定义的文献资料后，其中包括16项随机试验，ISGPS制定了（关于远端胰腺切除术后胰腺残端处理的）一组共识，包括14个方面的信息。达成强烈共识的是：不管是采用手工缝合或者闭合器闭合的方法处理胰体尾切除术后胰腺残端，POPF发生率没有差别；闭合器闭合的方法并不适用于所有的胰体尾切除；不管采用能量组织闭合器械或者化学闭合器械或者联合使用这两种方法，不影响POPF发生率；开放手术，腹腔镜手术或者机器人手术，POPF发生率没有差别；POPF发生率与一个或者多个患者本身有临床意义的风险因素有关联。在预防性使用生长抑素类似物，支架，残端关闭，残端吻合，和腹腔引流这些方面，仅达成较弱的，或者有条件的共识。达成强烈共识的上述几个方面的信息对改进临床实践以及（有关事项的）优先级设定有意义。而对8个较弱的共识，有待新的改进，以及大型多中心研究来决定未来临床实践的关键环节。虽说专家共识的循证医学证据等级低于随机对照研究，但在胰腺外科要开展真正的随机对照研究十分困难，而且，即便已经成功开展的研究，有时因为采用定义标准的不同，结果也缺乏可比性。从这个角度来看，ISGPS的系列共识指南具有非常重要的意义。虽然有些定义或共识其实非常简单，但它的意义在于为世界各中心的研究数据相互比较提供了一系列参考标准，以此为准开展研究，结果的可比性得到提升，有助于更高级别循证医学证据的产生。国内有病例数的优势，参考ISGPS共识开展研究，能够产生强有力的循诊医学证据，有利于我国的胰腺外科专家发出自己的声音，对胰腺外科发展具有重要的意义。但读者也需要客观地看，ISGPS系列共识指南也有局限，在实际临床应用时需要注意，别国的经验有时并不能照搬，而是需要适应我国国情。令人鼓舞的是，以苗毅教授为代表的中国胰腺专家的身影出现在上述共识的制定以及文章的撰写发表过程中，有理由相信这些知识和经验的积累，也必将极大地促进我国胰腺外科事业的规范化发展，未来可期！注：以下是关于ISGPS共识的相关介绍文章。
发表相关论文 36篇重要的第一作者论文有： ERCP中采用气囊导管造影确诊肝内胆管结石的实用价值(1)：中华消化内镜杂志1999；15（6）：327胆管癌栓的非手术治疗(1)：中华消化内镜杂志2000；17（5）：301-302ERCP联合胰管内超声小探头胰管镜诊断胰腺疾病3例报告 (1)：2000上海市消化病学会胰腺疾病新进展专题学术研讨会论文汇编；66-68164例肝细胞癌合并阻塞性黄疸的ERCP表现（1）：中华消化杂志，2002；22（1）：60-61胆道恶性梗阻的内镜介入治疗(1)：肝胆外科杂志，2002；10（4）244-246、胆胰管多点位引流的临床体会(1)：外科理论与实践，2002；7（5）：362-365原发性肝癌切除术后肝内胆漏的内镜治疗(1)：外科理论与实践，2003；8（3）：255-257HCC合并阻塞性黄疸ERCP164例(1)：世界华人消化杂志2003;11(11):1686-1689晚期肝外胆管癌的化疗(2)：中华中西医杂志2004;4(14)、吉西他滨联合氟脲嘧啶治疗进展期肝外胆管癌(2)：中国癌症杂志 2004;14(3):282-283G蛋白基因在胆管癌中的表达(2)：中华肿瘤杂志2006;28(10):771-772EST术后止血夹子预防性止血的回顾性研究(1)：中华消化内镜杂志2006;23(3):183-185改良内镜下乳头气囊扩张术应用的可行性研究(1)：中华消化内镜杂志2006;23(6):401-403经内镜胆道金属支架引流术治疗恶性胆道梗阻的价值—附786例报告(1)：中国消化内镜杂志 2007;1(1):20-22胆道恶性梗阻的内镜介入治疗技巧(1)：中国消化内镜杂志2007;1(1):50-53经内镜胆道金属支架引流术治疗恶性胆道梗阻的价值(1)：实用肿瘤杂志 2007,22(2):119-121经内镜胆道金属支架引流术治疗恶性胆道梗阻的价值(1)：实用肿瘤杂志 2007;22(2):119-121肝移植术后胆道并发症内镜分型及治疗预后评估(1)：中华消化内镜杂志2007；24（5）：321-325肝移植术后胆道吻合口狭窄内镜处理策略(1)：中华消化内镜杂志
？西医治疗胰腺癌能起到较为明显的作用，主要治疗方法有以下几种，下面由专家为您详细讲解一下。对症及支持治疗对于病人的病症特点给予相应的治疗方法，如顽固性疼痛者可适当的给予镇静剂和麻醉剂；有阻塞性黄疸者，可注射维生素K；有糖尿病者，给予胰岛素治疗；对呕吐、电解质紊乱、酸碱平衡失调的患者要对症处理；进行化疗时，要改善营养，增强体质，可以适当的采取中药辅助方法。放射治疗放射疗法对胰腺癌有良好的抑制作用，对不能进行手术根治的老年患者、体弱患者，可延长其生存时间，是一种不错的治疗方法。化学疗法一般适用于不能手术切除的进展性胰腺癌患者，在姑息疗法的基础上适当的化疗，以遏制病情发展，延长生存时间。手术治疗手术是治疗胰腺癌的常用方法，但是要根据病情的特点来选择合适的手术治疗方法，如对于胰头癌，可做胰头、十二指肠切除术，也有人主张采取全腺切除术，以完全清除残余在胰腺内、可能有转移的微小病灶；对有胃肠道梗阻和胆道梗阻而无根治条件者，可作相应的胃空肠吻合术等；一般情况下，对于胰尾病变的患者，手术难以根治。
目前根本的治疗原则仍然是以外科手术治疗为主，结合放化疗等综合治疗。1.外科治疗手术是惟一可能根治的方法。手术方式包括胰头十二指肠切除术、扩大胰头十二指肠切除术、保留幽门的胰十二指肠切除术、全胰腺切除术等。但因胰腺癌的早期诊断困难，手术切除率低，术后五年生存率也低。对梗阻性黄疸又不能切除的胰腺癌，可选择胆囊或胆管空肠吻合术，以减轻黄疸，提高患者的生存质量。也可在内镜下放置支架，缓解梗阻。2.姑息治疗对于不适合做根治性手术的病例，常常需要解除梗阻性黄疸，一般采用胆囊空肠吻合术，无条件者可做外瘘（胆囊造瘘或胆管外引流）减黄手术，多数病人能够短期内减轻症状，改善全身状态，一般生存时间在六个月左右。3.综合治疗胰腺癌由于恶性程度高，手术切除率低，预后不良。尽管手术仍然是首要的治疗方法，但由于胰腺癌常常发现较晚，而丧失根治的机会，因此需要对胰腺癌进行综合治疗。迄今同大多数肿瘤一样，还没有一种高效和可完全应用的综合治疗方案。现在的综合治疗仍然是以外科治疗为主，放疗、化疗为辅，并在探讨结合免疫和分子等生物治疗的新方法。（1）放射治疗胰腺癌是对放疗敏感性较低的肿瘤。（2）化疗对不能手术切除的胰腺癌，或者为预防术后复发，均可进行化学治疗。对胰腺癌的化学治疗是期望着能降低术后癌的复发与转移的发生率。（3）生物治疗生物治疗包括免疫与分子治疗。随着免疫与分子生物学研究的飞速发展，这将是最具有挑战性的研究，因为像胰腺癌这样的难治肿瘤，必须发展一些全新的方法来治疗：①基因治疗：多数仍然停留在临床前期，少有进入临床Ⅰ期或Ⅱ期试验。②免疫治疗：应用免疫制剂，增强机体的免疫功能，是综合治疗的一部分。（4）其他疗法胰腺癌属于对放化疗敏感性低的低氧性肿瘤，但对热敏感性增高。近年来由于技术上的改进，使得温热疗法得到了应用。常用的温度是44℃。但还需对加温和测温方法加以改进。4.对症支持治疗胰腺癌晚期，因胰腺外分泌功能不全，出现脂肪泻者，可于餐中服用胰酶制剂以帮助消化。对顽固性腹痛，给予镇痛药，包括阿片类镇痛剂；必要时用50%～75%乙醇行腹腔神经丛注射或交感神经切除术。放疗可使部分患者疼痛缓解。还应加强营养支持，改善营养状况。
孙思予多年来一直从事于消化内镜和内镜超声介入治疗方面的研究.在国际上创造性地提出了将内镜超声引导下注射(EUS FNI)应用于粘膜下肿瘤的内镜切除,为上消化道粘膜下肿瘤的微创治疗开创了崭新的方法,通过EUS FNI不仅提高了粘膜下肿瘤内镜切除治疗的安全性,也使治疗更为彻底,该项研究处国际领先水平.该项技术在国际会议上受到了众多国外著名专家的关注,发表于内镜国际权威期刊《endoscopy》(影响因子),并因此获得了2002年度日本武藤医学奖.该文为IM,CM+LS,SCI和EM等收录,该文发表后目前已为18篇国际性期刊文章引用.消化道平滑肌瘤位消化道壁的深层,过去只能采用开胸开腹手术治疗.为了能实现微创治疗,孙思予在国际上创造性提出了内镜超声辅助下结扎治疗消化道平滑肌瘤,将平滑肌瘤在壁内结扎,既解决了肌瘤的根除,又防止了消化道穿孔.为消化道深层平滑肌瘤的治疗开辟了微创治疗方法.经临床验证,该方法简单实用,疗效可靠,安全.发表于内镜国际权威期刊《Gastrointestinal Endoscopy》(影响因子),该文为SCI收录,受到了国内外专家的方泛关注.目前此法在国内外已迅速得到了推广.胰腺癌是高死亡率的消化系肿瘤,一经诊断往往不能手术根治.目前在研项目主攻内镜超声引导下胰腺癌组织间放射(EUS-IBT)治疗,取得了巨大进展,系列论文发表于《Gastrointestinal Endoscopy》(影响因子)和《endoscopy》(影响因子),为晚期胰腺癌的治疗提供了新方法,此项研究处内镜超声介入的发展前沿.多年来在消化内镜和内镜超声介入治疗方面的研究还填补了大量国内技术空白.率先在国内开展了内镜超声引导下的细针穿刺吸取细胞学检查(EUS FNA),对上消化道及其周围的微小肿瘤性疾病的诊断具有重要意义.尤其是对于在临床上提高胰腺肿瘤的早期诊断率具有重大意义,同时也为判断消化道粘膜下肿瘤,纵隔肿瘤的性质和起源和治疗方案的意义特别重大.率先在亚太地区开展了多种内镜超声引导下介入治疗技术,对多种消化疾病的诊治意义重大.首次在国内开展了内镜超声引导下的腹腔神经丛阻滞术(EUS CPN)治疗进展期胰腺癌腹痛的研究,证明EUS CPN对进展期胰腺癌具有高效,持久的缓解疼痛的效果,而且比传统的治疗方法,更安全,更可靠.首次在国内发表了内镜超声引导下对胰腺假性囊肿行内引流治疗的研究,研究表明,EUS下的囊肿内引流术是胰腺囊肿高效,微创的治疗方法.在国内率先开展了内镜超声引导下胰胆管造影技术,内镜超声引导下注射肉毒杆菌毒素治疗贲门失弛症,内镜超声引导下的硬化治疗和组织粘合剂治疗和内镜超声引导下肿瘤的局部化疗的临床应用的研究,为胆总管肿瘤,贲门失弛症,食管胃底静脉曲张和晚期的腹腔和纵隔肿瘤提出了新的介入诊治方法.为了更好地推广EUS技术成果,孙思予总结了EUS的实践经验,呕心沥血撰写了亚洲首部(世界第二部,由于出版原因仅晚三个月)EUS介入技术专著《纵轴内镜超声诊断及介入技术》,全书30万字,600张照片和插图,于人民卫生出版社出版.书中详尽报告了EUS技术的训练方法和各种内镜超声介入治疗的详细操作方法和研究报告.该书出版后,受到国内学术界的一致好评,该书远销港澳台,日本地区,供不应求,已经第二次印刷,目前经过修版,将第三次印刷.该书对亚太地区内镜超声介入技术的发展产生了深远的影响.世界著名内镜超声专家Hans Seifert对该书的评价(译文):这部书,不仅包含了纵轴超声内镜的入门知识,也详述了纵轴超声内镜的诊断和介入技术.这是对内镜超声事业的重大贡献,相信这必将使EUS技术在中国得到更广泛地应用(This book, comprising an introduction into the basics of longitudinal EUS as well as diagnostic and interventional application, is a significant contribution to EUS and should help to make this technique more widely available in China. ).孙思予同志还招收来自全国各地(包括北京,上海,西安,深圳等内镜技术先进的地区)教学医院的EUS进修医生三十余名,大力推广EUS介入技术.孙思予还主持承办卫生部国家继续医学教育项目《内镜超声诊断和介入技术》学习班,举行了第三届内镜超声诊断及介入技术学习班.学习班共招收学员400多名,学员来全国各地.主持承办了多次EUS大型学术会议.几年来孙思予还多次在东京,名古屋,马赛,上海,西安,北京等地召开的大型国际内镜学会上做演讲和技术演示,多次做为特邀佳宾与国际著名内镜专家共同主持的内镜介入技术的讨论和答疑,这标志着其开展的各种内镜介入技术已受到了国内外业界承认.孙思予同志还承担了省教育厅课题《内镜超声引导下胰腺癌组织间放射治疗的临床研究》(2004D171),获得支助2万元.《内镜超声引导下胰腺癌组织间放射治疗系统的开发》,获得沈阳市科技攻关计划项目支助8万元.与北京协和医院在胰腺癌方面的研究获卫生部部属院校科研基金,获得协作方经费2万元.还参与承担了辽宁省教育厅资助的《柴胡枳实合剂的研究》,《内质网分子伴侣Erp72与幽门螺杆菌相关性胃病的关系》和《胃癌术前超声内镜分期的临床研究》等科研课题.
你好,确诊是胰腺癌治疗效果不好.因为患者年龄大,一般不能耐受化疗和放疗,只能对症处理缓解患者症状
胰腺癌不像其他癌症，容易被检测出来，同时胰腺癌不具有肿瘤标记物，这就导致胰腺癌一旦被发现就是中后期，同时胰腺癌扩散的非常快，所以说胰腺癌被人们称为了癌症之王。
1、什么是胰腺癌
胰腺癌是一种来源于胰腺外分泌部的原发性胰腺恶性肿瘤，恶性程度极高，预后极差，通常被称为“癌中之王”。在显微镜下，胰腺癌又有不同的类型。最常见的是导管腺癌，我们通常所说的胰腺癌就是指这一类型，占全部胰腺肿瘤的75%。癌可以侵犯神经细胞从而引起背痛。当出现肿瘤转移到肝脏或淋巴结，通常被认为手术无法切除。腺泡细胞癌、腺鳞癌、胶样癌、肝样癌是相对少见的类型，显微镜下的表现各有特征，临床治疗效果也不完全一样。
胰腺癌的诊断通常是定性诊断(判断是不是癌)+定位诊断(判断癌的位置)结合在一起进行的。采用的方法主要是腹部增强 CT 或核磁共振（有条件的地方可以做胰腺增强CT或核磁共振），结合肿瘤标志物CA19-9。但胰腺癌早期由于缺乏典型症状，所以早期诊断非常困难。因此，对于高危的患者、上腹部症状经久不愈的患者，要警惕，必要的时候要进行排查。
2、胰腺癌手术为什么会有癌细胞残留
手术时癌细胞的残留，是治疗方法意义上的“根治切除术”不能取得“根除肿瘤”疗效的根本原因。术后复发转移的病灶，其“种子”均来源于术中残留的癌细胞。如果不是，那就是新发的第二种肿瘤。
为什么会残留癌细胞呢？有三种方式。
第一种是手术区域的肉眼残留和镜下残留。所谓肉眼残留，是指凭眼睛就可以判断有残留癌，但没有办法清除。因为癌肿太厉害，侵犯到周围组织、重要脏器或者大血管，又不能一并切除。打个比方，你费尽千辛万苦把树桩挖掉了，但你会看见还有很多小树根，往各个方向延伸。
镜下残留，是指肉眼判断没有残留癌，但在显微镜下却发现切缘有癌细胞残留。尤其对于胰头癌的手术，周围都有大血管，在立体上不是每个方向都可以有足够的切除空间。这个就像你在几个大水管周边大扫除，总有一些夹缝难以清扫到。更何况，胰腺癌细胞的一个特性是嗜神经，很容易就通过神经转移到手术切除范围之外。
胰腺癌超越了原位癌阶段，癌细胞就可能直接进入血管，或者通过淋巴系统进入血管，然后随着血液在血管里循环，即循环状态肿瘤细胞，此为第二种的癌细胞残留。
第三种是这些循环状态肿瘤细胞，会顺着血液循环跑到肝、肺、骨等器官潜伏下来，伺机开辟根据地。正是由于三种形式的癌细胞残留，胰腺癌患者手术后不能在疗效上取得根治，从而摘掉“胰腺癌”的帽子。
因此，从理论上讲，癌症患者活的时间足够长，一旦机体的免疫系统监督不力，体内残留的癌细胞就有可能继续扩增，从而复发和转移。
3、胰腺癌做了根治切除手术，还会复发吗
这个问题，要先回答什么叫做“根治切除术”。所谓根治切除术，是指技术上癌切除到检测不出的状态，并不是说能够把每一个癌细胞都清除掉。手术以后，主刀医生跟家属交流时说“手术很成功”“切得很干净”，也基本是同样的意思。这和疗效上的“肿瘤已根除”是有区别的。
比如，对于位于胰腺体尾部的胰腺癌，根治切除术，除了要切除包括肿瘤在内的胰腺体尾部，还必须同时切除脾脏、清扫周围淋巴结，并保证所有的切缘都没有显微镜下的癌细胞残留。这样的“根治切除术”，就能保证将位于手术范围的肿瘤全部清除，但并不意味着可以把所有癌细胞都切除干净。
因为除了极早期的原位癌之外，在循环血液里、各个脏器里都有潜伏着早已逃逸出手术范围的癌细胞。这些残存的癌细胞经过一段时间的潜伏，重新突破机体免疫系统的防御，就可导致胰腺癌术后的复发或转移。
因此，胰腺癌的复发、转移，从时间上说，虽然是在术后才获得诊断，但却开始于术中的残留、术前的潜伏。临床上经常会听到同时性转移和异时性转移，这只是临床上的分类，并没有本质的区别。同时性转移，是指胰腺癌获得诊断时就出现了转移，此时，认为转移灶和原发灶是“同时”出现的。而异时性转移，是胰腺癌诊断之后一段时间再出现转移，就是所谓的不同时。术后转移属于异时性转移。
胰腺癌有“癌症之王”的称号。这是因为这种癌症具有早期不易被发现、恶性程度极高、病情恶化极快、死亡率极高的特点。虽然近年来，胰腺癌的诊断和治疗技术取得了很大的进展，但患者的5年生存率还是小于5%。
造成这些情况的原因，主要在于胰腺癌很难在早期被发现。胰腺是我们身体非常重要的消化器官和内分泌器官，它个头很小，只有10-18厘米长；它的位置在胃的后方，还被脾脏、肝脏、胆囊和十二指肠等器官包围着；胰腺即使发生了早期病变，也只是食欲不振、消化不良、腹胀等常见的消化道症状，极易被其他消化道疾病所混淆。
除了恶性程度高和不容易被早期发现之外，很早就开始向其他器官转移和手术切除无法完全彻底，也是造成5年生存率低的重要原因。因此，重视预防、对胰腺癌的高危人群尽早开展早期检查，是提高胰腺癌患者生存率的主要方法。
因此，对于高危人群：糖尿病患者、长期吸烟喝酒的人群、长期以高糖、高饱和脂肪酸和高胆固醇食物为主的人，以及有家族史的人，当发生消化问题时，应该警惕胰腺癌的发生。临床上对胰腺癌的早期筛查，主要手段有腹部B超、肿瘤标志物生化检查等；对于高度怀疑者，还可以参加医院设定的胰腺癌诊断检查程序，做进一步确诊。总之，尽早诊断、尽早手术切除，是提高胰腺癌患者生存率的可靠手段。
同样，要想预防胰腺癌的发生，也需要在几方面做好工作，那就是养成良好的生活习惯，如：戒烟戒酒、低热量饮食、加强体育运动、保持乐观的心态和规律的作息习惯等。
胰腺癌因病程短、发病快、死亡率高等被称为“癌症之王”，一直是世界医学界研究的热点领域。胰腺癌之所以被称为癌症之王，首先是因为他被发现的难度很高。在初期的时候，如果不进行针对性的检查，身体上是不会有任何的不良反应，只要是有了身体上的具体症状，那么一般都是到了中晚期，治疗起来难度会非常大，所以死亡率很高
临床上对于骨髓瘤患者的治疗包括一般治疗和放疗、化疗、骨髓移植等等。多发性骨髓瘤是一种进展性的疾病，应用化疗治疗取得缓解后，大多数病人都会复发。且一部分病人对原先的化疗药物产生了耐药，加大剂量并不能使患者再次获得缓解，反而容易对骨髓产生抑制，并发感染，或出现肝功能损害。 ①血红蛋白低于60g/L输注红细胞；②高钙血症：等渗盐水水化强的松：20mg口服3～4次/d；③高尿酸血症：别嘌呤醇：口服3次/d；④高粘滞血症：血浆交换治疗；⑤肾功能衰竭：血液透析；⑥感染：联合应用抗生素治疗对反复感染的病人用青霉素丙种球蛋白预防性注射有效。 自体骨髓自体外周血干细胞及异体骨髓移植均可用于多发性骨髓瘤治疗。疾病终末期的病人，贫血进行性加重，出血，肿瘤细胞增长加快，多部位的溶骨性改变，出现肾功能衰竭，此时患者对化疗反映很差，生存期只有几个月。一般认为有以下情况时应进行手术治疗：1、脊柱病理骨折，继发不稳定。2、椎管内肿物。3、椎体或附件肿块压迫脊髓。4、肿块巨大，为了减轻肿瘤负荷，使化疗更有效。手术的目的不是根除肿瘤，而是稳定脊柱，解除脊髓压迫，脊髓功能恢复，使病人双下肢感觉、运动功能恢复、二便功能恢复，从而提高生活质量。另外，还可以使脊柱能够承重，可以恢复行走、负重等功能，避免骨折出现。我们的经验表明，化疗配合手术治疗的确可以提高病人生活质量，增强战胜疾病的信心，让病人有尊严地生活。 1、 无症状骨髓瘤或D-S分期I期患者可以观察，每3月复查1次。2、 有症状的MM或无症状但已有骨髓瘤相关性器官功能衰竭的患者应早治疗。3、 年龄≤65岁，适合自体干细胞移植者，避免使用烷化剂和亚硝基脲类药物。4、 适合临床试验者，应考虑进入临床试验。此外，骨髓瘤患者春夏季服药三不宜 ：1、不宜过度温热。温热药用来治疗寒症，夏季大量使用常会出现发热、出血、疮疡等病变。即使必须使用，也只能减少剂量，缩短疗程。2、不宜过度发汗。夏季人体易出汗，此时再服大量发汗药，势必大汗淋漓，导致体内水分失衡，甚至出现休克等危重症候。3、不宜过度滋补。滋补药不易吸收，只有消化功能完善的人才能使用，否则会出现腹胀、不思饮食等现象。而人在夏季，胃肠功能低，故不宜使用，更忌过度滋补。
老年多发性骨髓瘤患者的治疗进展多发性骨髓瘤（MM）的发病率随着年龄增长而升高。据国外文献统计，MM确诊的中位年龄为70岁，35%患者小于65岁，28%为65至74岁，37%为75岁以上[1]。随着人口预期寿命的延长，老年患者数目随之增加，MM的发病人数逐年增加。。1 老年MM的治疗原则在无症状MM的治疗中，尚无证据提示早期干预能给患者带来益处。对于症状性MM应当立即开始治疗。有症状MM常伴有终末期器官损害（CRAB）：C：高钙血症（>）；R：肾功能衰竭（血清肌酐>）；A：贫血（血红蛋白<10g/dl或>2g/dl但低于正常下限）；B：骨病（溶骨性病变，严重的骨质减少及病理性骨折）。复发的MM再治疗的指征是指MM疾病进展伴CRAB；如果没有CRAB但M蛋白于2月内加倍也需要治疗。由于年龄大于65岁患者已不具备移植条件，所以将65岁作为MM自体干细胞移植的截点。但生理年龄往往与实际年龄不符。对临床状况优良患者应考虑行降低强度的自体移植（马法兰100mg/m2，Mel100）。对年龄介于65与75岁之间患者，推荐使用全剂量化疗，而75岁以上或年轻并发症严重（严重的心，肺，肾或肝功能障碍）的患者应适当减量，采用降低剂量的化疗。若出现严重不良反应（4级以上血液学毒性或3级以上非血液学毒性）治疗应立即停止。当严重不良反应缓解或降至1级以下时，应以适当减低的剂量重新开始治疗。老年MM的治疗是否应该考虑预后因素仍有争议。以国际分期系统（ISS）将MM分为3期。ISS各期患者伴FLC比值异常者危险分层相应增加。FISH检出的细胞遗传学异常中，尽管del13合并del17或t（4；14）与不良预后相关，但是单独发生del13并未提示不良预后。FISH检测到的del17或t（4；14）或t（14；16）预后较差，t（11；14）则未提示预后不良，超二倍体与较好预后相关。2 治疗方案的选择 新药为基础的治疗多年来，年龄大于65岁老年患者或不适宜进行自体干细胞移植的年轻患者的常规治疗为马法兰联合泼尼松（MP）。一组平均年龄为72岁随机研究[2]比较了MP与沙利度胺联合地塞米松（TD），结果发现：与MP组比较，TD组非常好部分缓解（VGPR）及以上的缓解率（26%vs13%；P=）及部分缓解率（PR）（68% vs 50%；P=）均高于MP组。至疾病进展时间（TTP）（月；P=）及PFS（月；P=）大体相似，但总生存期（OS）TD组较MP组明显缩短（月；P=）。TD组的毒性较大，75岁以上基础状态不佳的老年患者表现尤为明显。在前12个月的治疗中，患者因非骨髓瘤相关死亡人数TD组为MP组的2倍。针对年轻MM患者（平均年龄为64岁）进行的另一项研究[3]表明，无论缓解率（63% vs 46%，P<）或至疾病进展时间（ vs 月，P<），TD组较大剂量地塞米松单用组有明显优势。TD组3~4级不良事件的发生率较高（ vs ，P<）。尽管TD的疗效优于大剂量地塞米松单药化疗，但与MP方案相比在PFS及OS方面仍缺乏优势，提示TD对那些不适宜大剂量化疗及自体干细胞移植的初诊患者并非最佳选择。雷利度胺联合大剂量地塞米松与大剂量地塞米松单用[4]相比，可产生较高的完全缓解率（CR）（ vs ）及1年无进展生存（PFS）（77% vs 55%，P=）；雷利度胺联合低剂量地塞米松（Rd）2年OS较RD延长（87% vs 75%，P<），且不良反应减少。65岁以上老年患者中上述优势尤为显著，表明：Rd方案仍可作为老年患者的理想选择[5]。MP联合沙利度胺方案（MPT）与MP方案进行比较，MPT组³VGPR（42%~76% vs 28%~48%）以及PFS（14~月 vs 10~19月）均高于MP方案。然而仅有2项研究提示MPT组OS延长（月 vs 月）。尽管MPT方案可能会增加3~4级非血液学不良事件的发生率，如神经系统毒性，感染，心脏毒性及深静脉血栓形成（DVT），但75岁及其以上老年患者对沙利度胺能够较好耐受。在预防性应用伊诺肝素后，DVT的发病率由20%降至3%[6]。为比较不同抗凝剂的差异，意大利GIMEMA的一项Ⅲ期临床试验[7]，前瞻性比较低分子量肝素（LWMH）、华法令（）或低剂量阿斯匹林作为初诊MM患者静脉血栓栓塞的预防用药。低剂量华法令产生VTE的风险为，LWMH为，阿斯匹林为。患者发生VTE的概率与预防性应用抗凝剂、诱导治疗及年龄之间无显著联系。对有VTE风险患者，LMWH，华法令及阿斯匹林可有效预防血栓。硼替佐米联合MP（VMP）与标准MP方案比较[8]，VMP方案在PR（71% vs 35%），CR率（30% vs 4%；P <），TTP（24月 vs 月，P <）及3年OS（72% vs 59%，P =）等各方面均有显著改善。在75岁以上的老年患者也能出现同样的优势。外周神经炎（13% vs 0%）、胃肠道并发症（20% vs 5%）及乏力（8% vs <1%）等表现VMP组较MP组明显增多。较之MP组，VMP组感染带状疱疹的病患数目也高很多（14% vs 4%），预防性应用阿昔洛韦可将发病率降至3%。VMP与硼替佐米、沙利度胺联合泼尼松（VTP）比较[9]，两者的PR，TTP以及OS的差别不明显，但VTP方案导致3~4级非血液学不良反应的风险较大，包括心脏毒性（ vs 0%, P <），血栓栓塞事件（4%vs <1%）及周围神经炎（9% vs 5%），从而使治疗中止的发生率增高（17% vs 8%, P = ）。VMP组比VTP组患者发生中性粒细胞减少症（37% vs 21%, P =），血小板减少症（22% vs 12%, P =）及感染（7% vs <1%, P =）的风险要高。尽管两组的疗效相同，但患者较易耐受VMP。MP联合硼替佐米、沙利度胺（VMPT）与VMP比较[10]：VMPT组有较高的VGPR（55% vs 45%, P<）及CR率（39% vs 21%, P <）；尚待进一步随访观察两种方案PFS及OS。。两组的常见不良反应（中性粒细胞减少症，血小板减少症，周围神经病变及感染）的发病率大致相似。当硼替佐米的标准输注剂量由每周2次（ mg/m2 ，第1, 4, 8, 11天）降至每周1次（ mg/m2 ，第1, 8, 15, 22天）后，3~4级周围神经病变的发生率显著降低，VMPT组由24%降至6%，而VMP组由14%降至2%；VMP组CR率由27%降至20%，而VMPT组则相反（36% vs 39%）。若长期随访的结果证明剂量下调并未降低患者的生存期，那么每周1次用药可成为大于74岁患者及年轻患者伴1级以上外周神经炎的理想选择。MRC进行了一项Ⅳ期试验[11]，在900例患者中评价了环磷酰胺（500 mg，第1，8，15天，每3周为一疗程）联合TD（CTD）方案与标准MP方案进行比较。CTD组的PR率（82% vs 49%）及CR率（23% vs 6%）优于MP组。由于随访时限较短，尚未发现PFS的差异。若CTD组PFS优于MP组，CTD可作为老年患者的标准治疗方案。一项I/II期研究[12]探讨马法兰、泼尼松及雷利度胺联合应用的临床疗效。患者接受MTD（马法兰 mg/kg，泼尼松2 mg/kg及雷利度胺10 mg）可获得PR率为81%，包括³及CR24%；中位TTP及PFS为个月，2年总生存期为。3或4级的中性粒细胞减少症的发生率为，的患者需要接受粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗。3到4级非血液病学不良反应影响较轻，包括中性粒细胞减少症导致的发热（），皮疹（）及血栓栓塞（）。 降低强度的自体干细胞移植(ASCT) 年老及有明显并发症的患者通常不适宜进行大剂量马法兰200mg/m2预处理及其后的ASCT。两项随机研究将中等剂量马法兰100mg联合ASCT与MP进行了比较。对65至70岁患者的研究显示：ASCT组无事件生存期（EFS）及OS均优于MP组。对65至75岁患者，降低强度的ASCT产生的反应率优于MP，几乎与MPT相当，但PFS与OS差别不大。与ASCT相比，MPT可显著改善生存期，降低非血液系统不良反应的发生。提示：年龄65至70岁之间患者可以应用Mel100进行移植，但对于70至75岁的患者则MPT方案更为有效。降低强度的ASCT前联合使用硼替佐米，脂质体阿霉素及地塞米松（PAD）进行诱导治疗，移植后使用雷利度胺联合泼尼松（LP）巩固治疗及平台期使用雷利度胺单药（L）维持治疗的疗效在65至75岁患者中得到评估[13]。经PAD治疗后的CR为13%，经Mel100治疗后的CR为43%，移植后应用LP-L巩固治疗的CR为73%。上述数据提示：含硼替佐米方案作为诱导治疗以及雷利度胺作为平台期巩固治疗的化疗方案，通过连续暴露于不同的药物来改善治疗反应率。感染是最常见的非血液学不良反应，主要发生于PAD（）诱导后及Mel100（）移植治疗期间。应用雷利度胺巩固及维持治疗，患者可以很好耐受，且无累积性或持续性中性粒细胞减少症和/或血小板减少症，无周围神经炎，其可作为长期维持治疗药物。3 维持治疗 非ASCT或ASCT后均可以采用沙利度胺进行维持治，沙利度胺治疗患者的PFS有所改善，大部分研究支持可以改善OS。维持治疗期间沙利度胺中止使用的原因主要为周围神经炎，限制该药长期应用。雷利度胺不导致神经炎的发生，故可以作为长期维持治疗的理想选择。目前经MP或其他方案诱导化疗后选用何种方案进行维持治疗尚未明确。4 老年患者的治疗策略如今老年病人有多种治疗方案供选择，特别是新药的出现。但是选择是应该考虑新药方案的疗效与毒性。比如，对血栓栓塞风险较高的患者，MPV方案为首选；对曾出现周围神经炎的患者，应考虑MPR方案；并发肾功能不全的患者，尽管雷利度胺经适当减量可以选用，但应选择MPV及MPT等相对安全且易耐受方案。对体弱的极老年患者或年轻但并发严重肺、心、肝、肾功能不全的患者，上述方案均可选用，但建议根据临床经验下调药物剂量，沙利度胺（隔日100 mg 甚或 50 mg），硼替佐米（每周一次方案）及雷利度胺（15~10 mg 甚或5 mg）[14]。目前尚无随机临床试验对比兼顾遗传异常的方案有何优势Mayo Clinic提出了一项以细胞遗传学为基础的分类方法：伴del17p，t(14;16)， t(4;14)，del13，亚二倍体，或浆细胞标记指数升高（>3%）等为高危；而t(11;14), t(6;14)，或超二倍等为低危。对不宜进行移植的低危病人采用MPT方案，而高危患者则采用MPV方案。5 不良反应的控制 血液学毒性MM常见症状之一为骨髓抑制，尤其为贫血，血小板减少症多出现于疾病终末期。中性粒细胞减少是雷利度胺及烷化剂的常见不良反应之一，血小板减少症在硼替佐米使用者中也较为常见。控制骨髓抑制需要进行支持治疗及剂量调控。 中性粒细胞减少症对于中性粒细胞减少症患者，最需关注的是感染问题。输注G-CSF是降低或预防粒细胞缺乏的一项安全有效措施。尽管使用G-CSF，若出现4级中性粒细胞减少（中性粒细胞<´109/L），化疗应当终止。不良反应降至2级（中性粒细胞数≥´109/L），下调剂量后重始下次化疗。综合参考患者年龄、病史、疾病特点及化疗药物的骨髓抑制毒性，对高危患者为预防粒细胞减少性发热，可以预防性使用G-CSF。 贫血骨髓瘤相关贫血通常会随疾病的有效治疗而有所改善。促红细胞生成素（EPO）可用来治疗化疗相关的贫血，静脉补充铁剂同样助于改善疗效。当血红蛋白浓度小于90g/L时，推荐使用EPO；对伴有心脏病或难以进行日常生活的患者，可以早期（血红蛋白100~120g/L）开始EPO治疗。为避免输血及贫血相关性症状，EPO的使用剂量应使血红蛋白浓度维持在110~120g/L。肿瘤患者血红蛋白浓度大于120g/L血栓形成的风险增高。对于凝血高危患者，给予EPO前应仔细权衡利弊。 血小板减少症出现4级血小板减少症（血小板计数<25´109/L）应中止治疗。至少待不良反应降至2级（血小板计数≥50´109/L）后，方可将骨髓毒性药物减量后重始化疗。 肾功能衰竭MM病人常见肾功能受损。肾衰的发病因素包括免疫球蛋白轻链的聚集导致近端小管受损、脱水、高钙血症、高尿酸血症、感染以及肾毒性药物的使用。肾功能不全病人在使用沙利度胺和硼替佐米时无需调整剂量。雷利度胺可以使用，但应密切注意其对造血功能的影响，尤其在化疗的前几个疗程。应参照肌酐清除率（Ccr）剂量调整：如果Ccr为30~60mL/min，推荐剂量为每天10mg；若Ccr低于30mL/min但患者不需透析，那么推荐剂量为隔日15mg；如果Ccr低于30mL/min且需要行透析治疗，推荐于透析后当日给予5mg。 周围神经炎周围神经炎是硼替佐米及沙利度胺的常见不良反应。目前尚无有效药物可减轻神经炎症状，治疗过程中迅速降低或调整药量为最有效的处理办法。就硼替佐米而言，出现1级伴疼痛或2级的周围神经炎，剂量应降至；出现2级伴疼痛或3级的周围神经炎，应立即中止用药，待周围神经炎症状缓解后以的剂量重新使用；若出现4级的围神经炎，应立即停用。对于沙利度胺，若出现复杂的感觉障碍伴疼痛，运动障碍或干扰日常活动应立即减量或停用。若出现1级周围神经炎，维持原量；2级，剂量减半；3级，停用，待其缓解至1级，减量后恢复使用[15]。 DVT选择抗栓剂时考虑如下危险因素：个性化危险因素（年龄，肥胖，VTE病史，中心静脉导管置入，并发症诸如心脏病、慢性肾病，糖尿病，感染，制动，外科手术及先天性血栓形成倾向），骨髓瘤相关性风险（诊断依据中各项指标及高粘血症），治疗相关性风险（大剂量地塞米松，多柔比星或多药化疗）。阿斯匹林用于无危险因素或仅有一项个性化或骨髓瘤相关危险因素的患者。LMWH或华法令用于存在至少两项个体化或骨髓瘤相关性危险因素及所有使用大剂量地塞米松或多柔比星或多药化疗的患者。
（又称：浆细胞瘤，多发骨髓瘤）是浆细胞产生的恶性肿瘤，常侵犯多个部位及组织。治疗主要是维持生存。外科治疗：在大多数情况下，不用穿刺活检就可得出明确诊断，主要依靠血清蛋白电泳及实验室生化检查。在某些情况下，当仅存在单发病灶时，对非病变骨骼行骨髓穿刺可以明确病情是否发生播散。当临床上高度怀疑，且需活检来明确诊断时，穿刺活检为较好的方法。看到高度血管化的骨髓瘤组织即可确诊，穿刺活检较切开活检的并发症少，同时，组织学特点的一致性使取材错误大大降低。如果临床上未考虑到骨髓瘤的可能并行切开活检，出现意想不到的，可怕的大出血是很常见的。在这种情况下， 局部有骨水泥做热止血剂常常很有效。