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10月28日，中山大学附属第六医院吴小剑课题组和中山大学肿瘤防治中心谭静教授课题组合作在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Inhibition of the PLK1-coupled cell cycle machinery overcomes resistance to oxaliplatin in colorectal cancer ”的研究论文。该研究发现结直肠癌（CRC）的复发和预后不良与关键因子PLK1相关，抑制PLK1表达能提高化疗药物奥沙利铂的治疗效果。该研究还进一步发现PLK1信号通路的下游关键效应因子CDC7。该研究为CRC的治疗和预防复发提供了一种可能策略，具有重要的临床意义。 结直肠癌（CRC）是一种常见癌症，它复发率高化疗耐受性强，具有很高的死亡率，因此了解导致CRC化疗耐药的分子机制，探索提高患者生存的新治疗策略已经迫在眉睫。目前已有几种针对细胞周期检查点的小分子抑制剂开始进行临床应用。临床试验表明，细胞周期检查点抑制剂可能是应对难治愈癌症和癌症复发的有效选择。 细胞周期失调是癌症的标志，为了找到相关调控基因，研究人员对结直肠肿瘤与匹配的正常粘膜进行了GSEA分析，结果表明多个细胞周期相关的通路在肿瘤中高度富集，包括PLK1信号通路、E2F转录因子通路网络和Aurora A/B信号通路。而PLK1信号通路的富集与细胞周期通路失调呈正相关。并且一系列实验证明PLK1信号通路功能障碍促进CRC的肿瘤发生。芯片（TMA）检测发现，PLK1在CRC肿瘤中显著上调，并且在复发/转移CRC组织中富集，这表明，PLK1的过表达与预后不良和肿瘤复发/转移有关。 目前使用的抗癌药物奥沙利铂也有很大可能引起耐药导致肿瘤复发，并且进一步实验表明抑制PLK1表达能够增强奥沙利铂功能。为了研究奥沙利铂和PLK1抑制剂协同作用的潜在机制，研究人员对奥沙利铂处理的人结直肠腺癌上皮细胞进行转录组测序和GSEA分析，结果发现PLK1抑制剂抑制了一组受奥沙利铂诱导的基因表达，其中靶点基因 CDC7 参与了DNA复制叉结构的维持和DNA损伤反应且在CRC肿瘤中过表达较高，是PLK1-MYC信号通路的关键效应因子。推测 CDC7 基因可能是CRC的潜在治疗靶点，且实验证明抑制 CDC7 表达可显著增强奥沙利铂的体内外抗肿瘤作用。 该研究发现了结直肠癌（CRC）的复发和预后不良与PLK1相关，证明了PLK1抑制剂作为CRC治疗候选药物的药理价值，发现了 CDC7 是PLK1抑制剂与奥沙利铂联合治疗机制的关键因素。该研究揭示了PLK1或 CDC7 抑制剂联合治疗CRC的潜在应用价值，为结直肠癌患者提供了新的治疗思路。 参考文献 1. Zhaoliang Yu, Peng Deng, Yufeng Chen, et al. Inhibition of the PLK1-Coupled Cell Cycle Machinery Overcomes Resistance to Oxaliplatin in Colorectal Cancer[J]. Advanced Science, 2021.
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衣原体肺炎的诊断与鉴别诊断【摘要】 衣原体(chlamydia)家族仅有1个属，即衣原体属，包括4个衣原体种，即沙眼衣原体()、鹦鹉热衣原体(C•psittaci)、肺炎衣原体()和家畜衣原体(C pecorum)。目的：讨论衣原体肺炎的诊断与鉴别诊断。方法：根据患者的临床表现与检查结果进行诊断。结论：肺炎衣原体肺炎的临床表现没有特异性，确诊完全依赖实验室检查。鹦鹉热肺炎主要根据有关职业史、接触史及血液和支气管分泌物做细胞培养发现病原体进行诊断。【关键词】衣原体肺炎 诊断衣原体(chlamydia)家族仅有1个属，即衣原体属，包括4个衣原体种，即沙眼衣原体()、鹦鹉热衣原体(C•psittaci)、肺炎衣原体()和家畜衣原体(C pecorum)。沙眼衣原体引起人类沙眼、包涵体性结膜炎、非淋球菌尿道炎、宫颈炎等。如果母体有生殖道沙眼衣原体感染，则分娩时胎儿可受染，表现为新生儿沙眼衣原体肺炎和包涵体性结膜炎。鹦鹉热衣原体引起人类的鹦鹉热，表现为呼吸道感染或以呼吸系统为主的全身性感染。牛衣原体仅感染牛和羊，尚无引起人类疾病的报道。肺炎衣原体是近年才确定的衣原体新种，是肺炎、支气管炎和鼻窦炎的重要病原体。肺炎衣原体肺炎通常较温和，但恢复时间较长。与鹦鹉热不同的是，肺炎衣原体感染的患者没有疫鸟的接触史。肺炎衣原体所致的人类感染远远比其他衣原体种常见。(一)肺炎衣原体肺炎1.概述肺炎衣原体(chlamydia pneumoniae)为一种新定名的衣原体，主要引起呼吸道和肺部感染。2.流行病学血清流行病学调查显示，人类的肺炎衣原体感染具有世界普遍性，在美国和世界其他地区有一半以上出现过肺炎衣原体感染，即血清存在肺炎衣原体特异性IgG抗体。我们研究发现，国内肺炎衣原体感染率随着年龄的增加迅速上升，且没有性别差异；儿童感染率在20%左右，青壮年可达50 %～60%，老年人则高达70%～80%，考虑到人群中肺炎衣原体阳性率很高，感染后抗体逐渐下降，估计所有的人一生某个时候都有可能感染肺炎衣原体，且再感染也很常见。肺炎衣原体年发病率在5～9岁和10～14岁年龄组分别为9%和6%，是整个人群中发病率最高的两个年龄组。肺炎衣原体是严格的人类衣原体，不存在动物中间宿主，传染途径是通过呼吸道分泌物经人一人传播。家庭、学校、军队及其他人口集中的工作区域都可存在局部的流行或一般的流行。肺炎衣原体感染的传播速度较慢，即使在上述的人口密集区域。另有研究显示，肺炎衣原体的感染者不一定是传染源，而无症状的携带者则可能是传染源。肺炎衣原体肺炎占所有社区获得性肺炎的5%～10%左右。与肺炎支原体不同的是，大多数肺炎衣原体感染为无症状的隐性感染或未引起患者注意的轻微全身性感染，肺炎衣原体肺炎在成年及老年患者中更为常见，而在20岁以下的青少年中较少见。3.病因肺炎衣原体系革兰染色阴性，为严格的细胞内寄生病原体，在细胞浆寄生并产生光镜可见的包涵体。不同于病毒的是，它同时具有DNA和RNA及与革兰阴性细菌类似的细胞壁，且对广谱抗生素敏感。肺炎衣原体(TWAR)(1983年华盛顿分离株TW-183和1965年台湾分离株AR-39)系严格的人类病原体，不存在动物中间宿主。血清流行病学调查显示，人类的肺炎衣原体感染是世界普遍性的，与人口密度有正向关系。4.临床表现轻者可无明显症状。青少年常有声音嘶哑、干咳，有时有发热、咽痛等咽炎、鼻窦炎和支气管炎症状，且可持续数周之久。发生肺炎通常为轻型，与肺炎支原体感染的临床表现极为相似。成年人肺炎可较重，特别是老年人，往往需要住院治疗。肺炎衣原体肺炎作为非典型肺炎的一种，在X线表现上与其他非典型肺炎有类似之处，即气腔实变征、毛玻璃状不透明影、网织状阴影、支气管肺炎和小结节影。HRCT(高分辨率CT)影像特征是以小叶为中心的阴影，腺泡状阴影，气腔实变和小叶状分布的毛玻璃状阴影，而气腔实变和双侧肺部发病在肺炎衣原体肺炎中较为多见。肺炎衣原体肺炎主要为不规则分布的间质性肺炎及局灶性肺炎，不同之处在于肺炎衣原体肺炎可见散在或小灶性泡沫细胞反应。5.实验室检查外周血白细胞计数和分类正常，但有80%的患者血沉加快。特异性实验室检查方法包括细胞培养、血清学和PCR技术。1)细胞培养 鼻咽部或咽后壁拭子、气管和支气管吸出物、肺泡灌洗液等标本均可用于衣原体培养。最近有报道称，经胰酶和(或)乙二胺四乙酸(EDTA)钠处理后的标本，肺炎衣原体分离率大大提高。分离物的鉴定可使用沙眼衣原体、肺炎衣原体种特异性单克隆抗体以及衣原体属特异性单克隆抗体。HL细胞系对于肺炎衣原体的生长最为敏感，也有报道HEP-2(人喉表皮癌)对肺炎衣原体的生长敏感。鼻咽部或咽后壁拭子是最常用的标本，气管和支气管吸出物、支气管肺泡灌洗液标本财最理想，因为标本中病原体的含量较多，且结果更具临床意义。痰标本通常对细胞培养有毒性作用。与肺炎支原体采集标本相同，持拭子用力擦下尽可能多的细胞，因为衣原体与细胞相伴随。拭子应以藻酸钙、涤纶、聚酯纤维材料制作，柄为塑料或铝质。木质或竹质的棉拭子不宜使用，因为可能含有潜在的衣原体抑制物。标本运输液为含抗生素的2SP(含10%灭活胎牛血清的的蔗糖磷酸盐缓冲液)。标本采集后应置于4℃冷藏，如果24小时内不能接种应置于－70℃保存。标本接种于离心培养管或培养板，目的使标本中衣原体颗粒在外界物理力的作用下被挤压吸附于培养细胞，从而提高敏感性。阳性标本在接种72～96小时内可见包涵体。分离物的鉴定可使用肺炎衣原体种特异性单克隆抗体，用间接荧光法或直接荧光法染色。 2)血清学 微量免疫荧光试验(MIF)是目前国际上最常用的衣原体血清学的标准方法，其敏感性远远高于以衣原体属特异性抗原为抗原的补体结合试验(CF)，也优于以脂多糖(LPS)为基础的酶免疫测定(EIA)。血清学诊断标准：对于任何衣原体种，如MIF试验IgG≥1：512和(或)IgM≥1：32，则在排除类风湿因子(RF)所致的假阳性后可诊断为近期感染；双份血清抗体滴度4倍或以上升高也诊断为近期感染；IgG≥1：16但<1：512，且IgM抗体阴性，提示肺炎衣原体既往感染。3)PCR试验 PCR已成功应用于标本中肺炎衣原体的检测，如咽拭子标本。研究显示，PCR技术比传统的培养法敏感性高25%。另外，PCR的优点还在于不需要活的肺炎衣原体，因此运输或冻存不当造成的衣原体死亡不影响检测结果。6.诊断标准肺炎衣原体肺炎的临床表现没有特异性，确诊完全依赖实验室检查。呼吸道标本培养得到肺炎衣原体；血清肺炎衣原体抗体滴度呈4倍或4倍以上变化(增高或降低)，同时肺炎衣原体抗体滴度(微量免疫荧光试验)≥1：32，可明确诊断。血清肺炎衣原体 IgG抗体滴度≥1：512或IgM抗体滴度≥1：16(微量免疫荧光试验)为有意义，应高度怀疑肺炎衣原体感染。7.鉴别诊断肺炎衣原体肺炎与肺炎支原体肺炎、军团菌肺炎及某些病毒性肺炎的临床表现相似，鉴别诊断也基本上依赖实验室检查。(二)鹦鹉热肺炎1.概述鹦鹉热是由一种革兰阴性、不活动病原体-鹦鹉热衣原体所引起。该病原体具有其他衣原体特性，为专性细胞内寄生物，寄生于鹦鹉和其他禽类(如鸡、鸭、火鸡、鸽、孔雀、雀类)的组织、血液和粪便中。与上述禽类接触或吸入鸟粪可得病；在急性发病期，亦偶可通过呼吸道引起人与人之间的传播。人受感染后，持续带病原体可达十年之久。本病绝大多数为散发。2.生理病理该病原体被吸入后，进入血行到达肝、脾的单核一巨噬细胞中繁殖，再经血行播散至肺或其他器官。肺内病变常开始于肺门，血。旨周围有炎症反应并向周围扩散，引起小叶性和间质性肺炎，尤以肺叶或肺段的下垂部位明显；细支气管及支气管上皮引起脱屑和坏死；肺泡中有炎症细胞和水肿液渗出，伴少量出血。严重者可有肺组织坏死和肺门淋巴结肿大，有时产生胸膜炎反应，肝脏可出现局部坏死，脾可肿大，心、肾、神经系统以及消化道均可受累产生病变。3.临床表现本病潜伏期为1～2周，长者可达4周。发病多隐匿。症状可似流感，产生严重肺炎始有发冷、发热，体温逐渐升高，可达40℃以上，伴相对缓脉。患者感乏力、肌痛、关节痛，可有鼻或斑疹，1周左右出现咳嗽，伴少量黏痰或痰中带血。此外，患者尚可出现恶心、呕吐、腹痛等消化道症状，以及嗜睡、谵妄、木僵、抽搐等精神症状，以儿童为多见。重者可有实变体征，偶出现肝脾肿大。X线征象示两肺浸润灶，从肺门向外放射，病灶可融合呈叶性分布，下叶较多。常有弥漫性支气管肺炎或间质性肺炎表现，有时可见粟粒样或明显实变阴影或少量胸腔积液。白细胞计数正常或轻度增高。4.诊断标准主要根据有关职业史、接触史及血液和支气管分泌物做细胞培养发现病原体进行诊断。血清补体结合试验阳性虽不能区别衣原体的种类，但若结合接触史仍不失为目前简便的诊断方法。双份血清抗体滴度有4倍增加或单次效价在1：64以上，即具诊断价值。目前采用直接免疫荧光法，以单克隆荧光检测标本的敏感性和特异性均较高。参 考 文 献[1]鲁继荣,张一宁,王玥,刘桂英,傅文永,王敏;儿童肺炎衣原体肺炎病原学检测及其临床应用[J];中华儿科杂志;2001年10期[2]刘宁;患儿肺炎支原体、衣原体诊断价值[J];检验医学;2007年02期[3]俞信忠,王卓英,吴满武,许平,曾艳,郑淑芳;335例儿童肺炎衣原体急性下呼吸道感染分析[J];中华医院感染学杂志;2004年11期
结肠癌 （Colorectal cancer， CRC ） 是人类 健康 的致命性威胁，2020年CRC占全球癌症病例数的10%，占癌症死亡人数的 （仅低于肺癌） ，预计2040年全球新发CRC病例数将高达320万 【1】 。CRC发病率的攀升主要原因在于不 健康 生活与饮食方式的蔓延，研究发现西方饮食 （高糖高脂肪饮食） 能通过作用于胰岛素及酮体代谢通路影响肠道干细胞的增殖与功能，增强肠道祖细胞的致瘤性，抑制抗肿瘤免疫 【2】 。此外，动物蛋白尤其是红肉摄入过多会导致罹患CRC的风险增加，其原因可能与加工过程中所产生的胆汁酸、杂环胺、多环芳烃和N-亚硝基化合物有关 【3】 。也有研究发现，超重和肥胖、缺乏运动、吸烟与饮酒也会增加CRC的患病风险。
虽然诱发CRC发生的饮食与营养因素日渐明确，但目前我们对于预防CRC发生或干预CRC进展的饮食策略仍有待研究。尽管禁食和热量限制在动物模型中具有潜在的抗癌作用，但这类营养干预措施在人类，尤其是在高危型CRC患者中难以广泛实施。因此，研发抑制CRC发生并能缓解癌症恶化的新的饮食干预策略至关重要。
生酮饮食 （ KDs ，ketogenic diets） 是一种以“超低碳水，高脂肪，适量蛋白”为特点的饮食方式，KDs能够迫使机体燃烧脂肪而非碳水化合物，诱导酮体类物质，如 乙酰乙酸 （AcAc） 和 β-羟丁酸 （ BHB ） 的产生。KDs最早用于抗癫痫治疗，近年来由于其减肥和改善糖代谢等效果而日渐流行，但KDs对肝脏和心血管系统等的副作用使其充满争议 【4】 。
2022年4月27日，宾夕法尼亚大学Perelman医学院 Christoph A. Thaiss 和 Maayan Levy 教授合作在 Nature 杂志发表了题为 β-Hydroxybutyrate suppresses colorectal cancer 的研究文章，利用CRC自体动物模型进行饮食筛选，发现 KDs可以显著抑制肠隐窝干细胞的增殖与CRC的进展，进一步研究揭示了酮体类物质BHB作为KDs的代谢效应物，能通过与其表面受体Hcar2的互作诱导具有抑癌作用的转录因子Hopx的表达，进而抑制了肠上皮增生与CRC的进展。
为筛选能够抑制CRC发生和进展的饮食干预策略，作者固定饮食中的蛋白含量，通过调整糖类和脂肪比例设计了6种不同的饮食模型 （图1 a,b） 。不同饮食饲喂并通过AOM/DSS诱导小鼠CRC发生后，作者发现 随着食物中脂肪含量的上升，CRC的发生被显著抑制 (图1 c) ，而KDs饲喂能延长CRC小鼠的长期生存期 。不仅如此，KDs也能抑制Cdx2creERTApcfl/flCRC模型小鼠及已发生CRC小鼠的肿瘤进展，从KDs饲喂恢复到正常饮食会导致CRC复发。可见， KDs不仅能够预防小鼠CRC的发生，也能起到抑制CRC进展的效果。
图1 不同饮食干预条件下小鼠CRC模型的建立及其对CRC进展的影响
接下来，作者探究了KDs抑制CRC发生和进展的分子机制。之前研究证明AOM/DSS诱导CRC模型是通过促进肠道免疫反应实现的 【5】 ，作者发现KDs处理后CRC模型小鼠的Il17a水平显著下降，肠道免疫反应受到抑制。此外，KDs会通过抑制Lgr5+干细胞的功能及肠道隐窝干细胞的增殖抑制肠上皮细胞的周转。KDs饲喂还能够导致酮体合成量 （乙酰乙酸和β-羟丁酸） 异常升高，作者因此探究了KDs对肠上皮细胞周转的影响是否是通过促进酮体产生而介导的。利用小鼠肠道类器官模型，作者发现乙酰乙酸 （AcAc） 并不会影响类器官的生长，而β-羟丁酸 （BHB） 能够浓度依赖性地抑制类器官生长，并能够阻滞肿瘤类器官的增殖 （图2） 。因此， KDs能通过诱导体内效应代谢物BHB的含量抑制肠隐窝干细胞的增殖，并阻滞CRC的进展 。
图2 β-羟丁酸（BHB）能够抑制肠道类器官生长与CRC进展
为进一步确定BHB是否能抑制in vivo状态下的肿瘤生长，作者在 Cdx2CreERTApcfl/fl小鼠的正常日粮中添加了BHB，并评估了BHB对CRC发展的影响。首先，作者发现与KDs的效果类似，添加BHB可以抑制CRC的进展。其次，AOM/DSS诱导CRC模型小鼠的日粮中添加BHB同样能够抑制肠上皮增生及肿瘤进展。第三，利用渗透微型泵 （osmotic mini-pumps） 施加BHB以模拟KD饲喂条件下BHB的内源性释放，同样可以抑制Cdx2CreERTApcfl/fl小鼠的肿瘤生长。由此可见， BHB作为KDs的代谢效应物，能够在体内和体外条件下有效抑制CRC的进展。
明确了KDs通过BHB抑制CRC发生的功效后，作者进一步探究了BHB发挥抗肿瘤作用的内在机制。对BHB处理后的小鼠类器官进行RNA-seq分析后发现BHB处理会导致基因表达模式的全局性改变，其中一种抑制肿瘤发生的转录因子 Hopx （表达集中于结肠隐窝基部，肠道干细胞分裂缓慢的标志物） 的表达水平显著上升。进一步分析BHB与Hopx的关系后，作者发现上调野生型 （或肿瘤） 类器官中 Hopx 的表达会抑制CRC的进展，而抑制 Hopx 表达会阻滞BHB诱导的抗肿瘤效果。此外，KDs饲喂后小鼠结肠组织中 Hopx 表达发生特异性上调，诱导结肠肿瘤会进一步诱导 Hopx 的表达，而KDs抑制CRC进展的功能在Hopx缺陷型小鼠中丧失。另一方面，虽然热量限制或补充BHB都能降低小鼠的CRC负荷，但在 Hopx 缺陷条件下BHB无法发挥抑癌功能，但此时热量限制抑制CRC发生仍然有效，表明补充BHB和葡萄糖限制是通过不同的下游信号通路来抑制肠道肿瘤生长的。对 AOM/DSS处理的野生型和Hopx缺陷小鼠的结肠组织进行RNA-seq分析后，作者发现 Hopx 缺失会导致一系列促增殖基因的表达显著上调。因此， KDs诱导体内代谢效应物BHB上调后，会进一步诱导 Hopx 表达而抑制上皮增生与CRC进展。
那么，KDs饲喂及BHB处理是如何诱导 Hopx 表达的呢？之前研究发现BHB能够抑制组蛋白去乙酰化酶 （HDACs） 的表达 【6】 ，作者推测BHB可能是通过抑制HDACs活性而促进 Hopx 表达的。虽然BHB处理或KDs饲喂会抑制HDACs活性，且抑制HDACs活性能够抑制类器官生长，但是抑制HDACs所导致的转录谱变化与BHB处理诱导的转录改变存在显著差异， Hopx 表达仅能被BHB所诱导。其他实验证据也确认虽然BHB能够抑制肠上皮细胞中的HDACs，但 HDACs受抑制后并不会驱动 Hopx 表达，也不是Hopx介导的抑制CRC进展的原因 。由于Hopx在肿瘤发生中存在过度甲基化趋势 【7】 ，因此作者又检测了BHB是否是通过影响Hopx甲基化状态而诱导Hopx表达的。通过对BHB处理或KDs饲喂小鼠的肠上皮细胞进行亚硫酸氢盐测序，作者发现虽然BHB或KDs处理后的甲基化模式发生了明显改变，但 Hopx 位点的甲基化水平并未发生变化，DNA甲基化模式的改变并不能介导BHB对 Hopx 表达的调控。既然两种最可能的调控方式行不通，作者又设计了基于类器官的CRISPR筛选以确定BHB的下游基因，作者鉴定到BHB受体Hcar2或Ffar3等潜在靶标，进一步验证后发现BHB处理无法抑制 Hcar2 缺陷型类器官的生长，且Hcar2会抑制BHB所诱导的 Hopx 表达上调。与之相比，其他筛选到的BHB潜在下游基因对BHB诱导的 Hopx 表达无明显影响。因此， BHB通过表面受体Hcar2诱导Hopx表达并抑制肠上皮增生。
最后，作者探究了BHB-HOPX通路在抑制人肠上皮增生方面是否同样有效。结果表明，BHB 抑制了 健康 供体和CRC患者来源的类器官的生长，且BHB处理也会导致人类类器官中 HOPX的表达上调。利用多种CRC细胞系进行体外实验发现，BHB能够特异性抑制HT-29细胞的增殖，有趣的是HT-29 细胞是唯一一种同时表达HCAR2和HOPX的CRC细胞系，可见， HCAR2和HOPXs也是人源CRC细胞响应BHB处理的关键因子 。此外，作者分析了血清 BHB含量与CRC患者结肠HOPX表达水平的关系，发现患者血液中的BHB水平与HOPX表达呈正相关，而与细胞周期进展有关基因的表达成负相关。因此， 与小鼠模型类似，在人类肠上皮细胞中BHB能够促进HOPX表达并拮抗人肠上皮增生与CRC进展。
综上所述， 本研究发现生酮饮食是结肠癌防治的潜在有效策略，生酮饮食能够上调体内代谢效应物β-羟丁酸的含量，而β-羟丁酸与受体Hcar2互作后通过诱导抑癌因子Hopx的表达，抑制了肠道隐窝干细胞的增殖与肠上皮周转，最终阻滞了结肠癌的发生和进展 。
本研究也提示我们 β-羟丁酸等酮体类物质不仅可以作为大脑等重要器官的能量来源，还能作为一种信号分子，在营养缺乏时抑制外周组织的生长。 此外， 生酮饮食由于其多重副作用而备受争议，但通过探明生酮饮食发挥抗癌作用的代谢和调控机制而有针对性地控制体内特定效应分子（如β-羟丁酸等）的含量，能够达到“取其精华，去其糟粕”的效果，这也是“精准医疗”的重要发展方向。
今天报道的这篇文章从中文标题 （《生酮饮食抑制结肠癌发生的机制》） 来讲是有点噱头的，但并没有脱离这个文章传递的核心，如果根据 Nature 论文的题目把新闻标题换成更朴实一点《β-羟丁酸抑制结肠癌发生的机制》，恐怕有兴趣点开阅读的读者会少不少，所以也提醒我们要通过新闻报道看本质。
言归正传，“酮体”包含乙酰乙酸、β-羟丁酸和丙酮，这也就是为什么把β-羟丁酸和生酮饮食关联起来。对于研究代谢同行来说，β-羟丁酸 （β-Hydroxybutyrate ） 并不陌生，他们看 Nature 文章的第一反应笔者不得而知（ 或许有同行交流的时候会说我要是做这样的工作能发到 Nature 吗） 。关于β-羟丁酸与肿瘤的关系，研究的文章不少了，但是发表在同行十分认可的所谓高水平期刊上的文章是不多的，比较有影响的是 Wen-Hwa Lee （ 李文华） 课题组2017年在 Nature Communications 杂志上报道了在小鼠模型中β-羟丁酸能够促进乳腺癌的发生发展【1】；2018年， Cancer Research 发表了一个摘要，提到β-羟丁酸能够降低胶质瘤细胞中PD-1的表达 （换句话说就是β-羟丁酸可以有利于抑制胶质瘤了） 【2】；2022年3月，来自法国的一个组在 EMBO Journal 上报道了β-羟丁酸促进胰腺癌的发生发展【3】，其它的可能没怎么听过的杂志上的工作就不一一列举了。什么意思，β-羟丁酸对各种肿瘤的作用有正的也有反的，机制总是各有不同，所以多一篇β-羟丁酸抑制结直肠癌就不会大惊小怪了。那么好了，既然β-羟丁酸在肿瘤中的作用是多种多样的，那么换个词问，生酮饮食和肿瘤什么关系过去有研究吗？答曰：不要太多，当然所谓的分子机制层面也是很多解释。
此前围绕β-羟丁酸似乎只发过一篇CNS，即是2012年发表在 Science 上的文章报道了β-羟丁酸可以作为HDAC （组蛋白去乙酰化酶） 的抑制剂【4】，所以2012年后发表的很多围绕β-羟丁酸的研究工作或多多少都关联上了HDAC的调控，这里顺便提一下，2016年 赵英明 课题组在 Mol Cell 上发文章报道组蛋白上可以发生β-羟丁酸化修饰进而影响基因转录调控【5】，那么β-羟丁酸对基因转录调控的影响多了新的解释，2019年 黄波 课题组在 Nat Cell Bio 上发表文章报道β-羟丁酸作为一种表观遗传调控因子在记忆性T细胞的发育、维持和长期存活中发挥重要作用的机制就是通过组蛋白β-羟丁酸化修饰【6】。
具体回到今天这篇 Nature 来看，说实话做的还是挺好的，也相当细致了，排除了上面说的几种机制，搞清楚了在结直肠癌模型中β-羟丁酸的新的作用机理，通过β-羟丁酸的受体Hcar2 （该受体是已知的又名GRP109A，早有报道，本文还是通过类器官用CRISPR全基因组筛选了一下，该筛选是必要还是锦上添花？） 然后诱导转录因子 Hopx （用类器官模型然后RNA-seq分析锁定该基因） 最终调控肿瘤发生发展。细节就不再赘述了，正文介绍部分讲的很清楚了。
总结这篇文章，请问β-羟丁酸或生酮饮食对肿瘤的调控研究很新吗？答案肯定是不新的。机制做的很新吗？好像是，研究方法顺藤摸瓜似乎搞清楚了一条路 （受体是已知的， Hopx 是RNA-seq富集分析看到的） 。那么好了，做个传统的题目，如果连机制再不系统不新点XX杂志可能都发不了吧。
笔者还是觉得该论文从摘要就开始强调生酮饮食和肿瘤，而不是上来就说β-羟丁酸如何如何，如果一开始就总结一下β-羟丁酸的进展，好比笔者前面梳理的那些背景，估计投到顶刊会被秒拒，然而换个说法把β-羟丁酸和生酮饮食紧密联系起来作为着眼点，然后首尾呼应，画龙点睛，是否觉得文章高大上了一些？
再次回到这篇中文介绍的中文题目《生酮饮食抑制结肠癌发生的机制》，相比于老老实实用《β-羟丁酸抑制结肠癌发生的机制》做标题，从新闻传播角度考虑孰优孰劣？
【1】Huang, Chun-Kai, et al. "Adipocytes promote malignant growth of breast tumours with monocarboxylate transporter 2 expression via β-hydroxybutyrate." Nature Communications (2017): 1-13.
【2】Woolf, Eric C., et al. "The ketone body β-hydroxybutyrate alters expression of PD-L1 on malignant glioma cells but does not directly affect T cells in vitro." (2018): 2739-2739.
【3】Gouirand, Victoire, et al. "Ketogenic HMG‐CoA lyase and its product β‐hydroxybutyrate promote pancreatic cancer progression." The EMBO Journal (2022): e110466.
【4】Shimazu, Tadahiro, et al. "Suppression of oxidative stress by β-hydroxybutyrate, an endogenous histone deacetylase inhibitor." Science (2013): 211-214.
【5】Xie, Zhongyu, et al. "Metabolic regulation of gene expression by histone lysine β-hydroxybutyrylation." Molecular Cell (2016): 194-206.
【6】Zhang, Huafeng, et al. "Ketogenesis-generated β-hydroxybutyrate is an epigenetic regulator of CD8+ T-cell memory development." Nature Cell Biology (2020): 18-25.
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制版人：十一
参考文献
1. Xi, Y., & Xu, P. (2021). Global colorectal cancer burden in 2020 and projections to 2040. Translational Oncology , 14 (10), 101174.
2. Dekker, E., et al. (2019). Colorectal cancer. Lancet , 394, 1467–1480.
3. Aykan, N. F. (2015). Red meat and colorectal cancer. Oncology reviews , 9 (1).
4. O'Neill, B., & Raggi, P. (2020). The ketogenic diet: Pros and cons. Atherosclerosis , 292, 119-126.
5. Grivennikov, S. I., et al. (2012). Adenoma-linked barrier defects and microbial products drive IL-23/IL-17-mediated tumour growth. Nature , 491 (7423), 254-258.
6. Shimazu, T., et al. (2013). Suppression of oxidative stress by β-hydroxybutyrate, an endogenous histone deacetylase inhibitor. Science , 339 (6116), 211-214.
7. Yamashita, K., et al. (2013). The homeobox only protein homeobox (HOPX) and colorectal cancer. International journal of molecular sciences , 14 (12), 23231-23243.
真心的劝你自己写吧，自己努力过才学到东西才发现到问题，否则你答辩的时候也狠难通过。
海洋生物来源药物先导化合物的研究进展【摘要】 海洋生物中活性物质丰富，本篇文章对国内外近3年来从海洋生物中分离提取到的萜类化合物以及糖苷类化合物进行了归纳，并对其研究趋势进行了展望。这些新发现的萜类化合物广泛分布于海藻、珊瑚、海绵以及一些海洋真菌等海洋生物中，主要以单萜、倍半萜、二萜、三萜结构型式存在；而糖苷类化合物在海藻、海绵、海参、海星等海洋生物中发现大部分以糖苷脂、甾体糖苷、萜类糖苷型式存在。【关键词】 海洋生物 萜类化合物 糖苷类 生物活性【Abstract】 Marine organism show some important biological activities. This paper reviews terpenoids and glycosides from marine organism at home and abroad since 2005, and provides scientific evidence for reasonable exploitation and application. Terpenoids are mainly occurred on marine algae, coral, sponge and some fungi by monoterpene, sesquiterpene, diterpene and triterpene. And glycosides with structures of lipid, steroid and terpenoid are distributed to marine algae, sponge, sea cucumber and starfish.【Key words】 Marine organism; terpenoid; glycoside; bioactivity海洋是生命之源，由于海洋环境的特殊性，具有高压、低营养、低温（特别是深海）、无光照以及局部高温、高盐等生命极限环境，海洋生物适应了海洋独特的生活环境，必然造就了海洋生物具有独特的代谢途径和遗传背景，必定也会有新的、在许多陆地生物中未曾发现过的新结构类型和特殊生物活性的化合物。萜类物质是一类天然的烃类物质，其分子中具有异戊二烯(C5H8)的基本单位。故凡由异戊二烯衍生的化合物，其分子式符合(C5H8)n通式的均称萜类化合物(terpenoids)或异戊二烯类化合物（isopenoids）。但有些情况下，在分子合成过程中由于正碳离子引起的甲基迁移或碳架重排以及烷基化、降解等原因，分子的某一片断会不完全遵照异戊二烯规律产生出一些变形碳架，它们仍属于萜类化合物。海洋生物中萜类化合物主要以单萜、倍半萜、二萜、二倍半萜为主，三萜和四萜种类和数量都较少，且大部分以糖苷形式存在。萜类化合物是海洋生物活性物质的重要组成部分，广泛分布于海藻、珊瑚、海绵、软体动物等海洋生物中，具有细胞毒性、抗肿瘤活性、杀菌止痛等活性作用。糖苷的分类有多种方法，按照在生物体内是原生的还是次生的可将其分为原生糖苷和次生糖苷（从原生糖苷中脱掉一个以上的苷称为次生苷或次级苷）；按照糖苷中含有的单糖基的个数可将糖苷分为单糖苷、双糖苷、三糖苷等；按照糖苷的某些特殊化学性质或生理活性可将糖苷分为皂苷、强心苷等；按照苷元化学结构类型可分为黄酮糖苷、蒽醌糖苷、生物碱糖苷、三萜糖苷等，海洋类的糖苷大部分是按照此特点分类的，主要包括鞘脂类糖苷、甾体糖苷、萜类糖苷和大环内酯糖苷等，在很多海洋生物如海藻、珊瑚、海参、海绵等中均发现有糖苷类化合物存在。已有的研究表明海洋糖苷类成分大都具有抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗菌、增强免疫力等生物活性。抗白血病和艾氏癌药物阿糖胞苷Ara-C(D-arabinosyl cytosine) 1、抗病毒药物的Ara - A 2以及Ara-C的N4-C16-19饱和脂肪酰基化衍生物3是海洋糖苷类药物成功开发的典范〔1〕。本篇文章对国内外自2005年来从海洋生物中分离提取到的萜类化合物以及糖苷类化合物进行了总结。1 萜类化合物 单萜 2005年M. G. Knott等人〔2〕对从红藻Plocamium corallorhiza中分离得到的三种多卤代单萜化合物plocoralides A-C（1～3）〔3，4〕进行了活性研究，发现化合物Plocaralides B（2）， C（3）对食管癌细胞WHCOI具有中等强度的细胞毒作用，这些化合物具有卤素取代基。 倍半萜 从海泥来源的真菌Emericella variecolor GF10的发酵液中分离得到两个新型的倍半萜化合物6-epi-ophiobolin G（4）和6-epi-ophiobolin N（5），化合物在1～3μM浓度时能使神经癌细胞Neuro 2A凋亡，同时伴随细胞萎缩和染色体聚集〔5〕。这一类ophiobolins是天然的三环或四环的倍半萜化合物，对线虫、真菌、细菌以及肿瘤细胞有着普遍的抑制活性。Willam Fenical等人从海洋沉积物分离得到一株放线菌CNH-099，在该菌的代谢产物中分离到具有细胞毒作用的新颖的 marinonc 衍生物 neomarinone（6）、isomarinone（7）、hydroxydebromomarinone（8）和methoxydeuromomarinonc（9），它们均是倍半萜萘醌类抗生素。Neomarinone（6）和marinones（7～9）对HCrll6结肠癌细胞显示中等程度的体外细胞毒作用(IC50=8μg/ml)，而且，neomarinone(6)对NCI-s60癌细胞也具有中等程度细胞毒作用（IC50=10μg/ml）〔6〕。化合物花侧柏烯倍半萜（10～12）从希腊北爱情海希俄斯岛采集的红藻 L. microcladia中分离得到〔7〕。红藻 L. microcladia 经有机溶剂CH2Cl2/MeOH (3:1)提取，以Cyclohexane/EtOAc（9:1）为洗脱液进行硅胶柱层析，最后经HPLC纯化得到化合物（10-12）。该试验并对化合物活性进行了研究，发现三种化合物均对肺癌细胞NSCLC-N6 和 A-549有抑制作用，化合物（10）：IC50= μM (NSCLC-N6)和 μM (A-549)，化合物（11）：IC50 = μM (NSCLC-N6) 和 μM (A-549) ，化合物（12）：IC50= μM (NSCLC-N6)和 μM (A-549)。后两个化合物对肺癌细胞毒活性作用明显高于第一个化合物，推测可能由于后两个化合物结构中酚羟基以及五环内双键的存在提高了化合物活性，而化合物中溴原子的存在并没有对其活性构成影响。从中国南京采集的红藻L. okamurai也分离出四种衍生的花侧柏烯倍半萜化合物，分别是Laureperoxide （13）, 10-bromoisoaplysin （14）, isodebromolaurinterol （15）和10-hydroxyisolaurene （16）〔8〕。5种snyderane倍半萜（17～21）化合物从红藻L. luzonensis中分离得到〔9〕。从一个软海绵种属Halichondria sp中分离得到四种具有抗微生物活性的含氮桉烷倍半萜化合物halichonadins A-D（22～25）〔10〕。该海绵采集于日本冲绳运天港， kg样品溶于4L MeOH，所得的115g MeOH提取物分别用1200ml EtOAc和400MlH2O萃取， EtOAc萃取物经硅胶柱层析后，洗脱液为MeOH/CHCl3（95:5）和石油醚/乙醚（9:1），得到化合物halichonadins A-D（22～25）和已知化合物acanthenes B、C。活性检测实验显示：化合物halichonadins A-D均具有抗细菌活性，同时halichonadins B和C也具有抗真菌活性，化合物halichonadins C对新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）的半致死浓度（IC50）达到μg/ml。三个部分环化的倍半萜（26～28）化合物具有抑制磷酸酶Cdc25B活性，从海绵Thorectandra sp.中分离得到〔11〕。冷冻的海绵样品经4℃去离子水浸泡冷冻干燥后得到的干涸物， 随后用MeOH/CH2Cl2（1:1）和MeOH/H2O（9:1）的有机溶剂提取获得粗提物。采用活性追踪的方式，对粗提物（IC50=8μg/ml）进一步分离，将其溶于100mlMeOH/H2O（9:1）有机溶剂中，得到的粗提物加入300ml正己烷，获得水相部分溶于MeOH/H2O（7:3）的溶剂中，再用300ml CH2Cl2提取得到的部分经活性测定显示对磷酸酯酶抑制活性最强（IC50=6μg/ml），之后采用反相C-18柱HPLC分离，得到部分环化的倍半萜化合物（26）16-oxo-luffariellolide（12mg, tR=18min），化合物（27） 16-hydroxy-luffariellolide ( mg, tR=19min)以及化合物（28） luffariellolide (, tR=38min)。五种属于倍半萜类的化合物hyrtiosins A-E （29～33），从中国海南两个不同地方的海绵Hyrtios erecta种属中分离得到〔12〕。氧化的倍半萜化合物gibberodione（34）, peroxygibberol（35） 和 sinugibberodiol（36）从台湾软珊瑚Sinularia gibberosa分离得到〔13〕，化合物（35）具有较温和的细胞毒性〔14〕。从珊瑚Eunicea sp.中提取的七种倍半萜代谢产物（37～43）〔15〕，含有榄烷，桉烷和吉玛烷骨架结构，研究显示对Eunicea 种属的疟原虫具有轻度的抑制作用。 二萜 以前很少有从绿藻中分离得到萜类化合物的报道，但是与2004年相比，提取的代谢产物数量有所增加〔16〕。从澳大利亚塔斯马尼亚采集的绿藻Caulerpa brownii中分离出许多新型二萜类化合物，其中化合物（44～48）在没有分支的绿藻中提取得到〔17〕，而类酯萜化合物（49）是从分支的绿藻中获得，该研究同时显示提取的类酯萜化合物对细胞、鱼类、微生物均有不同程度的毒性作用〔18〕。日本Koyama K等人从褐藻Ishige okamurae来源的未知海洋真菌(MPUC 046)中分离到一种新型的二萜类化合物phomactin H（50）〔19〕。真菌(MPUC 046)经含150g小麦的400ml海水25℃发酵培养31天后，采用CHCl3溶剂提取、硅胶层析及HPLC纯化得到phomactin H。该化合物同已发现的phomactin A-G化合物一样，均属于血小板活化因子（PAF）拮抗剂，能抑制PAF诱导的血小板凝聚，同时推测此活性与化合物的某个特定骨架结构有关。从法国南部大西洋海滨采集的褐藻Bifurcaria bifurcata中分离得到（51～55）五种新型的极性非环状二萜类化合物〔20〕。该褐藻经CHCl3/MeOH（1:1）提取，硅胶层析（洗脱液为不同比例的Hexane，EtOAc，MeOH），经反相C-18柱HPLC纯化获得十二种化合物，其中五种为新型二萜类化合物。化合物（51～53）在Hexane: EtOAc（2:3）洗脱液中发现，而化合物（54）和（55）则从Hexane: EtOAc（1:4）洗脱液中获得。6种新型的Dactylomelane二萜类化合物 (56～61)从西班牙特纳里夫南部家那利群岛采集的红藻Laurencia中分离得到〔21〕，其结构具有C-6到C-11环化的单环碳新型结构。采集的红藻经CH2Cl2/MeOH(1:1)有机溶剂提取后，用洗脱液Hexane/CHCl3/MeOH(2:1:1)进行Sephadex LH-20反相色谱分离，结合TLC点样筛选的部分用洗脱液EtOAc/hexane（1:4）进行硅胶柱层析，最后采用硅胶柱进行HPLC纯化得到六种新型的单环碳二萜类化合物Dactylomelans。从红藻L. luzonensis中也分离得到二萜类化合物luzodiol (62)〔9〕。一个溴代二萜类化合物 (63)从日本其他红藻Laurencia物种中分离得到 〔22〕。Xenicane二萜类化合物(64～71)从台湾珊瑚Xenia blumi分离出来，而化合物xeniolactones A-C (72～74)则是从台湾Xenia florida中分离出来的〔23〕。化合物 (64～67), (69), (70) 和 (72)具有轻微的细胞毒性作用。非Xenicane代谢产物xenibellal (75)对Xenia umbellata也具有轻微的细胞毒性作用〔24〕。化合物Confertdiate (76)是一个四环的二萜类物质，从中国珊瑚Sinularia conferta中分离得到〔25〕。从史密森尼博物院癌症研究所收集的海葵中分离得到的二萜类化合物actiniarins A-C (77～79)能适度抑制人cdc25B磷酸酶重组〔26〕。 Periconicins A,B (80～81)〔27〕是从内生红树林真菌Periconia sp.分离得到的二萜类的新化合物，能抑制不同微生物的生长活性，诸如bacillus subtilis ATCC 6633, Staphylococcus aureus ATCC 6358p, Staphylococcus epidermis ATCC 12228等等。南海真菌2492#是从采自香港红树林植物Phiagmites austrah样品中分离得到的，从2492#菌株的发酵液中分离得到的两种二萜类化合物 (82～83)有很好的生理活性〔28〕，如抗肿瘤、降压、调整心率失常，同时降压调整心率失常的作用在相同的条件下优于临床现用的阳性对照物。从中国红树林植物Bruguiera gymnorrhiza分离出二萜类化合物 (84～86)，化合物(86)对小鼠成纤维细胞具有适当的细胞毒活性〔29〕。也从中国红树林另一物种Bruguiera sexangula var. rhynchopetala分离出三种二萜类化合物 (87～89) 〔30〕。与之结构相似的二萜类化合物 (90～93)从中国Bruguiera gymnorrhiza中分离得到，其中化合物 (92)和 (93)有轻微的细胞毒活性〔31〕。 二倍半萜 Willam Fenical研究小组从曲霉属Aspergillus海洋真菌（菌株编号CNM-713）分离到一个新的二倍半萜化合物aspergilloxide (94)，该化合物为含有25个碳原子的新骨架，对人的结肠癌细胞HCT-116有微弱的细胞毒活性〔32〕。在此之前，Willam Fenical等人从巴哈马的红树林中的漂浮木中也分离到一株真菌Fusarium heterosporum CNC-477， 并从中分离得到一系列多羟基二倍半萜类化合物neomangicols A-C（95～97）〔33〕和mangicols A-G (98～104)〔6〕，它们的结构如下图所示。Neomangicols的骨架为25个碳的二倍半萜，是首次从天然物中分离得到。药理实验显示化合物 (96)具有和庆大霉素大致相当的对革兰阳性细菌的抑制能力，化合物 (98)和 (99)对MPA(phorbol myristate acetate)诱导的鼠类耳朵水肿有抗炎症活性。 三萜 从海洋生物中提取得到的三萜类化合物主要以三萜皂苷、三萜烯类、三萜糖苷等形式存在。四环三萜皂苷类化合物nobilisidenol (105) 和 (106)是从中国黑乳海参Holothuria nobilis分离得到的〔34〕。采集于福建东山的黑乳海参洗净切碎后用85%的EtOH冷浸提取，得到的流浸膏均匀分散于水中，依次用石油醚、二氯甲烷、n-BuOH萃取，研究发现n-BuOH提取物经大孔吸附树脂、正相硅胶层析、反相C-18硅胶柱层析以及反相C-18 柱HPLC分离得到三萜皂苷类化合物nobilisidenol (105)和(106)。易杨华等同时从海参中提取到了其它的三萜糖苷类化合物以及三萜皂苷脱硫衍生物〔35，36〕。三萜烯类化合物intercedensides D-I（107-112）从中国海参Mensamaria intercedens中分离得到，具有细胞毒功能〔37〕。新西兰海参Australostichopus mollis是单硫酸酯三萜糖甙化合物mollisosides A（113）, B1（114） 和 B2（115）的来源〔38〕。具有细胞溶解作用的三萜类化合物sodwanone S (116)是从印度洋多毛岛采集的海绵Axinella weltneri中分离得到的〔39〕。三萜苷类化合物sarasinosides J-M (117-120)分离自印尼苏拉威西岛采集的海绵Melophlus sarassinorum，对B. subtilis和S. cerevisae的细菌具有抗微生物活性作用〔40〕。2 糖苷类化合物从中国海南采集的甲藻A. carterae中分离得到一种不饱和的糖基甘油酯化合物（121）〔41〕。甲藻采集于中国海南三亚，经分离筛选得到的A. carterae大规模培养后用甲苯/MeOH（1:3）的有机溶剂提取，所得干涸物分别用甲苯、1N NaCl 水溶液提取。研究发现有机相提取物经硅胶柱（洗脱液为不同比例的MeOH/CHCl3）、反相C-18硅胶柱层析（洗脱液为MeOH/H2O=9:1），最后经反相C-18柱制备型HPLC（流动相为MeOH/H2O =95:5）分离纯化得到25mg不饱和的糖基甘油酯化合物（121）。从多米尼克普次矛斯采集的绿藻Avrainvillea nigricans中可以分离出一个甘油酯avrainvilloside（122），该化合物含有6-脱氧-6-氨基糖苷部分〔42〕。两个甘油一酯化合物homaxinolin（123）和（124），磷脂酰胆碱homaxinolin（125）以及能抑制细胞生长的脂肪酸（126）是从韩国海绵Homaxinella sp.中分离得到的〔43〕。从红海采集的海绵Erylus lendenfeldi分离得到的两个甾体糖苷类化合物erylosides K（127）和L（128）能选择性的抑制酵母菌株的rad50芽体，rad50能修复协调受损的双链DNA〔44〕。海参Stichopus japonicus是五种糖苷化合物SJC-1（129），SJC-2（130）, SJC-3（131）, SJC-4（132） 和 SJC-5（133）的主要来源〔45〕。五种化合物均从弱极性CHCl3/MeOH部分分离出来，其中SJC-1（129）, SJC-2（130）, SJC-3（131）是典型的鞘甘醇或植物型鞘甘醇葡萄糖脑苷脂类化合物，含有羟基化或非羟基化的脂肪酰基结构。SJC-4（132） 和 SJC-5（133）也含有羟基化的脂肪酰基结构，但是含有独特的鞘甘醇基团，是两种新型的葡萄糖脑苷脂类化合物。Linckiacerebroside A（134）是从日本海星Linckia laevigata分离出的一种新型糖苷脂化合物〔46〕。甾体糖苷孕甾-5, 20-二烯-3β-醇-3-O-α-L-吡喃岩藻糖苷（135） 和 孕甾-5, 20-二烯-3β-醇-3-O-β-D-吡喃木糖苷（136）从中国短足软珊瑚Cladiella sp.中分离得到〔47〕。将新鲜的软珊瑚干质量 kg用乙醇在室温下浸泡 3 次, 合并提取液, 减压浓缩后得到深褐色浸膏 用30%的甲醇溶解后, 依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取, 石油醚提取液经减压浓缩后得棕黑色胶状物 ，将此提取物硅胶柱减压层析, 用石油醚乙酸乙酯溶剂体系梯度洗脱, 从石油醚/乙酸乙酯（20:80）洗脱液中所得的洗脱部分在反相C-18柱上进行HPLC分离, 用MeOH洗脱得到化合物60mg（135）和3mg（136），该类化合物具有抗早孕和抑制肿瘤细胞生长活性。四种甾体糖苷化合物（137-140）是从中国珊瑚Junceella juncea EtOH/CH2Cl2提取液中分离得到〔48〕。3 结语目前，从海洋生物中发现的萜类和糖苷类天然化合物的数量近几年呈现逐渐增加的趋势，有些化合物的活性确切而且活性作用强烈是很有希望的一些药物先导化合物，但是用于临床研究的化合物还相对较少，因此开发更多新的天然化合物是有必要的。其次，从海洋生物中发现的活性化合物也存在着活性较低或毒性较大等问题,可以通过对其结构进行修饰，使其活性达到最佳效果。此外，从海洋生物中提取的活性化合物含量通常较低，而且化合物在提取过程中受到提取试剂、方法等外界因素的影响，所以采用化学合成的方法进行化合物的半合成或者全合成解决化合物在提取过程中结构易变、试剂耗量大等缺点。例如从海洋真菌中发现的结构新颖，有抗菌、抗癌和神经心血管活性的物质头孢菌素C，就是从海洋真菌中分离得到的，这是一大类半合成的广为人知的抗生素，它已广泛用于临床〔49〕。所以采用合成或半合成的方法解决活性化合物作为药源的大量生产方式是通行的。我们期待着这些药物先导化合物在药物开发方面发挥重要作用。
临床上对于骨髓瘤患者的治疗包括一般治疗和放疗、化疗、骨髓移植等等。多发性骨髓瘤是一种进展性的疾病，应用化疗治疗取得缓解后，大多数病人都会复发。且一部分病人对原先的化疗药物产生了耐药，加大剂量并不能使患者再次获得缓解，反而容易对骨髓产生抑制，并发感染，或出现肝功能损害。 ①血红蛋白低于60g/L输注红细胞；②高钙血症：等渗盐水水化强的松：20mg口服3～4次/d；③高尿酸血症：别嘌呤醇：口服3次/d；④高粘滞血症：血浆交换治疗；⑤肾功能衰竭：血液透析；⑥感染：联合应用抗生素治疗对反复感染的病人用青霉素丙种球蛋白预防性注射有效。 自体骨髓自体外周血干细胞及异体骨髓移植均可用于多发性骨髓瘤治疗。疾病终末期的病人，贫血进行性加重，出血，肿瘤细胞增长加快，多部位的溶骨性改变，出现肾功能衰竭，此时患者对化疗反映很差，生存期只有几个月。一般认为有以下情况时应进行手术治疗：1、脊柱病理骨折，继发不稳定。2、椎管内肿物。3、椎体或附件肿块压迫脊髓。4、肿块巨大，为了减轻肿瘤负荷，使化疗更有效。手术的目的不是根除肿瘤，而是稳定脊柱，解除脊髓压迫，脊髓功能恢复，使病人双下肢感觉、运动功能恢复、二便功能恢复，从而提高生活质量。另外，还可以使脊柱能够承重，可以恢复行走、负重等功能，避免骨折出现。我们的经验表明，化疗配合手术治疗的确可以提高病人生活质量，增强战胜疾病的信心，让病人有尊严地生活。 1、 无症状骨髓瘤或D-S分期I期患者可以观察，每3月复查1次。2、 有症状的MM或无症状但已有骨髓瘤相关性器官功能衰竭的患者应早治疗。3、 年龄≤65岁，适合自体干细胞移植者，避免使用烷化剂和亚硝基脲类药物。4、 适合临床试验者，应考虑进入临床试验。此外，骨髓瘤患者春夏季服药三不宜 ：1、不宜过度温热。温热药用来治疗寒症，夏季大量使用常会出现发热、出血、疮疡等病变。即使必须使用，也只能减少剂量，缩短疗程。2、不宜过度发汗。夏季人体易出汗，此时再服大量发汗药，势必大汗淋漓，导致体内水分失衡，甚至出现休克等危重症候。3、不宜过度滋补。滋补药不易吸收，只有消化功能完善的人才能使用，否则会出现腹胀、不思饮食等现象。而人在夏季，胃肠功能低，故不宜使用，更忌过度滋补。
老年多发性骨髓瘤患者的治疗进展多发性骨髓瘤（MM）的发病率随着年龄增长而升高。据国外文献统计，MM确诊的中位年龄为70岁，35%患者小于65岁，28%为65至74岁，37%为75岁以上[1]。随着人口预期寿命的延长，老年患者数目随之增加，MM的发病人数逐年增加。。1 老年MM的治疗原则在无症状MM的治疗中，尚无证据提示早期干预能给患者带来益处。对于症状性MM应当立即开始治疗。有症状MM常伴有终末期器官损害（CRAB）：C：高钙血症（>）；R：肾功能衰竭（血清肌酐>）；A：贫血（血红蛋白<10g/dl或>2g/dl但低于正常下限）；B：骨病（溶骨性病变，严重的骨质减少及病理性骨折）。复发的MM再治疗的指征是指MM疾病进展伴CRAB；如果没有CRAB但M蛋白于2月内加倍也需要治疗。由于年龄大于65岁患者已不具备移植条件，所以将65岁作为MM自体干细胞移植的截点。但生理年龄往往与实际年龄不符。对临床状况优良患者应考虑行降低强度的自体移植（马法兰100mg/m2，Mel100）。对年龄介于65与75岁之间患者，推荐使用全剂量化疗，而75岁以上或年轻并发症严重（严重的心，肺，肾或肝功能障碍）的患者应适当减量，采用降低剂量的化疗。若出现严重不良反应（4级以上血液学毒性或3级以上非血液学毒性）治疗应立即停止。当严重不良反应缓解或降至1级以下时，应以适当减低的剂量重新开始治疗。老年MM的治疗是否应该考虑预后因素仍有争议。以国际分期系统（ISS）将MM分为3期。ISS各期患者伴FLC比值异常者危险分层相应增加。FISH检出的细胞遗传学异常中，尽管del13合并del17或t（4；14）与不良预后相关，但是单独发生del13并未提示不良预后。FISH检测到的del17或t（4；14）或t（14；16）预后较差，t（11；14）则未提示预后不良，超二倍体与较好预后相关。2 治疗方案的选择 新药为基础的治疗多年来，年龄大于65岁老年患者或不适宜进行自体干细胞移植的年轻患者的常规治疗为马法兰联合泼尼松（MP）。一组平均年龄为72岁随机研究[2]比较了MP与沙利度胺联合地塞米松（TD），结果发现：与MP组比较，TD组非常好部分缓解（VGPR）及以上的缓解率（26%vs13%；P=）及部分缓解率（PR）（68% vs 50%；P=）均高于MP组。至疾病进展时间（TTP）（月；P=）及PFS（月；P=）大体相似，但总生存期（OS）TD组较MP组明显缩短（月；P=）。TD组的毒性较大，75岁以上基础状态不佳的老年患者表现尤为明显。在前12个月的治疗中，患者因非骨髓瘤相关死亡人数TD组为MP组的2倍。针对年轻MM患者（平均年龄为64岁）进行的另一项研究[3]表明，无论缓解率（63% vs 46%，P<）或至疾病进展时间（ vs 月，P<），TD组较大剂量地塞米松单用组有明显优势。TD组3~4级不良事件的发生率较高（ vs ，P<）。尽管TD的疗效优于大剂量地塞米松单药化疗，但与MP方案相比在PFS及OS方面仍缺乏优势，提示TD对那些不适宜大剂量化疗及自体干细胞移植的初诊患者并非最佳选择。雷利度胺联合大剂量地塞米松与大剂量地塞米松单用[4]相比，可产生较高的完全缓解率（CR）（ vs ）及1年无进展生存（PFS）（77% vs 55%，P=）；雷利度胺联合低剂量地塞米松（Rd）2年OS较RD延长（87% vs 75%，P<），且不良反应减少。65岁以上老年患者中上述优势尤为显著，表明：Rd方案仍可作为老年患者的理想选择[5]。MP联合沙利度胺方案（MPT）与MP方案进行比较，MPT组³VGPR（42%~76% vs 28%~48%）以及PFS（14~月 vs 10~19月）均高于MP方案。然而仅有2项研究提示MPT组OS延长（月 vs 月）。尽管MPT方案可能会增加3~4级非血液学不良事件的发生率，如神经系统毒性，感染，心脏毒性及深静脉血栓形成（DVT），但75岁及其以上老年患者对沙利度胺能够较好耐受。在预防性应用伊诺肝素后，DVT的发病率由20%降至3%[6]。为比较不同抗凝剂的差异，意大利GIMEMA的一项Ⅲ期临床试验[7]，前瞻性比较低分子量肝素（LWMH）、华法令（）或低剂量阿斯匹林作为初诊MM患者静脉血栓栓塞的预防用药。低剂量华法令产生VTE的风险为，LWMH为，阿斯匹林为。患者发生VTE的概率与预防性应用抗凝剂、诱导治疗及年龄之间无显著联系。对有VTE风险患者，LMWH，华法令及阿斯匹林可有效预防血栓。硼替佐米联合MP（VMP）与标准MP方案比较[8]，VMP方案在PR（71% vs 35%），CR率（30% vs 4%；P <），TTP（24月 vs 月，P <）及3年OS（72% vs 59%，P =）等各方面均有显著改善。在75岁以上的老年患者也能出现同样的优势。外周神经炎（13% vs 0%）、胃肠道并发症（20% vs 5%）及乏力（8% vs <1%）等表现VMP组较MP组明显增多。较之MP组，VMP组感染带状疱疹的病患数目也高很多（14% vs 4%），预防性应用阿昔洛韦可将发病率降至3%。VMP与硼替佐米、沙利度胺联合泼尼松（VTP）比较[9]，两者的PR，TTP以及OS的差别不明显，但VTP方案导致3~4级非血液学不良反应的风险较大，包括心脏毒性（ vs 0%, P <），血栓栓塞事件（4%vs <1%）及周围神经炎（9% vs 5%），从而使治疗中止的发生率增高（17% vs 8%, P = ）。VMP组比VTP组患者发生中性粒细胞减少症（37% vs 21%, P =），血小板减少症（22% vs 12%, P =）及感染（7% vs <1%, P =）的风险要高。尽管两组的疗效相同，但患者较易耐受VMP。MP联合硼替佐米、沙利度胺（VMPT）与VMP比较[10]：VMPT组有较高的VGPR（55% vs 45%, P<）及CR率（39% vs 21%, P <）；尚待进一步随访观察两种方案PFS及OS。。两组的常见不良反应（中性粒细胞减少症，血小板减少症，周围神经病变及感染）的发病率大致相似。当硼替佐米的标准输注剂量由每周2次（ mg/m2 ，第1, 4, 8, 11天）降至每周1次（ mg/m2 ，第1, 8, 15, 22天）后，3~4级周围神经病变的发生率显著降低，VMPT组由24%降至6%，而VMP组由14%降至2%；VMP组CR率由27%降至20%，而VMPT组则相反（36% vs 39%）。若长期随访的结果证明剂量下调并未降低患者的生存期，那么每周1次用药可成为大于74岁患者及年轻患者伴1级以上外周神经炎的理想选择。MRC进行了一项Ⅳ期试验[11]，在900例患者中评价了环磷酰胺（500 mg，第1，8，15天，每3周为一疗程）联合TD（CTD）方案与标准MP方案进行比较。CTD组的PR率（82% vs 49%）及CR率（23% vs 6%）优于MP组。由于随访时限较短，尚未发现PFS的差异。若CTD组PFS优于MP组，CTD可作为老年患者的标准治疗方案。一项I/II期研究[12]探讨马法兰、泼尼松及雷利度胺联合应用的临床疗效。患者接受MTD（马法兰 mg/kg，泼尼松2 mg/kg及雷利度胺10 mg）可获得PR率为81%，包括³及CR24%；中位TTP及PFS为个月，2年总生存期为。3或4级的中性粒细胞减少症的发生率为，的患者需要接受粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗。3到4级非血液病学不良反应影响较轻，包括中性粒细胞减少症导致的发热（），皮疹（）及血栓栓塞（）。 降低强度的自体干细胞移植(ASCT) 年老及有明显并发症的患者通常不适宜进行大剂量马法兰200mg/m2预处理及其后的ASCT。两项随机研究将中等剂量马法兰100mg联合ASCT与MP进行了比较。对65至70岁患者的研究显示：ASCT组无事件生存期（EFS）及OS均优于MP组。对65至75岁患者，降低强度的ASCT产生的反应率优于MP，几乎与MPT相当，但PFS与OS差别不大。与ASCT相比，MPT可显著改善生存期，降低非血液系统不良反应的发生。提示：年龄65至70岁之间患者可以应用Mel100进行移植，但对于70至75岁的患者则MPT方案更为有效。降低强度的ASCT前联合使用硼替佐米，脂质体阿霉素及地塞米松（PAD）进行诱导治疗，移植后使用雷利度胺联合泼尼松（LP）巩固治疗及平台期使用雷利度胺单药（L）维持治疗的疗效在65至75岁患者中得到评估[13]。经PAD治疗后的CR为13%，经Mel100治疗后的CR为43%，移植后应用LP-L巩固治疗的CR为73%。上述数据提示：含硼替佐米方案作为诱导治疗以及雷利度胺作为平台期巩固治疗的化疗方案，通过连续暴露于不同的药物来改善治疗反应率。感染是最常见的非血液学不良反应，主要发生于PAD（）诱导后及Mel100（）移植治疗期间。应用雷利度胺巩固及维持治疗，患者可以很好耐受，且无累积性或持续性中性粒细胞减少症和/或血小板减少症，无周围神经炎，其可作为长期维持治疗药物。3 维持治疗 非ASCT或ASCT后均可以采用沙利度胺进行维持治，沙利度胺治疗患者的PFS有所改善，大部分研究支持可以改善OS。维持治疗期间沙利度胺中止使用的原因主要为周围神经炎，限制该药长期应用。雷利度胺不导致神经炎的发生，故可以作为长期维持治疗的理想选择。目前经MP或其他方案诱导化疗后选用何种方案进行维持治疗尚未明确。4 老年患者的治疗策略如今老年病人有多种治疗方案供选择，特别是新药的出现。但是选择是应该考虑新药方案的疗效与毒性。比如，对血栓栓塞风险较高的患者，MPV方案为首选；对曾出现周围神经炎的患者，应考虑MPR方案；并发肾功能不全的患者，尽管雷利度胺经适当减量可以选用，但应选择MPV及MPT等相对安全且易耐受方案。对体弱的极老年患者或年轻但并发严重肺、心、肝、肾功能不全的患者，上述方案均可选用，但建议根据临床经验下调药物剂量，沙利度胺（隔日100 mg 甚或 50 mg），硼替佐米（每周一次方案）及雷利度胺（15~10 mg 甚或5 mg）[14]。目前尚无随机临床试验对比兼顾遗传异常的方案有何优势Mayo Clinic提出了一项以细胞遗传学为基础的分类方法：伴del17p，t(14;16)， t(4;14)，del13，亚二倍体，或浆细胞标记指数升高（>3%）等为高危；而t(11;14), t(6;14)，或超二倍等为低危。对不宜进行移植的低危病人采用MPT方案，而高危患者则采用MPV方案。5 不良反应的控制 血液学毒性MM常见症状之一为骨髓抑制，尤其为贫血，血小板减少症多出现于疾病终末期。中性粒细胞减少是雷利度胺及烷化剂的常见不良反应之一，血小板减少症在硼替佐米使用者中也较为常见。控制骨髓抑制需要进行支持治疗及剂量调控。 中性粒细胞减少症对于中性粒细胞减少症患者，最需关注的是感染问题。输注G-CSF是降低或预防粒细胞缺乏的一项安全有效措施。尽管使用G-CSF，若出现4级中性粒细胞减少（中性粒细胞<´109/L），化疗应当终止。不良反应降至2级（中性粒细胞数≥´109/L），下调剂量后重始下次化疗。综合参考患者年龄、病史、疾病特点及化疗药物的骨髓抑制毒性，对高危患者为预防粒细胞减少性发热，可以预防性使用G-CSF。 贫血骨髓瘤相关贫血通常会随疾病的有效治疗而有所改善。促红细胞生成素（EPO）可用来治疗化疗相关的贫血，静脉补充铁剂同样助于改善疗效。当血红蛋白浓度小于90g/L时，推荐使用EPO；对伴有心脏病或难以进行日常生活的患者，可以早期（血红蛋白100~120g/L）开始EPO治疗。为避免输血及贫血相关性症状，EPO的使用剂量应使血红蛋白浓度维持在110~120g/L。肿瘤患者血红蛋白浓度大于120g/L血栓形成的风险增高。对于凝血高危患者，给予EPO前应仔细权衡利弊。 血小板减少症出现4级血小板减少症（血小板计数<25´109/L）应中止治疗。至少待不良反应降至2级（血小板计数≥50´109/L）后，方可将骨髓毒性药物减量后重始化疗。 肾功能衰竭MM病人常见肾功能受损。肾衰的发病因素包括免疫球蛋白轻链的聚集导致近端小管受损、脱水、高钙血症、高尿酸血症、感染以及肾毒性药物的使用。肾功能不全病人在使用沙利度胺和硼替佐米时无需调整剂量。雷利度胺可以使用，但应密切注意其对造血功能的影响，尤其在化疗的前几个疗程。应参照肌酐清除率（Ccr）剂量调整：如果Ccr为30~60mL/min，推荐剂量为每天10mg；若Ccr低于30mL/min但患者不需透析，那么推荐剂量为隔日15mg；如果Ccr低于30mL/min且需要行透析治疗，推荐于透析后当日给予5mg。 周围神经炎周围神经炎是硼替佐米及沙利度胺的常见不良反应。目前尚无有效药物可减轻神经炎症状，治疗过程中迅速降低或调整药量为最有效的处理办法。就硼替佐米而言，出现1级伴疼痛或2级的周围神经炎，剂量应降至；出现2级伴疼痛或3级的周围神经炎，应立即中止用药，待周围神经炎症状缓解后以的剂量重新使用；若出现4级的围神经炎，应立即停用。对于沙利度胺，若出现复杂的感觉障碍伴疼痛，运动障碍或干扰日常活动应立即减量或停用。若出现1级周围神经炎，维持原量；2级，剂量减半；3级，停用，待其缓解至1级，减量后恢复使用[15]。 DVT选择抗栓剂时考虑如下危险因素：个性化危险因素（年龄，肥胖，VTE病史，中心静脉导管置入，并发症诸如心脏病、慢性肾病，糖尿病，感染，制动，外科手术及先天性血栓形成倾向），骨髓瘤相关性风险（诊断依据中各项指标及高粘血症），治疗相关性风险（大剂量地塞米松，多柔比星或多药化疗）。阿斯匹林用于无危险因素或仅有一项个性化或骨髓瘤相关危险因素的患者。LMWH或华法令用于存在至少两项个体化或骨髓瘤相关性危险因素及所有使用大剂量地塞米松或多柔比星或多药化疗的患者。
（又称：浆细胞瘤，多发骨髓瘤）是浆细胞产生的恶性肿瘤，常侵犯多个部位及组织。治疗主要是维持生存。外科治疗：在大多数情况下，不用穿刺活检就可得出明确诊断，主要依靠血清蛋白电泳及实验室生化检查。在某些情况下，当仅存在单发病灶时，对非病变骨骼行骨髓穿刺可以明确病情是否发生播散。当临床上高度怀疑，且需活检来明确诊断时，穿刺活检为较好的方法。看到高度血管化的骨髓瘤组织即可确诊，穿刺活检较切开活检的并发症少，同时，组织学特点的一致性使取材错误大大降低。如果临床上未考虑到骨髓瘤的可能并行切开活检，出现意想不到的，可怕的大出血是很常见的。在这种情况下， 局部有骨水泥做热止血剂常常很有效。
临床医学博士论文发表-《卵巢癌实施新辅助治疗的效果分析》目的：探讨新辅助治疗在晚期卵巢治疗中的临床意义。方法:回顾性分析60例晚期卵巢癌的治疗及预后,其中30例行术前化疗,采用CAP方案或腹腔化疗3个疗程。30例无术前化疗,分别对两组患者进行疗效评价及2、5年的生存率分析。结果:术前化疗组中,症状缓解率为90%,肿块消退率(PR+CR)为70%,基本切净率为93•33%,残留>2cm有2例。无术前化疗组中,基本切净率为73•33%,残留>2cm有8例,相比差异有显著意义,P<0•05。
然而，随着细胞培养技术逐渐成熟，细胞培养实验室的管理制度建立，台湾法规的演变以及 *** 对于自主生医产业的重视，细胞治疗在过去两年，逐步风起云涌。细胞治疗到底在妇癌的病患，有没有效 ? 这是病患和家属急迫想知道的。然而到底有没有效，我们还是要从学术的角度去分析，才合乎公理。
2020年4月刚发表在著名期刊《科学报告（Scientific Report，(2020) 10:6478）》就刊出一篇在细胞治疗于卵巢癌治疗的重要论文。笔者以学术观点，将论文尽量以一般人看得懂的文字呈现，希望能对病患有所助益：
目前癌症免疫治疗有两大领域：
免疫检查点阻断剂（Anti-PD1或Anti-PDL1）几乎都由欧美、日本等国所发展，目前已大规模运用于黑色素细胞癌或非小细胞肺癌治疗；对于卵巢癌，目前仍停留在临床试验阶段，治疗初步效果仍不明确（确实有看到治疗有效的病患，但比例不高）。目前是有文献发表当肿瘤有BRCA基因变异或有微卫星不稳定（MSI）时，治疗效果会比较良好。施打这类药物费用极高昂，一般家庭难以负担。（推荐阅读：【图解】罹患卵巢癌 可能的高危险因子）
（图片来源：shutterstock）
细胞治疗又分为自体细胞治疗以及异体细胞治疗。自体细胞治疗由于副作用少，几乎无排斥的问题，因此成为主流治疗方向。
自体细胞治疗主要是抽取病患自身的周边血液（脐带血或骨髓也可以），进行单核球纯化，接下来在培养液加入Anti-CD3、IFN-g、IL-2 等细胞 *** 介质素，就可以进行放大培养，经过约2周培养，这些成熟具有癌细胞毒杀能力的细胞群体就称为细胞因子激活杀手细胞（Cytokine-induced killer cells，CIK）。有些公司会命名IKC，但不管是CIK或IKC，都是相同概念的细胞产物。
研究结果：
（示意图。图片来源：shutterstock）
结论：
自从卫生福利部于2018年9月公布《细胞治疗特管法》，之后又陆续多次公布修改条文，已逐渐让台湾在细胞治疗产业有了依循的方向。目前台湾相关的细胞治疗公司越来越多。相信未来还会有更多公司成立。
细胞治疗相关研究和实际治疗效果，只能说现今仍多数处于探索阶段，目前仍有待更多临床验证。以研究角度来说，目前多数先进国家都在积极发展这块治疗策略，台湾也不应该落后。
然而， *** 必须在法规端和治疗效果做好把关和监控的工作，定期发布实际治疗成效，供民众和病患参考。如果有效，应该进行分析在何种条件，才会有好的效果；如果没效，也应该分析为何没效，作为后续疗效改进的参考。
现今细胞治疗的整体成熟度、疗效稳定性及科研完整性，绝对还没攻顶。一切有赖产官学共同合作，在学术谦卑中稳定发展，才是自主生医发展的正途。
<本专栏反映专家意见，不代表本社立场>
(注*者为通讯作者)1. 李进,胡宏远,赵亚南.正常妊娠血管紧张素转换酶的变化.笫二军医大学学报, 1989,10(5) :. Jin Li,Yanan Zhao,Hongyuan influence of normotensive pregnancy on serum angiotensin converting enzyme activity. J Med Coll PLA 1990,5(1):. ．李进,胡宏远,赵亚南.妊高症血管紧张素转换酶的活性.中华妇产科杂志, 1991,26(1):. 李进,胡宏远.血管紧张素转换酶与妊高症.国外医学妇产科分册1991, (6):. 李进,赵亚南,苗志军.盆腔动脉栓塞化疗后组织耐受性研究.中华妇产科杂志, 1993,28(1) :．Jin Li, Hongyuan Hu, Yanan Zhao. Angiotensin converting enzyme activity in pregnancy induced Obstet Invest 1992,3(3):．Jin Li, Ya-nan Zhao,Zi-jun Miao. Tissue tolerance to pelvic TACE with cisplatin-lipiodol suspension. Gynecol Oncol 1993,50:. 李进,刘玉兰,沙金燕.肿瘤坏死因子与干扰素协同抗卵巢癌作用的研究.中华妇产科杂志,1994,29(11):. 宋岩峰,赵亚南,李进,等.淋巴因子激活杀伤的快速激活及其临床应用.中华妇产科杂志,1994,9(6):．赵亚南,陈有梅,李进，等.微波治疗生殖器尖锐湿疣的疗效.中国光电医学, 1994,3(1):. 李进,惠宁,朱玲仙,等.肿瘤坏死因子、干扰素与化疗药物联合作用在体外对卵巢癌细胞株生长的影响.中华肿瘤杂志, 1995,17(6):. 李进,孔宪涛,钱其军.ICE诱导肿瘤细胞的凋亡.中国肿瘤生物治疗杂志, 1996,3(4):. 李进,孔宪涛,赵亚南.肿瘤坏死因子诱导肿瘤细胞产生氧自由基.笫二军医大学学报, 1998,19(1):.袁巧玲,李进,赵亚南.肿瘤坏死因子、更生霉素、干扰素联合应用对卵巢癌裸鼠模型的协同作用.现代妇产科进展, 1998,7（1）：.惠宁,李进,戎霖.肿瘤坏死因子、干扰素与化疗药物对肿瘤细胞超微结构的影响.笫二军医大学学报, 1998,19(3):. Jin Li, Xiantao Kong,Qijun influence of ICE expression on the phenotype of overian cancer J Biother Cancer,1999, 2（2）:. 李进,孔宪涛,钱其军.ICE凋亡基因逆病毒载体的构建及对卵巢癌生物学特性的影响.中华妇产科杂志, 1999,34(2):.李进,田建民,王昭梅，等.盆腔动脉栓塞化疗治疗妇科肿瘤.笫二军医大学学报2000,21（2）．路红社, 李进, 王雅杰, 薛春燕, 查名宝肿瘤标志物CA242对恶性肿瘤辅助诊断的价值第二军医大学学报, 2000年 11期20. Jin Li, Yin Sun, Alan Garen*. Immunization and immunotherapy for cancers involving infection by a human papillomavirus in a mouse mode. PNAS, 99(25):16232–16236;.张文，胡夕春，陆洪芬，施达仁，李进.甲磺酸伊马替尼治疗不能切除和/或转移的胃肠道间质瘤的临床分析。中国癌症杂志2003，13（5）：448－452。22.胡夕春, 李进.乳腺癌内科治疗进展.现代实用医学, 2004年 05期23.李进， 大肠癌分子靶向治疗。中国癌症杂志2004，14（5）：415－41824.李进、王坤、徐崇锐。Erlotinib治疗晚期非小细胞肺癌的综合研究。循证医学。2004，4（4）199－20225.李进，孙颖，Masako chen，李锋，Alan Garen。 VII因子-SEA融合蛋白的抗肿瘤效果。中华肿瘤杂志, 2005,27(8):.胡夕春、郭海宜、扬新苗、李进。乳腺癌肝转移患者预后的多因素分析。中国癌症杂志2005，15（5）：438－44127.李 进, 左云霞, 陈治宇,等。92例晚期大肠癌生存分析。临床肿瘤学杂志 2005，10（6）23-2628.李 进, 张文, 陈治宇,等。复发转移性结直肠癌的化疗进展。实用肿瘤杂志 2005，20（6）．王佳蕾，洪小南，唐惟瑜，郭晔，李进*。吉西他滨联合顺铂治疗头颈部癌52例分析。中华肿瘤杂志, 2005,27(9):．胡夕春, 郭海宜, 赵欣闵, 王中华, 杨新苗, 刘向锦, 李进* 。丝裂霉素加顺铂治疗难治性晚期乳腺癌. 临床肿瘤学杂志 2006; 11(8):．李进。复发转移结直肠癌的化疗进展《BMJ中文版》2006，9：增刊：71-76。32．李进。单克隆抗体联合依立替康在结直肠癌治疗中的应用。《中华肿瘤杂志》, 2006,28(10):. Biyun Wang, Jiade J Lu, Xuejun Ma, Ye Guo, Hongfen Lu, Xiaonan Hong, Jin Li*. Combined chemotherapy and external beam radiation for stage IE and IIE natural killer T-cell lymphoma of nasal cavity. Leukemia and Lymphoma, 48(2):396-402: ．于惠，洪小南，李进*，彭丽萍.侵袭性非霍奇金淋巴瘤的预后分析。 中华肿瘤杂志. 2007 Jun;29(6):461-3。35. Guo Y, Lu JJ, Ma X, Wang B, Hong X, Li X, Li J*.Combined chemoradiation for the management of nasal natural killer (NK)/T-cell lymphoma: Elucidating the significance of systemic Oncol. 2008 Jan;44(1):. Jun Cao, Yunxia ZUO, Fangfang Lv, Zhiyu Chen, Jin LI.* Primary Small Intestinal Malignant Tumors- Survival analysis of 48 postoperative patients. J Clin Gastroenterol, 2008 Feb；42（2）：. Wang J, Li J*, Hong X, Tang W, Hu X, Wang B, Gu Y. Retrospective case series of gemcitabine plus cisplatin in the treatment of recurrent and metastatic nasopharyngeal Oncol. 2008 May;44(5): B, Zhang W, Hong X, Guo Y, Li J*. Phase I dose-escalating study of 24-h continuous infusion of 5-fluorouracil in combination with weekly docetaxel and cisplatin in patients with advanced gastric cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 63：2 (2009), . Wu X, Li Z, Yao M, Wang H, Qu S, Chen X, Li J, Sun Y, Xu Y, Gu J. Identification and characterization of a novel peptide ligand of Tie2 for targeting gene therapy. Acta Biochim Biophys Sin. 2008 Mar;40(3):. Yang X, Cai Y, Zhao X, Wang Z, Hong X, Shen Z, Ou Z, Li J, Hu X. Biweekly docetaxel-containing chemotherapy may be the optimal schedule. Anti-Cancer Drugs. 2008;19(4):. Guo HY, Zhao XM, Li J, Hu XC. Primary non-Hodgkin’s lymphoma of the breast: eight-year follow-up experience. Int J Hematol . Li J*, Yin J, Zhu X, Liu Y, Cao J, Lu F, Zuo Y. Phase I dose-escalating study of S-1 in combination with oxaliplatin for patients with advanced and/or metastatic colorectal cancer. Anticancer Drugs. 2008 Aug;19(7):. Lei N, Shen FB, Chang JH, Wang L, Li H, Yang C, Li J*, Yu oncolytic adenovirus expressing granulocyte macrophage colony-stimulating factor shows improved specificity and efficacy for treating human solid Gene Ther. 2009;16(1):. Gui XH, Qiu LX, Zhang HF, Zhang DP, Zhong WZ, Li J*, Xiao 309 T/G polymorphism is associated with lung cancer risk among J Cancer. 2009 Mar . Qiu LX, Shi J, Yuan H, Jiang X, Xue K, Pan HF, Li J*, Zheng -1,377 G/A polymorphism is associated with cancer susceptibility: evidence from 10,564 cases and 12,075 Genet. 2009 May;125(4):431-5. Epub 2009 Feb . Chang J, Zhao X, Wu X, Guo Y, Guo H, Cao J, Guo Y, Lou D, Yu D, Li J*. A Phase I study of KH901, a conditionally replicating granulocyte-macrophage colony-stimulating factor: armed oncolytic adenovirus for the treatment of head and neck cancers. Cancer Biol Ther. 2009 Apr;8(8):676-82.
本文中，我整理了科学家们近年来在抗肿瘤研究中取得的新成果，与大家一起学习！
doi：
近日，一篇发表在国际杂志Nature上的研究报告中，来自德州农工大学的科学家们通过研究发现，人类基因STING（干扰素基因的刺激子）的一小片段或是治疗自身免疫性疾病和癌症的关键。文章中，研究者发现，一种特定的蛋白质基序或能帮助科学家们开发新型药物，来抑制引发自身免疫性障碍的人类机体未知免疫反应。
STING是一种特殊的蛋白质，其能在人类和其它动物机体中发送免疫反应的信号，文章中，研究者们发现了一种名为PLPLRT/SD的蛋白质基序，其是STING蛋白质末端附近的短链氨基酸序列，在开启机体免疫系统功能抵御病毒感染上扮演着至关重要的角色。TBK1是一种与多种疾病发病相关的蛋白激酶，比如额颞叶痴呆、某些癌症和诸如狼疮等自身免疫性疾病，研究者Li表示，我们在蛋白质STING中鉴别出了一种短链序列，其能够招募并激活TBK1，从而开启机体自身的免疫反应。
【2】Sci Rep：重磅！一种新型药物或能调节机体免疫系统来有效抵御肿瘤攻击
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一项发表在国际杂志Scientific Reports上的研究报告中，来自日本庆应大学研究人员通过研究表示，通过刺激患者机体的免疫系统，一种用来治疗血液障碍的药物或有望帮助阻断多种类型实体瘤的生长。这种名为5-aza-CdR的药物当前被用来治疗会诱发白血病的血液障碍，其能抑制DNA甲基化，从而抑制酶类对基因组DNA进行化学修饰，诸如这样的修饰会改变控制多种关键细胞功能的基因的表达，包括细胞生长和生存等。
如今有些研究发现，诸如5-aza-CdR的甲基化抑制剂还能被用来治疗其它类型的癌症，这些效应或许归因于药物能再度激活肿瘤抑制基因的表达，但其中所涉及的具体分子机制研究人员并不是很清楚。这项研究中，研究人员Yoshimasa Saito及其同事开始通过研究阐明药物5-aza-CdR的工作原理，首先他们评估了5-aza-CdR对肠癌小鼠模型的治疗效应，结果发现，该药物能够抑制大约三分之一的肿瘤进行生长，而且接受该药物治疗的小鼠相比没有接受治疗的小鼠而言机体中肿瘤的尺寸趋于更小。
【3】Sci Immunol：新方法或能重新激活T细胞来有效抵御癌症
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近日，来自美国弗吉尼亚大学等机构的科学家们通过研究发现了一种新方法，或能重新激活因抵御癌症而耗尽的T细胞的功能，相关研究刊登于国际杂志Science Immunology上。文章中，研究人员阐明了烯醇化酶1（enolase 1）水平的下降对T细胞所产生的影响，以及如何绕过该影响给机体免疫系统“充电”。
此前研究结果表明，免疫系统有时无法有效抵御癌变的肿瘤组织，因为当肿瘤浸润性的淋巴细胞（TILs）攻击肿瘤组织时常常会失去能量，疲惫的T细胞或许就无法有效杀灭癌细胞，从而就会使得肿瘤组织不断增殖，研究者认为，T细胞或许会因饥饿的肿瘤细胞夺走葡萄糖而变得“无精打采”，这项研究中，他们就找到了一种新方法来克服这种问题，从而让TILs能够有效攻击癌症。
【4】Nat Cell Biol：鉴别出帮助机体抵御癌症的特殊“染色体扫描仪”蛋白
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近日，来自丹麦哥本哈根大学等机构的科学家们通过研究鉴别出了修复人类DNA严重损伤的一种新型机制，相关研究刊登于国际杂志Nature Cell Biology上，研究者指出，细胞中的这种特殊“扫描仪”能够决定无瑕疵的DNA修复过程是否被开启。
对于DNA的严重损伤而言有两种基本的修复系统，但仅有一种修复系统是无瑕疵的，如果该系统无法正常发挥功能就会增加DNA损伤后机体患癌的风险；我们都知道，BRCA基因的突变会诱发遗传性的卵巢癌和乳腺癌。研究者Anja Groth教授表示，我们阐明了细胞开启修复严重DNA损伤的“完美系统”（flawless system）的分子机制，其能够保护机体免于癌症发生。
【5】NEJM：个体化癌症疗法或帮助抵御肿瘤对靶向药物的耐受性
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靶向作用驱动肿瘤生长的遗传突变的药物为多种严重癌症的治疗带来了革命性的变革，但很多时候，肿瘤都会对药物产生耐受性，而且肿瘤经常是通过产生新的突变来促进耐药性的出现，这就需要科学家们不断开发更有潜力的药物来克服耐药性的肿瘤，近日一项发表在NEJM上的研究论文中，来自麻省总医院的研究者就利用多种不同的靶向疗法检测了肺癌患者对药物的耐受性进化情况，当耐受性促进第三代靶向疗法的开发时，新的突变就会恢复癌症细胞对第一代靶向疗法的反应。
Alice Shaw博士说道，对于很多使用第一代抑制剂药物复发的肿瘤患者而言，比如克里唑蒂尼，更多潜在且具有选择性的新一代抑制剂疗法或许对于治疗患者更为有效，然而对新一代抑制剂产生耐药性的癌症经常会对并不是那么强大的抑制剂产生耐受性，而且通常是通过产生新的突变来促进对新一代抑制剂的耐药性，而对老一代的抑制剂变得敏感。
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利用免疫细胞刺激身体攻击肿瘤的癌症疗法，可以通过一种增强其功能的分子得到改善。对老鼠的研究发现，改进后的疗法产生了强大的抗癌免疫反应，导致了肿瘤缩小。初步实验表明，这种分子对人体细胞有类似的作用，并可能促进癌症治疗的成功。这种被称为LL-37的分子是人体对感染的自然反应，有助于杀死有害的细菌和病毒。
近日，来自爱丁堡大学的科学家发现，它还影响免疫细胞，增强它们的功能。特别是这种分子增强了特定细胞的功能，这些细胞负责启动被称为树突状细胞的靶向免疫反应。树突状细胞已被用于癌症治疗，因为它们可以触发其他免疫细胞识别和攻击肿瘤。这种方法通常包括取患者自身细胞的样本，在实验室特殊条件下培养，然后再注入患者体内。这一过程成本高昂，而且由于难以制备足够数量的树突状细胞而受阻，这些细胞具有用于治疗的正确特性。
【7】PNAS：抗肿瘤细胞如何治疗神经胶质瘤？
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胶质母细胞瘤是一种无法治愈的脑肿瘤，通常与表皮生长因子受体（EGFR）的突变有关。在胶质母细胞瘤中发现的主要EGFR突变，称为EGFRvIII，用大约20年前由路德维希癌症研究所开发的抗体mAb806进行治疗，但其作用机制尚不清楚。与斯德哥尔摩大学（瑞典）和加州大学圣地亚哥分校合作，生物医学研究所的研究人员已经揭示了这种抗体如何作用于突变的EGFR，从而大大扩展了它的应用范围。
该研究发表在PNAS期刊上，为癌症的新疗法铺平了道路。该工作的结果表明，与先前认为的相反，mAb806可用于治疗许多携带EGFR突变的肿瘤，而不仅仅用于特定突变。此外，科学家已经证明，即使EGFR未发生突变，也可以对其进行治疗，以使其对mAb806治疗敏感。 “这一发现奠定了抗EGFR联合治疗与抗体和激酶抑制剂的合理基础，而不是”盲目测试“它们，正如迄今为止所做的那样，”IRB巴塞罗那分子模拟和生物信息学实验室负责人Modesto Orozco说。以前的研究报道，mAb806识别通常隐藏的EGFR区域。在携带EGFRvIII的某些肿瘤中，已经除去了一半的受体，使得该区域变得可接近，从而允许抗体的治疗用途。研究人员现已证明，EGFR上的许多不同突变改变了受体的形状，使mAb806能够检测到这个“隐藏”区域。
【8】Nat Commun：诸如苹果和茶叶等富含黄酮类化合物的食物或能保护机体抵御癌症和心脏病发生
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日前，一篇发表在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自伊迪斯科文大学的科学家们通过研究发现，摄入富含黄酮类化合物的食物（比如苹果和茶叶）或能帮助机体有效抵御癌症和心脏病，尤其是对于吸烟者和重度饮酒者。
这项研究中，研究人员在23年间评估了53048名丹麦人的饮食状况，他们发现，习惯性摄入适量或大量富含黄酮类化合物食物（植物性食物和饮料中的黄酮类化合物）的人群或许并不太会因癌症或心脏病而死亡。研究者Nicola Bondonno博士说道，摄入富含黄酮类化合物食物的人群死亡风险较低，对于那些因吸烟及每天饮用两种以上标准酒精饮料而患慢性疾病风险较高的人群而言，这种保护性效应似乎是最强的。
【9】JEM：首次直观地观察到CAR-T细胞抵御血液癌症的过程
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当癌症从机体免疫系统中逃逸时，我们的防御系统就会变得无能为力无法有效抵御癌症，嵌合抗原受体T细胞（CAR T细胞）或许就能展现出一种潜在的免疫疗法，其能有效应对肿瘤，但某些患者疾病的复发往往给当前的疗法提出了巨大挑战，近日，来自巴斯德研究所等机构的科学家们通过研究鉴别出了CAR T细胞的精确功能，或能优化未来癌症的治疗手段，相关研究刊登于国际杂志The Journal of Experimental Medicine上。
抵御癌症的其中一种策略基于对患者自身的T淋巴细胞进行修饰来使其能够识别肿瘤细胞所表达的CD19靶点分子，从而就能有效清除癌细胞，临床试验证明这种方法是非常有效的，因此这种疗法常常用来治疗成年和儿童血液癌症患者，但其中有些患者的癌症会复发，为了能够改善疗法的有效性，这项研究中研究人员阐明了CAR T细胞的精细化工作机制。
【10】Nat Commun：肠道微生物组或能指挥机体免疫系统抵御癌症
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近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自Sanford Burnham Prebys医学发现研究所的科学家们通过研究阐明了肠道微生物组和机体免疫系统抵御癌症能力之间的因果关联，文章中，研究者鉴别出了11种细菌，其能激活小鼠的机体免疫系统并减缓黑色素瘤的进展，此外研究者还阐明了一种未折叠蛋白反应（UPR，unfolded protein response）的关键作用，UPR是一种能维持蛋白质稳态的细胞信号通路，研究人员在对免疫检查点疗法产生反应的黑色素瘤患者机体中常常能观察到UPR水平的下降，这或许就能揭示对病人分层的潜在标志物。
研究者Thomas Gajewski说道，免疫疗法能够延长很多癌症患者的寿命，通过研究患者对疗法产生反应和耐受的分子机制，我们就能够扩大因化疗而受益患者的数量。这项研究中我们建立了微生物组和抗肿瘤免疫力之间的关联，同时揭示了UPR在这一过程中扮演的关键角色，相关研究结果或能帮助研究人员对接受选择性检查点抑制剂疗法的黑色素瘤患者进行分类。
1毕业论文属于学术论文。2只要不是抄的，你写出全世界最差的一篇论文就 可以。3比着葫芦画瓢，找一篇去年毕业 同学的范文，格式样式，照着写就行了。4毕业论文的实 质是读后感，选一本书，花一个星期读一遍。边读 边做笔记。把笔记整理一下，按范文格式条理一下，就是很好的论文了。5问题的关键是：你必须花一周的时间。许多同学不愿花费这个时间，那就没辙了。别的也别谈了。 完了。6有的同学找朋友帮忙，自已不写，让朋友替自己写一篇。 这当然好，但现在的朋友大都靠不住。你让他写一篇给你，他满口答应，没过两天就送给你一篇。你千恩万谢。可是拿给老师一看，原来是从网上粘下来的，乱码都 还没改。更可气者，一稿多用，他还把这篇“论文”送给好几个人，赚了好几顿饭，造成“雷同抄袭”、频烦吃饭。7结论：只能自己写，花一周时 间。8那位问了：“我写得不好怎么 办？”答：“这是伪问题。别管好坏，先写出来就行。老师还怕都写好呢：没法分优良中差了！总之，你写出一篇全球最差的论文就行，只要不是抄的！”9只要硬着头皮写，傻瓜都能写一篇。第一章 选题一、选题的原则（一）有价值（有品位，内行）（二）有可行性（或操作性，大小适中，难易恰当）（三）有浓厚兴趣（兴趣是动力，必须是自己喜欢的。）《论语·雍也篇》：“子曰：知之者不如好之者，好之者不如乐之者。”如果你什么都不喜欢，那就更好办：让辅导老师给你一个题目就行。（四）专业对口（专业专长）二、 选题的 方法（一）亟待解决的课题（二）填补空白的课题（三）有争议的课题（四）有矛盾的课题（五）可综述的课题第二章 搜集资料学术研究往往是在前人已有成果的基础上，有所突破。因此，搜集相关文献信息，非常重要。要求能快 速、准确地搜集到所需的资料信息。一、直接材料的搜集第 一手材料二、间接材料的搜集从文献及网络查取的材料（二手材料一定要注意核对。）图书、期刊，纸本索引及网络检索GOOGL、百度网等，关键词检索。三、材料的分析让材料自然分类，类聚法。第三章 写提纲提纲尽可能详尽，条理清晰，条块分明。（镶玻璃法： 把内容分成几块，一块块往上填内容就行了。）一般分为序论、本论、结论三部分。提出问题，分析问题，解决问题。论证的形式，纵深式（递进式），平列式，综合式。第四章 写论文一、格式及要求：前置部分及主体部分前置部分：标题、署名、指导教师、目录、摘要、关键词（一）标题：对论文重点的直接呈现。准确得体，通俗易懂，简短精练（不能 简短，可加副标题），符合规范。（二）署名，在题下。（三）指导教师：xxx（四）摘要（可复制文中关键句子，稍作修 饰、连缀即可）（五）关键 词，一般3—5个即可，以重要程度为序。（六）目录主体部分：前言、正文、结论、参考文献、致谢（一）前言（引言，序论，导言，绪言）（二）正文（本论，主体）（三）结论（四）注释(五)参考文献（文献名，作者，出版社，版次）二、具体方法与规 范（一）写作的顺序1按照提纲自首至尾2先写思考成熟的部分，最后焊接起来。（若不知从何写起，就这样写）写此不管彼，只求一意法。（二）引用材料的方法1直接引用法引证。推论，尊重，显示自己并非标新立异，不乏同道。（拉赞助）2先斩后奏法先概述观点，然后指出某人某文已详言之（加注参见）3映带法崇山峻岭，又有清流急湍映带左右。研究韩愈，不妨提及东坡；研究明清诗，也可上溯到汉魏。4戒剽窃。学会运用，而不是照抄。（三）论文的整体要求准确，概括、简练，严谨客观，平实，文采。不可以孤立的看问题，要注意上下影响。（四）段落、标点规范（五）语体的要求要简约典雅。第五章 修改、定稿文不厌改，要改得死去活来。一、自己反复阅读， （1）改正错误的字、词、句（笔下误）。（2）逻辑错误（3）修正完善观点（4）论据错误（5）调整结构布局（完美，圆满，面团原理，增删 材料）（6）修饰词句。面团原理：你如果原打算写五个部分，最后只写成三个部分；那你就说你本来就打算写三个部分，现在如期完成了，很“圆满”。因为没有人知道你的原计划，也 没有人想知道，所以没必要告诉他人。二、他人审校（吸收他人意见；自己的错误往往看不出）。互相审阅，互相挑毛病。第六章 答辩虚心点就行。自己写的，也不用心虚。