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【关键词】 靶向给药；药剂学；药物载体0引言常规剂型的药物经静脉、口服或局部注射后，药物分布于全身，真正到达治疗靶区的药物量仅为给药量的小部分，而大部分药物在非靶区的分布不仅无治疗作用，还会带来毒副作用. 因此，药物新剂型的开发已成为现代药剂学发展的一个方向，其中靶向给药系统（Targeted drug delivery system, TDDS）的研究已经成为药剂学研究热点〔1〕. TDDS指一类能使药物浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统. 靶向制剂具有疗效高、药物用量少. 毒副作用小等优点. 理想的TDDS应在靶器官或作用部位释药，同时全身摄取很少，这样，既可提高疗效，又可降低药物的毒副作用. TDDS要求药物能到达靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长的时间，以便发挥药效. 成功的TDDS应具备3个要素：定位蓄积、控制释药、无毒可生物降解. 靶向制剂包括被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂3大类. 目前，实现靶向给药的主要方法有载体介导、受体介导、前药、化学传递系统等. 现就靶向给药方法研究进展作一介绍.1载体介导的靶向给药常用的靶向给药载体是各种微粒. 微粒给药系统具有被动靶向的性能. 有机药物经微粒化可提高其生物利用度及制剂的均匀性、分散性和吸收性，改变其体内分布. 微粒给药系统包括脂质体(LS)，纳米粒(NP)或纳米囊(NC)，微球(MS)或微囊(MC)，细胞和乳剂等. 微粒靶向于各器官的机制在于网状内皮系统(RES)具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小的微粒( μm)作为异物摄取于肝、脾；较大的微粒(7~30 μm)不能滤过毛细血管床，被机械截留于肺部；而小于50 nm的微粒可通过毛细血管末梢进入骨髓.肝癌、肝炎等肝脏疾病是常见病和多发病，但目前药物治疗效果很不理想，其原因除药物本身药理作用尚不够理想外，不能将药物有效地输送至肝脏的病变部位也是一重要原因. 将一些抗肿瘤、抗肝炎药物制备成微粒，给药后可增加药物的肝靶向性. 米托蒽醌白蛋白微球（DHAQ BSA MS）的体内分布研究发现，给药20 min时，DHAQ BSA MS和米托蒽醌（DHAQ）在小鼠体内分布有显著差异，DHAQ BSA MS约有80%的药物集中在肝脏，而以上的DHAQ存在于血液中〔2〕. 张莉等〔3〕考察去甲斑蝥素（NCTD）微乳的形态、粒径分布及生物安全性，研究NCTD微乳及其注射液在小鼠体内的组织分布，结果表明，NCTD微乳较NCTD注射液增强了药物的肝靶向性，降低了肾脏分布，在一定程度上延长药物在小鼠体内的循环时间. 纳米粒和纳米囊肝靶向制剂的研究报道较多，如氟尿嘧啶、阿霉素、羟基喜树碱、狼毒乙素、环孢素等抗癌药物都被制成了纳米靶向制剂〔4〕. 王剑红等〔5〕采用二步法制备米托蒽醌明胶微球，粒径在 μm范围的占总数，体外释药与原药相比延长了4倍. 经小鼠体内分布试验表明具有明显的肺靶向性，靶向效率增加了3~35倍，肺中药代动力学行为可用一室开放模型描述，平均滞留时间延长10 h. 在纳米粒表面上包封亲水性表面活性剂，或通过化学方法连接上聚乙二醇或其衍生物，可以减少与网状内皮细胞膜的亲和性，从而避免网状内皮细胞的吞噬，提高毫微粒对脑组织的靶向性. Gulyaev等〔6〕以生物降解材料聚氰基丙烯酸丁酯为载体，以吐温80为包封材料制备了阿霉素毫微粒，研究结果表明脑中阿霉素浓度是对照组的60倍. 一些易于分解的多肽或不能通过血脑屏障的药物（如达拉根、洛哌丁胺、筒箭毒碱）通过制成包有吐温80的生物降解毫微粒在动物身上已取得一定的靶向治疗效果〔7〕. 研究表明粒径是影响微粒进入骨髓的关键因素，粒径越小越容易进入骨髓. 彭应旭等〔8〕制得不同粒径的柔红霉素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒，小鼠尾静脉给药，小粒径组（70±24） nm骨髓内柔红霉素浓度是大粒径组（425±75） nm的倍. 骨髓会因肿瘤浸润、化疗药物或严重感染受到抑制. 研究表明，多种生长因子，如人粒细胞集落刺激因子（GCSF），粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）可促使骨髓细胞自我更新、分裂增殖，并提高其活性. 利用骨髓靶向载体可提高药物在骨髓内分布，并避免血象中的不良反应. Gibaud等〔9〕以聚氰基丙烯酸异丁酯、异己酯毫微粒为载体携带GCSF，提高了其在骨髓内的分布.基因治疗是一种专一性的靶向治疗. 基因治疗就是利用基因转移技术将外源重组基因或核酸导入人体靶细胞内，以纠正基因缺陷或其表达异常. 纳米颗粒作为基因载体具有一些显著的优点. 纳米颗粒能包裹、浓缩、保护核苷酸，使其免遭核酸酶的降解；比表面积大，具有生物亲和性，易于在其表面耦联特异性的靶向分子，实现基因治疗的特异性；在循环系统中的循环时间较普通颗粒明显延长，在一定时间内不会像普通颗粒那样迅速地被吞噬细胞清除；让核苷酸缓慢释放，有效地延长作用时间，并维持有效的产物浓度，提高转染效率和转染产物的生物利用度；代谢产物少，副作用小，无免疫排斥反应等.2受体介导的靶向给药利用细胞表面的受体设计靶向给药系统是最常见的主动靶向给药系统. 去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）是一种跨膜糖蛋白，它存在于哺乳动物的肝实质细胞上. 其主要功能是去除唾液酸糖蛋白和凋亡细胞、清除脂蛋白. 研究发现，ASGPR能特异性地识别N乙酰氨基半乳糖、半乳糖和乳糖，利用这些特性可以将一些外源的功能性物质经过半乳糖等修饰后，定向地转入到肝细胞中发挥作用. Lee等合成了三分枝N乙酰氨基半乳糖糖簇YEE，它与肝细胞的结合能力为乙酰氨基半乳糖单糖的1万倍. 我们考察了半乳糖苷修饰的十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒（LAPGSLN）的肝靶向性，其靶向效率为，比未修饰纳米粒的靶向效率高倍〔10〕. 药物通过与大分子载体连接，再对载体进行半乳糖化，可以产生较好的肝靶向效果. 若能使药物直接半乳糖化，则可以简化耦联环节，提高靶向效率. 这一思路对蛋白类药物而言，较易实现. 蛋白质或多肽(分子质量在一定范围)在连接上半乳糖后，都有可能成为受体结合的肝靶向性物质. 小分子物质经类似途径能否靶向于肝，取决于糖和药物密度、分子质量、摄取屏障等多方面因素. 小分子药物共价连接乳糖或半乳糖，初步揭示其靶向性并不好，有关机制和可行性尚待进一步探讨.半乳糖基化壳聚糖（GC）与质粒pEGFPN1混和制备成纳米微囊复合物，体外转染SMMC7721细胞. 将含1 mg质粒的纳米微囊经肝动脉和门静脉注射入犬体内，实验结果表明半乳糖基化壳聚糖在体外有较高的转染率，在犬体内有肝靶向性，可用作肝靶向基因治疗的载体〔11〕. 大多数肿瘤细胞表面的叶酸受体数目和活性明显高于正常细胞. 以叶酸作为导向淋巴系统或肿瘤细胞的放射性核素的载体，同时将叶酸作为靶向肿瘤细胞的抗肿瘤药物的载体已做了广泛的研究〔12〕.表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白，由原癌基因cerbB1所编码，是erbB受体家族之一，在多种肿瘤中观察到EGFR高水平的表达，如神经胶质细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌和胸腺上皮癌等. 针对富集EGFR的恶性肿瘤，方华圣等〔13〕成功地建立了EGFR富集的恶性肿瘤的靶向基因治疗方法.3抗体介导的靶向给药mAb是药物良好的靶向性载体， 将其通过共价交联或吸附到药物载体(如脂质体、毫微粒、微球、磁性载体等)或药物具有自身抗体(如红细胞)或抗体与细胞毒分子形成结合物，避免其对正常组织毒性，选择性发挥抗肿瘤作用. 徐凤华等〔14〕利用己二酰肼制备腙键连接的聚谷氨酸表阿霉素，然后使其与单抗交联制得偶合物. 偶合物较好地保留了抗体活性，体外细胞毒性较游离药物略有下降，但表现出单抗介导的靶细胞选择性杀伤作用，为其进一步制备细胞靶向的肿瘤化疗药物奠定了基础.用于治疗白血病的CMA676是由一种人源化的mAb hp 与新型的抗肿瘤抗生素calicheamicin的N乙酰γ衍生物偶联而成的〔15〕，当CMA676与CD33抗原相结合，抗原抗体复合物迅速内在化，进入胞内后，calicheamicin衍生物被水解释放，通过序列特异性方式与DNA双螺旋的小沟结合，使脱氧核糖环中的氢原子发生转移，从而使DNA双链断裂，诱导细胞死亡〔16〕. EGFR mAb可直接作用于EGFR的细胞外配体结合区，阻滞配体的结合，如IMCC225, ABXEGFR和EMD55900等，能抑制细胞生长和存活率，诱导细胞凋亡和抑制血管生成，曲妥珠单抗(Trasruzumab)作用于erbB2的细胞外区域，该药已获美国FDA批准用于转移性的乳腺癌的治疗〔17〕. IMCC225具有增强细胞毒性药物和放射治疗效应的作用，IMCC225与拓扑特肯(TPT)的联合用于荷有人类结肠癌移植体的裸鼠，能提高其生存率〔18〕. 由第四军医大学和成都华神集团股份有限公司联合研制的治疗肝癌新药碘〔13lI〕美妥昔单抗注射液，日前获得国家食品药品监督管理局颁发的生产文号，即将上市. 这是全球第一个专门用于治疗原发性肝癌的单抗导向同位素药物.4制成前体药物一些药物与适当的载体反应制备成前体药物，给药后药物就会在特定部位释放，达到靶向给药的目的. 脑是人高级神经活动的指挥中枢，也是神经系统最复杂的部分. 但由于血脑屏障（bloodbrain barrier, BBB）的存在，使得大部分治疗药物不能有效透过BBB. 含OH, NH2, COOH结构的脂溶性差的药物可通过酯化、酰胺化、氨甲基化、醚化、环化等化学反应制成脂溶性大的前体药物，进入CNS后，其亲脂性基团通过生物转化而释放出活性药物. 张志荣等〔19〕合成了3′, 5′二辛酰基氟苷，并制备了其药质体，给小鼠静脉注射后用HPLC法测定药物在体内各组织的分布，结果表明，氟苷酯化后的前体药物的药质体有良好的脑靶向性.结肠内有大量的细菌，能产生许多独特的酶系，许多高分子材料在结肠被这些酶所降解，而这些高分子材料作为药物载体在胃、小肠由于相应酶的缺乏不能被降解，这就保证药物在胃和小肠不释放. 如多糖、果胶、瓜耳胶、偶氮类聚合物和α, β, γ环糊精均可成为结肠给药体系的载体材料. 常利用结肠内厌氧环境，使偶氮键还原的特点制成偶氮前体药物. 柳氮磺胺吡啶是由5氨基水杨酸（5ASA）与磺胺吡啶用偶氮键连接而成. 口服后在结肠释药，发挥5ASA治疗溃疡性结肠炎的作用,减少其胃肠吸收产生的全身不良反应. 5ASA也与非生理活性的高分子聚合物通过偶氮双键制成前体药物〔20〕. 糖皮质激素共价连接于多糖〔21〕，环糊精〔22〕制成的前药，口服后在结肠部位可释放出药物，可用于结肠炎的治疗. 我们〔23，24〕合成了果胶酮洛芬（PTKP）前药，进行了体内外评价. 结果表明，此前药在不同pH环境下结构稳定，只能被结肠果胶酶特异性降解，释放出KP，发挥治疗作用. 也可以利用结肠pH差异和时滞效应设计结肠靶向给药系统〔25〕.5化学传递系统化学传递系统（chemical delivery system, CDS）是一种输送药物透过生理屏障到达靶部位，再经生物转化释放药物的药物传递系统. CDS通常是将含OH, NH2, COOH结构的药物共价连接于二氢吡啶载体（Q），药物（D）与靶向剂二氢吡啶结合为DQ结合物，建立了二氢吡啶―二氢吡啶钅翁盐氧化还原脑内定向转释递药系统. Chen等〔26〕设计了Tyr Lys的脑靶向CDS，并评价它的药效. Lys的C末端接亲脂性胆甾烯酯，N末端通过一种L氨基酸桥接靶向剂1，4二氢葫芦巴碱（含吡啶结构）制成Tyr Lys CDS，全身给药后，通过被动扩散机制透过BBB，且经酶催化1，4二氢葫芦巴碱变为季铵盐型使其存留于脑内. 通过小鼠甩尾间隔期实验证明，Tyr Lys CDS作用时间明显延长. Mahmoud等〔27〕将吸电子羧甲基连接到氮原子构建了一种新的二氢吡啶载体介导的脑定向转释系统(N羧甲基1,4二氢吡啶3,5二酰胺),该载体稳定,具有良好的脑定向转释能力.靶向给药的研究还面临许多实质性的挑战. 提高药物在靶组织的生物利用度；提高TDDS对靶组织、靶细胞作用的特异性；使生物大分子更有效地在作用靶点释放，并进入靶细胞内；体内代谢动力学模型；质量评价项目和标准，体内生理作用等问题都是研究的重点. 随着靶向给药系统研究的深入，新的靶向给药途径、新的载药方法将会不断出现，遇到的问题会逐步解决. 靶向给药的研究不仅具有理论意义，而且会产生明显的经济和社会效益.【参考文献】〔1〕 Theresa MA, Pieter RC. Drug delivery systems: Entering the mainstream 〔J〕. Science, 2004；303（5665）：1818-1822.〔2〕 张志荣，钱文. 肝靶向米托蒽醌白蛋白微球的研究〔J〕. 药学学报，1997；32（1）： ZR, Qian WJ. Study on mitoxantrone albumin microspheres for liver targeting 〔J〕. Acta Pharm Sin, 1997；32（1）：72-78.〔3〕 张莉，向东，洪诤，等. 肝靶向去甲斑蝥素微乳的研究〔J〕. 药学学报，2004；39（8）： L, Xiang D, Hong Z, et al. Studies on the liver targeting of norcantharindin microemulsion 〔J〕. 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1.非甾体抗炎药物的合成及抗炎镇痛活性的研究2.硫杂杯芳烃金属配合物的合成及抗癌活性研究3.奥沙普嗪的化学结构修饰研究4.分蘖葱头中甾体皂苷成分的分离和鉴定5.新型选择性环氧合酶 -2抑制剂的研究6.锰超氧化物岐化酶模拟酶的研究进展7.吡唑衍生物类环氧合酶-2抑制剂研究进展8.呋喃酮衍生物类环氧合酶-2抑制剂研究进展9.硫杂杯芳烃的研究进展10.氯化镉对人体的毒性及其机制研究进展11.某院抗菌药物使用调查分析12.感冒药使用情况调查分析13.住院患者抗菌药物使用情况调查分析14.某院某科抗生素使用调查分析15. 2011年我国抗生素市场分析16.某种类药物不良反应及合理应用17.临床抗感染药物使用的调查分析18.抗肿瘤药物的研究进展19.抗病毒药物的现状与研究进展20.临床抗生素应用调查分析21.抗感冒药物的不良反应及合理应用22.喹诺酮类抗菌药研究进展23.抗癌金属配合物的研究新进展24.铂类抗癌药物作用机制研究进展25.某医院调查报告26.某药厂调查报告27.抗生素类药物在临床的应用现状28.高效液相色谱法及其在药物分析中的应用29.中国临床药师发展现状调查30.中国临床药师发展现状调查31.药物分析在药学各领域的应用32.某药检所调查报告33.分析仪器公司调查报告34.某医院药剂科参观报告35.中国本土制药企业新药研究开发发展的研究 36.某药品的质量研究方法
1、铂类配合物作为抗癌药物的应用
随着金属离子与生物大分子的相互作用,新的金属蛋白及金属酶的分解并了解其功能,以及从分子和细胞水平上探索金属离子抗病毒和抗癌机理等更深层次地被人们所认识，贵金属也正在获得越来越广泛的应用 ]。
2、稀土类配合物的应用
稀土，在中国的储量约占世界总储量的80%。随着稀土分离技术的迅速发展和其生物活性的深入研究，稀土在生物、医药领域的作用被科学家广泛关注l5-7。随着配位化学的发展，稀土配合物不断被合成，其活性研究也成为人们的研究重点。研究证实，稀土配合物可以在很大程度上改变、修饰和增强稀土的生物活性，且属于毒性较低的物质，比许多有机合成物或过渡金属配合物的毒性低。如何有效地将稀土及其配合物对生物细胞和病毒的作用应用到生物医学领域中，是人们研究的目标。
3、配合物作为其它药物的应用
金属配合物在杀菌、消炎、抗病毒等方面同样具有广泛应用 8-10l。例如，抗风湿药物如阿司匹林及水杨酸衍生物等与铜配合后疗效大增。某些配合物有抗病毒的活性。一些抗生素类药物的效力依赖于对金属离子的配合作用。药物与金属离子配位后，有可能比原药的脂溶性增加而有助于运输药通过细胞膜。此外，金属离子本身可能具有毒性，而配位的抗生素类药物的作用是作为金属离子通过细胞膜的载体。
浅谈我国生物农药的现状及发展前景摘要：生物农药对衣业害虫的防治具有明显的效果，同时又具有不杀伤天敌、对生态链影响小、无公害等优点。随着我国政府对生物农药产业的重视，生物农药将逐步地取代化学农药。本文分析了国内生物农药产业的现状，阐述了生物捉药的生产新工艺，最后给出了我国生物衣药产业的发展趋势。关键词：生物衣药，真菌杀虫刺，发酵工艺1992年在“世界环境与发展大会”上，中国承诺2000年国内使用的生物农药将达到国内农药市场的60％ 以上 虽然现在还未能达到该比例，但体现了我国政府对生物农药的态度。2007年我国的300多家原药生产厂和1 600多家农药加工企业的生产能力已超过77万吨 年总产量达42 4万吨，化学防治面积达40多亿亩次 几十万吨化学农药的使用 导致病虫抗药性增强、污染环境、破坏生态、杀伤天敌而形成恶性循环，严重地破坏了我国的生态系统。而生物农药由于其与环境的相容性，不杀伤天敌，对生态链的影响很小而备受世界瞩目。目前．全世界生物农药产品已经超过1 00多种，其中生物技术产品有1 0余种在生物农药中，90％ 以上是微生物杀虫剂，即真菌杀；中剂。由于生物农药产品开发方面有明显优势．因此世界各国都争相投资，研究和开发新型生物农药。一、我国生物农药产业现状我国生物农药经过多年的发展，随着国家政策的宏观调控及资金的扶持，截止到200 7年，国内有30多家研究机构，研发人员500多人，50多个登记品种，国内生产生物农药的厂家达200余家，年生产生物农药6万吨，形成了一定的产业化规模。由于生物农药属于高新技术领域，其研发和生产都需要高投入和高技术，一些企业具有雄厚的资金，自身科研力量却不足，导致生物农药产品防治效果不好，生产工艺落后、成本高昂 而科研院所具有一定的技术力量，但是却缺少雄厚的资金保障，无法开展毒理学和环境行为学试验。以上两种原因使得我国现有的生物农药种类具备商品化条件的品种却不多，真正能开发成产业化品种或当家品种的更少，直接后果就是国内仍然普遍采用化学农药进行害虫防治。二、国内生物农药的生产工艺我国的生物农药传统生产工艺采用的是深层液体发酵工艺。该生产工艺主要缺点是：产孢率低、发酵参数难以控制 菌种易退化以及产品脱水不充分 生产周期长等．不利于生物农药的大规模生产。目前最新的生产工艺是由江西天人生态工业有限责任公司与安徽省生物防治重点实验室 中国科学院过程工程研究所、中国科学院微生物研究所共同研发的“气相双动态固态发酵”新技术。该生产工艺通过了由国家林业局、中国科学院微生物研究所 清华大学等专家组成的科学技术委员会鉴定。鉴定委员认为该技术与设备填补了国内空白，居国际领先水平。该生产工艺以棉麻混合无纺布作为固体培养的载体．接种茵液，进入气相双动态固态发酵培养室进行培养 7 d～9 d即可大量产孢，干煤、检测后即可包装成品 该生产工艺首次确定了培养基、温度、湿度和光照等因子诱发变异退化的规律 评价了菌种退化在生产上的损失 提出了菌种退化控制途径和管理措施 这在全世界的真菌杀虫剂应用史上是首次， 为指导真菌杀虫剂大规模生产奠定了基础。该工艺还可以筛选出连续20代不退化的优良菌株 并且验证了变异的遗传机制。该工艺主要是吸收了载体生产和平板生产的长处 将工艺参数进一步优化，发展成载体灭菌双相发酵工艺，首次采用先进的理论和设备对真菌杀虫剂的工厂化大规模生产工艺，从根本上解决常规真菌开放式生产发酵参数难以控制，产品质量不稳定的弊病，建立了真菌杀虫剂的固态发酵新工艺，使染菌率降低到0 1％ 以下，发酵水平比常规固态发酵提高1倍～2倍，周期比旧工艺缩短51 5％ ，成本降低21 35％产品质量的稳定性比以往有了明显改善。三、发展趋势及企业对策随着国家宏观调控的不断强化与引导，扶持政策力度的加大与资金的投入．农药及农产品法律法规的完善，应用技术研究以及产学研实质联合的加强 国外相关生物农药企业的进入， 国内生物农药市场的竞争将成为白热化。预测至201 0年，世界微生物杀虫剂需求量在400万吨每年以上，国内需求量在80万吨每年。国内农药企业应该对生物农药行业引起足够的重视，进行产品结构的调整与优化，将生产重心放到生物农药产品上来 加强与科研院所的合作 加大企业的技术力量投入，大力研发具有自主知识产权的新工艺、新产品。1 企业要积极跟进世界先进技术，不断推进技术进步，降低成本，建立高效的销售体系 在质量 价格和服务方面形成自己的核心竞争力．在技术、研发、管理及生产效率上达到一流水平2 加快研发技术转化和应用．抓住市场的真正需求．快速将适销对路的新技术产品投放市场．才能使公司有更快的发展。不断以创新技术和创新产品来满足曰新月异的市场变化需求。建立和完善企业人才引进、使用、报酬等制度，尤其要高度重视研发团队的培养和企业科技能力建设。3 在各个环节上制定严密有效的事先防范和事后防范措施．建立完善的企业风险管理流程和预警处理机制．及时有效地转移、降低或化解风险。综上所述．随着我国市场经济体制的不断深入、农药及农产品法律法规的不断完善，我国农药企业将面临更加激烈的国际竞争市场，农药企业只有制定和实施正确的发展策略及目标，及时调整产品结构 优化资源配置，推动企业的产品创新，提高企业的市场竞争力．才能在未来的农药市场竞争中占据主动地位，获得长足发展。参考文献：[1]刘助仁：美国捉业生物技术应用蓬勃发展一兼论美国捉业生物产业公共政笼的运用九．财经政法资讯、2 0 0 6．6：1 01—1 0 5[2]李万德 张剑：浅谈我国捉业生物技术产业[J]湖北生态工程职业技术学院学报，2 0 0 6（1）[3]张俊勇：有机氟捉药对食品污染的危害及预防[J]．商场现代化 1 987（4）[4]李惠娟：中国第三产业内部结构的产业关联分析[J]．改革2 OO3（1）
生物农药是指利用生物资源开发的农药。根据其来源大致可分为植物农药、微生物农药和抗生素等。由于生物农药具有对人畜的毒性较小、不污染环境以及病虫害不易产生抗药性等优点而日益受到人们的青睐。 目前，生物农药已成为一类重要的农药，对促进农业生产发展、维护生态环境起到了重要作用。但生物农药在研究、开发、生产和应用上还存在一些突出问题： 一是研究开发与生产脱节，科研成果不能成功转化为生产力，造成我国生物农药发展不能进入正常的轨道。 二是由于许多生物农药的有效成分为活体微生物，而其产品制剂化技术要求高，加上我国生物制剂的剂型及其工艺水平落后，致使活体微生物农药的制剂化成为生物农药发展的一个瓶颈。 三是生产企业规模小，其中乡镇企业占了很大一部分。这些企业的生产设备和条件差，缺乏技术人员和资金，且品种单一，易受市场的冲击。 四是由于生物农药作用和见效时间慢，加上绝大部分农民还没有综合防治、保护环境和农业持续发展的意识和要求，致使生物农药推广应用存在困难。 尽管生物农药发展缓慢，在整个农药中所占份额还比较小，但生物农药的发展已成为一种趋势和方向。为实现我国生物农药的快速发展，从事生物农药研究、开发和生产的单位、人员必须解思想，以生产和市场为导向来开展工作，要建立能良性循环发展的生物农药研究、开发和生产的体制，调整科研和生产之间的关系，促进科研成果转化为生产力；要加强攻关，强化作用机理、毒性、残留以及对环境生态的影响等研究，解决生物农药发展的瓶颈问题；要加强推广和普及生物农药的力度，增强农民的环保意识，增进农民对生物农药的了解，推动生物农药的广泛应用；国家对于生物农药的研究、开发和生产应采取倾斜政策，扶持和促进我国生物农药的发展，使之走上健康快速发展的道路。 （来源：农民日报）
药品生物测定的发展趋势〔摘要〕 生物测定是经典的药品检测专业之一，现代仪器分析的广泛应用，给其带来了极大的挑战和机遇，面对目前的基本状况，阐明了生物测定专业在中药开发、新药研制、药物安全性评价及微生物限度检查方面的应用和发展趋势。 〔关键词〕 生物测定；药理；药品 药品是特殊商品，药品质量直接关系到用药者的安全和疗效。药品检测方法和检测水平随着制药工业的发展不断改进提高。由于现代科学技术的发展，相邻学科之间的相互渗透，分析化学的发展经历了三次巨大的变革，使分析化学发展成为以仪器分析为主的现代分析化学。面对生命科学中复杂的分离分析任务，发展了色谱分析方法。结构分析、价态分析、晶体分析等方面的研究又促进了光谱分析的发展。以计算机应用为主要标志的信息时代的来临，仪器分析迅速发展，为药物检测提供各种非常灵敏、准确而快速的分析方法〔1〕。生物测定受到了极大的挑战，其发展前景令我们从事药品生物测定工作者所关注。 1 药品生物的特点与业务范围 药品生物测定的定义与特点 药品生物测定（简称生测）是利用药品（或药品中的有害杂质）对生物（或离体器官及组织）所引起的反应来测定药品的含量或安全性的一种方法。 生测法的优点是测定的结果与医疗要求基本一致，能直接反映药品的效果或毒副作用，这是其他物理学方法或化学方法所不能达到的。因此，目前各国药典仍大都采用这一方法。 生测法的缺点是检验周期长，微生物有生长繁殖过程，动物有生理代谢过程，观察分析时间一般在2~7天，有些试验会更长。影响因素多，有生物差异性，也有系统操作误差和环境条件等造成的影响。用品用具、动物质量、仪器设备都会对结果产生影响〔2〕。所以，以生测主检的品种在中国药典中逐版减少。 药品生物测定的业务范围 中国药典是法定的药品标准，它将药品质量控制项目归为四类：性状、鉴别、检查和含量。生测的业务主要涉及到中西药品的检查类和含量类。 其中作为药品安全性检查项目最多，包括：无菌、热原、细菌内毒素、异常毒性、安全试验、急性全身毒性、过敏物质、刺激性、溶血、降压物质、微生物限度等。含量（或效价）测定包括：抗生素微生物检定法，胰岛素、硫酸鱼精蛋白、缩宫素、卵泡刺激素、黄体生成素、升压素等生物检定法。 2 药品生物测定的现状 由于现代化检测仪器的广泛应用，药品生物测定的品种和范围，方法和要求，也发生了很大变化。 品种和范围的变化 抗生素的含量测定，最初大部分抗生素用微生物法测定含量。随着制药工业发展，提纯方法不断改进，有效组分更加明确，许多品种检测方法不断改为仪器测定和化学测定。例如：2000年版中国药典收载约219个抗生素品种，其中有15个原料药及其制剂从1995年版的化学法和微生物法改为高效液相色谱法（简称HPLC），使该法达到97种，微生物法仅有24个，其中9个品种是新增加的。有人预计本世纪初，HPLC法会发展成为中国药典使用频率最高的一种仪器分析法〔3〕。规定取消抗生素过期检验，抗生素微生物效价测定的业务工作量更是明显减少。 药品注射剂的热源检查。1942年美国首先将家兔法收入药典，相继世界各国药典均规定用该法。中国药典从1953年开始收载。自1973年以来，鲎试剂被证明是一种检测细菌内毒素（热原）存在的灵敏试剂。用鲎试剂要比家兔试验迅速、经济，所需样品量少，操作过程工作量小，每天可进行许多样品检测。1980年美国药典20版首载“细菌内毒素检查法”，1985年USP21版收载5种注射用水及40种放射性药品。1991年11月执行的USP22版第五增补版公布了185种药品删除家兔法，用细菌内毒素检查法代替。1995年USP23版注射剂的热源项几乎都被细菌内毒素检查法代替〔4〕。 我国从20世纪70年代开始研究制备鲎试剂，1988年卫生部颁布细菌内毒素检查法，1993年中国药典第二增补本收载该法，但未涉及任何品种，1995年中国药典二部正式收载，并规定了注射用水、氯化钠注射液和二十多种放射性药品并删除热源检查，以内毒素代替。2000年版中国药典进一步扩大到68种。预计2005年版中国药典还要继续增加品种，热源项都将被内毒素代替。动物试验改为生化试验。 实验动物 生测离不开实验动物，在实验中，为了减少生物差异，提高动物反应敏感性，以最少的动物达到最满意的结果。国家非常重视实验动物，1988年国务院颁布了《实验动物管理条件》，对实验动物的饲管、管理、使用等做出了明确规定，实行达标认证制度，严格管理。按微生物控制程度把实验动物分为四级：普通动物、清洁动物、无特殊病原体动物和无菌动物〔5〕。一般动物实验必须达到清洁动物标准，种系清楚，不杂乱，无规定指出的疾病。动物级别越高，饲养管理条件越严，设施投资越大。实验动物是实验研究的活试剂，既要有纯度，也要有数量，背景明确，来源清楚，符合要求才能使用。（随着药品纯度的提高，凡是有准确的化学和物理方法或细胞学方法能取代动物实验，进行药品和生物制品质量检测，应尽量采用，以减少动物的使用。） 药品生物测定在方法上的改进与变化 为了缩短操作时间，减少实验误差，近年来生测方面也研制并投入使用了部分仪器设备，如：抗生素抑菌圈测定仪、微机热原测温仪、集菌仪、细菌数测定仪等，减轻了工作强度，提高了工作效率，检测结果更加准确可靠。 3 药品生物测定的发展趋势 生测作为经典方法沿用至今，表明它有其他方法不能替代的特点，在药品检验中发挥了重要作用。不少老产品改为其他方法控制质量，也会不断有新产品离不开生测法，我们应当充分发挥它的优点，尽量克服它的不足，开拓新的业务范围。 微生物限度检查工作量大 为了控制药品染菌限度，1975年美国药典19版首载微生物限度检查，1980年英国药典收载，我国在1990年由卫生部颁布了药品卫生标准及检验方法，1995年版中国药典正式收载〔6〕。2000年版中国药典按剂型规定了微生物限度标准，执行范围除注射剂和中药饮片外几乎包括中西药的所有制剂和原料。该项检查成为药典品种适用最多的检查项目，占当前地市级药品检验所生测室业务工作量的80%以上。在这项检查中，有大量的业务技术需要我们进一步研究，改进试验条件，使数据准确，探讨快速检测的新方法。药包材的检查，国家药监局已经发布试行标准，业务范围将更加扩大，这是我们进一步做好工作，努力探讨研究的新领域。 药品生物测定在中药开发中的作用 我国是中药王国，2000年版中国药典一部共收载920种，其中中成药398种。有含量测定的157种，仅占总数的17%，中药成分多，杂质和干扰物质很多。复方制剂，尤其大复方制剂专属性的检出处方中所含药材很困难，有大量的研究工作需要做。中成药中的杂质如重金属、残留农药等达到一定水平会产生毒副作用，影响药物安全性〔7〕。要让中药制剂打进国际市场，我们在检查类的控制项目和含量类的方法探讨方面有大量工作要做，生物测定可以在毒理、药理方面进行研究、探讨，逐步完善质量控制标准，提高制剂质量发挥更大的作用。 新药研制开发与安全性评价 新药研制开发是多学科合作的系统工程。在获得一个具有生物活性的化合物后，研究开发组织者要在生物医学领域进行药物评价研究，首先必须组织药理学、毒理学、病理学、兽医学、遗传学、生物化学、药代动力学方面的专家进行合作研究，按药物非临床研究管理规范GLP进行管理。组织药理、毒理（包括一般毒理和特殊毒理）、病理、药代动力学和毒代动力学、药物分析、临床化学、实验动物、生物统计、质量保证等部门有关人员进行讨论，分阶段做出评价〔8〕。生测在这方面可以参加开发研究或进行技术指导。 药物动力学研究，通常需要从动物体液或组织器官匀浆中分离、鉴定和检测代谢后的原粉及其他代谢产物。但是，将服药动物按指定时间间隔处死，测定随时间变化的血药浓度，不仅动物用量大，而且常因动物个体差异无法得到可靠结果，也无法在同一动物重复实验确证。处死动物的代谢产物也只能反映被处死时的结果，无法了解药物代谢的全过程。有学者报道，采用微透析取样技术，可在活的动物不同部位重复取样，用微柱液相色谱〔9〕或毛细管电泳〔10〕进行分析，测定药物的吸收、分布、代谢和排泄情况〔11〕。 自动进取样装置和计算机工作站应用于药理实验的探讨，使药品生物测定趋向微量、灵敏、专属、简便、快速和自动化的方向发展。 综上所述，药品生物测定是药物分析的重要组成部分，是不可缺的检测专业，现代仪器的大量使用，不仅不会影响其发展，而是如虎添翼，让药品生物测定展示出新的前景。 〔参考文献〕 1 倪坤义，田颂九，丁丽霞.21世纪药物分析学的发展趋势.中国药学杂志，2000，35（12）：798. 2 张治锬.抗生素药品检验.北京：人民卫生出版社，1991，12-20. 3 田颂九，丁丽霞，田洁.国内外药典中质量标准的发展趋势简述.中国药学杂志，1999，34（11）：781. 4 吴伟洪.鲎与鲎试验法论文汇编（三）.厦门鲎试剂厂，1996，18. 5 施新猷.医学实验动物学.西安：陕西科学技术出版社，1989，32. 6 马绪荣，苏德模.药品微生物学检验手册.北京：科学出版社，2000，59. 7 李真，龚培力，曾繁典.药物杂质及其对安全性的影响.中国临床药学杂志，2001，17（6）：452. 8 刘昌孝.美国新药研究开展与药物安全性评价研究概况.中国药学杂志，1999，34（11）：785. 9 Chen AQ,Lunte sampling coupled on-line to fast microbore liquid Chromatogr,1995,691（1-2）:29. 10 Qanson electrophoresis and microdialysis:current technology and Chromatogr B,1997,697：89. 11 Yang H,Wang Q,Elmquist WF,et desin and validation of a novel intravenous microdialysis probe:application to fluconazole pharmacokinetics in the freelymoving rat Res,1997,14
药剂学的毕业论文
一段充实而忙碌的大学生活即将结束，我们都知道毕业前要通过毕业论文，毕业论文是一种有准备、有计划的检验大学学习成果的形式，写毕业论文需要注意哪些格式呢？下面是我收集整理的药剂学的毕业论文，仅供参考，大家一起来看看吧。
[摘要]
近年来，微生物在药学研究中被广泛应用，展现出良好的发展前景。通过查阅相关的医学文献资料，了解到微生物与药学之间有密切的关系，通过对微生物进行转化和发酵，将其应用到药学研究及生产工作中，展现出微生物在药学中的应用价值及广阔的发展前景。
[关键词]
微生物；药学；发酵
一、微生物与药学的关系
（1）微生物与药学存在着密切的关系，许多抗生素是微生物的代谢产物或合成的类似物，在小剂量情况下，能够有效抑制微生物的存活及生长，不会对宿主产生严重的毒性。在临床应用过程中，抗生素起到了抑制病原菌生长的目的，被广泛应用于细菌感染性疾病的治疗中。除了具备抗感染作用外，一些抗生素自身还具备较强的抗肿瘤活性，被应用于肿瘤化学治疗中。
（2）微生物在医药卫生方面被广泛应用，维生素及辅酶被大量应用。
（3）近年来，人们在微生物学检验的.基础上加大了对药品卫生行业的
关注力量，加大对药品卫生质量进行控制。
（4）药品及生物制剂被广泛应用于生物工程技术生产中，采用工程菌生产胰岛素、生长因子及干扰素等[1]。
二、微生物在药学中的应用
（一）微生物转化在药学中的应用
1、在手性药物合成中的应用
不同的化合物光学活性不同，自身展现出了不同的生物学活性。现阶段，手性药物拥有广阔的发展前景，拆分及不对称合成手性药物成为热点研究问题。在生物体系中，酶展现出了高度的立体选择性，通过利用及筛选微生物或酶的过程，能够产生活性较高及立体结构专一的化合物，是一种可行性和有效性较高的方法。例如，将氯—酮丁酸甲酯及乙酯作为底物，将酮基还原为羟基时，展现出较高的立体选择性。通过生物转化的过程，不仅能够得到立体结构专一的手性化合物，同时也完成了对手性化合物的拆分。微生物转化中的合成手性化合物被广泛应用于制药工业中。
2、在药物代谢中的应用
药物在动物体内代谢是较为复杂的过程，展现出生物学活性功能，会生成有毒性的气体和不良反应的产物，在药学中占有重要位置。现阶段，微生物转化主要是利用产生的代谢产物，将其作为制备代谢产物的标准样品，应用在鉴别哺乳动物代谢产物中，完成对毒理学及药理学的研究。甾体羟基化在哺乳动物体内展现出了较强的生理学特性，是引发外源性甾体药物中毒的主要原因，转化成的相关模型是哺乳动物代谢有用信息的来源，产生的代谢产物对人类的孕激素受体具有较强的亲和能力，对人的糖皮质激素及盐皮质激素受体产生了一定的亲和性，对雄性激素产生了较弱的亲和性。黄腐酚作为一种化合物，被广泛应用于骨质疏松治疗中，通过利用真菌模型来寻找哺乳动物产生的代谢产物，为代谢产物及黄腐酚在哺乳动物体内的生物学活性研究提供了方向。
3、在天然药物中的应用
天然活性药物自身具有资源有限、含量低、结构复杂等特点，增加了药物的开发难度，利用生物转化方法合成有活性的天然产物，为开发新药提供了有效途径。羟基喜树碱是从自然植物中分离和提取出来的，毒性较低，拥有良好的治疗效果，被广泛应用于抗癌治疗中。主要是利用微生物对喜树碱来完成转化。青蒿素具有溶解度低、复燃性高等特点，是一种有效的抗疟药物。加大对其结构的改造，寻找合适的青蒿素衍生物，成为现阶段的重点研究课题。通过微生物转化方法，能够快速寻找到新的青蒿素衍生物[2]。
（二）微生物发酵在药学中的应用
近年来，微生物学基础理论及实验技术发现迅速，微生物学的应用范围越来越广阔。主要是利用微生物发酵来制备各种药物，在医药领域形成了一门独立的微生物药物学科。目前，医学上常见的微生物发酵制品有维生素、抗生素、氨基酸及酶抑制剂等。
生物发酵工艺多种多样，包括菌种的选育、培养及培植。培植出合适的菌种，是发酵工程的前提，菌种需要从自然界中找，但是该种方法寻找到的菌种产量相对较低。到了20世纪40年代，微生物学家开始使用激光、紫外线及化学诱变剂等处理方法来寻找菌种，使筛选出来的菌种更加优良，科学家通过构建工程菌，对其进行发酵，生产出一般微生物不能生产出来的产品。医用抗生素自身的特点包括：
（1）差异独立较大。差异毒力由抗生素的作用机制所决定，被广泛应用于临床抗感染中，抗生素的差异毒力越大，临床应用效果越好。
（2）抗菌活性强。抗生素自身展现出了杀灭微生物及药物抑制等能力，极微量的抗生素就能够展现出抗菌活性作用，抗生素的抗菌活性强弱主要是运用最低抑菌浓度来衡量，最低抑菌浓度是指抗生素能抑制微生物生长的最低浓度，值越小，说明抗生素作用越强。
（3）不良反应及副作用小。抗生素在使用过程中，对人体的毒性较小，对病原菌具有较强的杀伤力，这主要是针对理想的抗生素，一般的抗生素都或多或少会对人体产生一些不良反应及副作用。
综上所述，本文通过对微生物与药学的关系，微生物转化及发酵在药学中的应用进行分析，印证了微生物在药学中的应用可行性及应用价值。因此，制药行业在未来的发展中，需要进一步对微生物进行研究和分析，了解微生物内存在的药学价值，促使其在药学中的价值最大化，提升药物工业生产效果。
参考文献：
[1]张孝林，马世堂，俞浩.浅谈药学专业《微生物学》教学中创新型应用人才培养[J].中国科技信息，2012（7）：229.
[2]任春萍.抗微生物药物的临床应用调查结果分析与药学研究[J].中国医药指南，2015，13（18）：143-145.
手性药物右雷佐生合成工艺的改进及质量控制》 ·《硅烷偶联剂及一种新型非依赖性镇痛药物的合成研究》 ·《两类药物目标分子的合成及分析》 ·《两种药物目标分子的合成及分析》 ·《生物数据库搜索和可视化的研究》 ·《金雀异黄素合成工艺优化研究》 ·《阿魏酸及其类似物的合成与抗氧化活性研究》 ·《功能化离子液体的制备及在药物合成中的应用研究》 ·《新的苯茚胺类似物的设计合成及抗抑郁活性研究》 ·《头孢西丁钠的合成》 ·《盐酸他利克索合成工艺研究》 ·《新呋咱氮氧化物类NO供体药物合成及体外NO释放测试》 ·《钌(Ⅱ)-卟啉催化卡宾C-H插入反应的基础研究及其在药物合成中的应用 》 ·《微波辐射在杂环药物合成中应用的研究 》 ·《不对称二羟基化反应中新型可回收和重复使用的手性配体研究》
碱土金属—含氮羧酸配合物的合成和性质研究在过去几十年间,在超分子化学和材料科学中的有机金属框架结构的合成与调查引起了人们的极大的兴趣,尤其是它们在分子识别,气体吸附,离子交换和催化等方面的潜在应用。至今为止,设计这些有机金属框架结构最基本的组装方法就是直接将金属离子与有机配体进行反应,在各种各样的有机配体当中,芳香羧酸(含氧原子)和含氮杂环由于它们的刚性结构和柔性配位模式等优点常被用作有机配体连接器来构筑超分子结构,其中含氮羧酸的优点就在于其配位点较多,可以在自组装过程中产生高维数的结构甚至是贯穿、螺旋等特殊结构,近几年来,已经有很多文献报道了关于含氮羧酸配体的一维,二维和三维超分子结构的合成与性质,除此之外,像氢键和π···π键这类弱的非共价键在构筑分子的自组装过程中也同样起着非常重要的作用。然而,很多微妙的因素比如反应物的比例,pH值,抗衡离子和溶剂等都可能对最终结构产生影响,因此,在这个伟大的工程实现之前,想要在自组装过程中预测配合物的结构还有很漫长的路要走。 随着配位化学和主客体化学引起的广泛兴趣,文献中也出现了一定数量的IIA族金属即碱土金属配合物的结构。碱土金属的氧化态以及原子半径同二价的过渡金属和稀土金属有一定的可比性,所以原则上,碱土金属也可以与有机配体产生类似的框架结构。本论文主要内容如下: 1.以3-吡啶酸和4-吡啶酸为有机配体,碱土金属为中心离子,以反应釜煅烧为实验条件,初步探索了反应条件,反应温度等对配合物结构的影响。 2.以3-氨基-1,2,4-三氮唑-5-羧酸为有机配体,碱土金属为中心离子,用分层的实验方法,探索了不同配体对结构产生的影响。 3.为了与碱土金属进行对比,采用过渡金属与有机配体进行反应,探索金属离子对结构的影响。
无机化学是化学、材料、医药、化工、检验等许多专业必修的一门重要基础课程，下面我给大家分享无机化学学术论文，大家快来跟我一起欣赏吧。
生物无机化学研究进展
摘 要：本文主要叙述了生物无机化学的研究进展。主要从对含有微量元素的蛋白的突变、结构及性质的研究;酶的模拟;无机药物化学;金属元素中毒的研究等四个方面来介绍现在生物无机化学的进展。
关键词：生物无机化学;蛋白质;螯合剂;酶;无机药物化学
中图分类号：O62 文献标识码：A
文章编号：1009-0118(2012)07-0207-02
生物无机化学是无机化学和生物化学交叉的领域。它的任务是研究金属与生物配体之间的相互作用，它有赖于无机化学和生物化学两门学科水平的发展。由于研究方法的进展，使得揭示生命过程中的生物无机化学成为可能。生物无机化学主要分为两部分：一是研究生物体本身微量元素的作用，二是研究外界微量元素对机体的影响。
一、研究生物体本身微量元素的作用
(一)含有微量元素的蛋白的研究
含有微量元素的蛋白是生物无机化学中偏向生物领域的研究对象，做此项研究主要依靠生物化学技术。含有微量元素的蛋白是微量元素与蛋白质形成的配合物，与酶的区别在于含有微量元素的蛋白并不表现催化活性，但却有其他的重要功能。现在的研究在于发现新的蛋白，确定其结构、性质。
现在热门的蛋白有硒蛋白，因为硒蛋白是硒在体内存在和发挥生物功能的主要形式。硒的作用，主要在癌症、神经退行性疾病和病毒等方面，但结论不统一。现在主要在探索新的硒蛋白作为预防药物开发、癌症治疗和药物筛选靶标。如杜明等通过硫酸铵沉淀等方法,从富硒灵芝中获得了一种新的含硒蛋白,并研究了它的抗氧化活性与其硒含量间的关系。研究发现该蛋白的抗氧化活性与其硒含量具有相关性。
另外，也有对细胞色素进行研究。如官墨蓝等对细胞色素b5的突变体做了研究。为了深入了解细胞色素b5的64位氨基酸对血红素辅基微环境及蛋白性质的影响，对细胞色素b5第64位氨基酸残基进行保守性和非保守性突变。研究表明，细胞色素b5第64位氨基酸残基对稳定血红素辅基和维持蛋白的结构有重要的作用，在64位引入其他氨基酸残基使蛋白结构不太稳定。
(二)酶的模拟
酶的模拟就是从酶中挑选出起主导作用的因素来设计合成一些能表现生物功能的、比天然酶简单得多的非蛋白分子，通过研究它们来模拟酶的催化过程，找到控制生化过程的因素，从而得到更好的催化剂。
如硒酶的研究。通过对硒酶结构与功能的模拟,人们不仅可以了解硒酶结构与功能的关系,还可以进一步开发与硒酶相关的药物。对于硒酶的合成主要有三种方法，一是对硒酶进行化学模拟，二是对硒酶进行化学修饰，三是用基因工程方法生产含硒酶。对硒酶化学模拟主要集中在硒酶活性中心催化三联体Se-N的相互作用的模拟中。在这个方面主要有合成含有Se-N键的硒酶模拟物和在硒原子的附近引入氮原子，用分子内的螯合作用间接形成分子内螯合物，达到Se-N键的作用。对硒酶化学修饰主要方面有：1、将天然酶改造为含硒酶;2、设计含硒生物印迹酶;3、设计含硒抗体酶。硒蛋白模拟物在理解硒酶的生化作用中起着非常重要的作用。硒蛋白模拟物在抗氧化、抗癌及抗滤过性病原体等范围具有治疗潜能。
又如刘海洋等对核酸酶的化学模拟。核酸酶的化学模拟对于生物技术和分子生物学研究具有重要意义，Corrole是具有共轭电子结构的大环化合物，其结构上导致其配位化学行为易与金属形成配合物，其形成的配合物在许多反应中均有催化活性。该科研组研究了单羟基Corrole锰配合物对DNA的催化氧化断裂作用。结果表明,锰Corrole配合物可催化DNA的氧化断裂,而且断裂程度随着反应时间的增加而增加。宋玉民等研究了全反式维甲酸合钇配合物对DNA的切割和键合作用。实验表明，该配合物在生理条件下比配体和金属离子能更有效地切割质粒DNA。岳蕾等研究了铬配合物切割DNA的活性。研究表明，在H2O2存在条件下，Cr的配合物[Cr(bzimpy)2]+具有氧化切割DNA的活性，但被切割的DNA可被大肠杆菌修复。
对于固氮酶模拟的报道比较多。模拟固氮酶的目的主要是在温和的条件下将空气中的氮分子转化成有机化合物，从而加以利用。对固氮酶的活性中心模拟主要是钼铁硫原子簇，另外还有钼-硫醇等等的研究报道。
二、研究外界微量元素对机体的影响
(一)无机药物化学
无机药物的发展在生物无机领域中有很重要的地位。顺铂的抗肿瘤作用的发现开辟了无机药物化学的新领域。在抗癌药物应用中，顺铂药物目前仍在临床上使用，主要有四种铂配合物：顺铂、卡铂、顺糖氨铂、奥沙利铂。从1980年发现二烃基锡衍生物具有抗癌活性以来，人们先后合成了具有顺铂结构的二烃基二卤化锡配合物，与卡铂结构类似的有机锡化合物，以及有机锡羧酸衍生物等等。在锗化合物方面，从发现1971年合成的β-羧基乙基锗倍半氧化物具有抗癌活性以来，人们先后合成了许多有机的锗化合物。此外还有茂钛衍生物和稀土配合物。因为癌症是人类健康寿命最主要的杀手，所以在抗癌药物的研究开发方面将有很大的发展前景。除了合成新的药物外，在原有的药物基础上对原有的药物进行改良也是未来的科研方向，因为原有的药物具有较高的毒副作用，且抗癌范围较小。所以在无机抗癌药物这一方面，合成具有广谱高效抗癌活性且有较低的毒副作用和较长的持续时候的抗癌药物是主要发展方向;另外，对于无机金属药物的抗癌机理尚没有统一的理论，因此研究无机抗癌药物的作用机理也是主要研究方向。
无机药物在其他方面也有重要的应用。如金配合物在抗类风湿方面的应用，应用治疗类风湿关节炎有金Au的硫醇盐。在治疗胃病的过程中，铝盐也是主要依赖的药物，含铋的化合物是治疗胃溃疡的的主要药物。在无机药物的研究中，尚不清楚各种药物对机体疾病的治疗机理，所以研究无机药物的作用机理具有较大的前景。
放射照影药物的发展也是无机药物的发展方向。由于放射示踪、核磁共振在医学上的应用，使得各种造影剂的成为医生临床应用不可或缺的一个方面，如钡的造影剂。
(二)金属元素中毒的治疗
在外界的金属元素超过机体所需的浓度后，该元素就会对机体产生负面效应，引起疾病。元素的毒性主要因为它与机体基团的强配合性。对金属元素中毒的治疗主要是研究具有更强螯合能力的的螯合剂，使其跟有毒的金属离子结合形成更加稳定配合物，然后排出体外。理想的螯合剂须满足以下的条件：1、水溶性，且在生理的pH条件下有足够的螯合能力;2、分子大小和结构必须合适;3、必须专一迅速结合金属元素;4、很容易从体内排出;5、没有明显的毒性。如用EDTA来排出多余的离子，EDTA螯合性虽然很强，却选择性不强，在排出有害的金属离子的同时，同时也会损失一些有益的离子。如用去铁草胺B去除多余的铁，但是它不能去除血红素或运铁蛋白中的铁。现在的医用螯合物的研究方向主要是研究新的药剂，因为现在的螯合剂无论是在种类还是排出金属中毒的效率都不能满足医学的需要。
三、生物无机化学的发展趋势
生物无机化学以后的发展趋势是生命科学与技术进行有机紧密的融合。
对蛋白质分子进行研究，研究其具有生物功能的原理。人类的基因仅有几万个，而蛋白质却有十几万种，这说明生命的复杂性需要从蛋白质上去解释。而目前已知的蛋白和酶约有1/3需要金属离子作为辅助因子才能发挥作用，所以阐明这些生物大分子的结构和生物功能非常重要。对核酸的研究。研究金属元素对核酸的序列、构型、区域的选择性识别调控是生物无机化学的一个主要热点。如现在发现许多锌脂蛋白对DNA或RNA有调控作用。对这方面的研究将对以后的无机药物产生重要的影响。
既然21世纪生命科学会是研究热点之一，那么与生命科学紧密联系的生物无机化学也必将因此得到极大的发展，因此也将为人类作出更大的贡献。
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为发挥中西医结合的优势,中西药配伍治疗常见病比较普遍,但合理伍用能使药物更好地发挥治疗作用,反之则不能获得预期的治疗效果,甚至产生不良反应。笔者现结合本院1 000例中西药配伍应用处方,浅析中西药配伍应用的有关问题。1 一般资料资料来源于本院门诊部中、西药配伍应用处方。1000例处方分属以下3种：①首诊医生确诊一种疾病采用中西药配伍用药者423例；②以1种疾病先后到中西医就诊同时用药者328例；③2种以上疾病同时应用中西药治疗者249例。中西药伍用形式分3种：①中药汤剂与西药配伍347例；②中成药与西药配伍315例；③中西药注射剂分别或同时伍用338例。2 随访结果①中西药合用有协同、增效者508例；②中西药伍用降低不良反应者321例；③不合理伍用产生不良反应者171例。3 分析 相互制约,减轻不良反应临床应用的许多西药成分单一,其治疗作用虽然明显,但药物不良反应较大,用相应西药对抗或治疗效果不佳,实践证明配合有效中药可获得理想的效果。如多数抗肿瘤化学药物有严重的消化道反应及骨髓抑制引起白细胞减少等不良反应,将其配伍海螵蛸、白及、女贞子、石韦、补骨脂、山茱萸等可有效减轻化疗中的不良反应,特别是保护胃黏膜、防止白细胞数目下降,提高机体免疫力效果较好,其作用机理是海螵蛸所含大量硫酸钙和白及含的白及胶质等均有收敛、止血、制酸、消肿生肌等作用,对控制5-氟脲嘧啶等化疗等药物引起消化道反应有很好效果；女贞子、石韦、补骨脂、山茱萸分别含有女贞苷、黄酮苷及其他多种苷类等,与环磷酰胺等化疗药物伍用可防止骨髓抑制引起的白细胞数目下降。当前用于抗精神失常的药物氯丙嗪有损害肝脏功能的不良反应,治疗疾病时如与珍珠层粉伍用,对肝功能受损者有较好改善作用,其作用机理是珍珠层粉含有20余种氨基酸及铜、铁、锌、镁等多种元素,有安神定惊、清热解毒的功能,两者合并应用,不但增加镇静效果,而且也利用了氨基酸保肝的作用。链霉素在抗菌消炎治疗中应用较广,但其不良反应也较大,故临床用甘草与链霉素配伍使用,可以降低或消除链霉素的毒性[1]。通过这种方法,在原来因链霉素毒性作用而不能继续使用的患者中,有80%可以继续使用。 发挥协同作用,提高疗效 中药及其制剂与抗生素伍用效果较好很多中草药如黄连、黄芩、黄柏、蒲公英、金银花、穿心莲等均有清热解毒、抑菌的作用,象黄连中的小檗碱、黄芩中的黄芩苷、金银花中的绿原酸、穿心莲中的穿心莲内酯均有抑菌成分,对痢疾杆菌、伤寒杆菌、金黄色葡萄球菌、链球菌、结核杆菌均有抑制作用。黄芩、金银花合用时,在抑制耐药菌体的蛋白质合成方面有协同作用,与青霉素配伍使用时能增强青霉素对耐药金黄色葡萄球菌的抑制作用。本组资料证明,多数急性上呼吸道感染病例,在应用抗生素的同时伍用上述中草药的患者痊愈状况比单纯应用抗生素者效果好,用药时间一般可缩短2～3 d。另外,板蓝根、大青叶、柴胡具有较强的抗病毒成分,在流行性感冒、肝炎高峰期治疗与西药配伍也收到很好的疗效。 中药及其制剂与治疗冠心病药物伍用可提高疗效如三七、赤芍与乳酸心可定配伍应用可增加冠状动脉血流量,扩张血管降压,减轻心脏负荷,降低血脂等作用；生脉散、丹参注射液与东莨菪碱伍用治疗窦房结综合征既可提高心率,又可改善血液循环,缓解心肌缺血,从而达到标本兼治、相辅相成的功效。 中西药配伍禁忌 与降糖药类不能伍用的中药甘草、鹿茸、麦冬、黄芩、川贝母等含有糖皮质激素样物质,其对糖代谢的作用与胰岛素相反,能促进糖元异生,升高血糖,故上述中西药伍用可使降糖作用减弱。 与铁剂不能伍用的中药铁剂在酸性环境下易于吸收利用,延胡索含生物碱能抑制胃酸分泌,降低胃液的酸度,影响铁的吸收；杏仁、桃仁、乌梅等含杏仁苷和苦杏仁苷,可与铁剂作用生成亚铁氰化铁,从而影响铁剂的吸收利用。 与胃蛋白酶不能伍用的中药胃蛋白酶需在酸性环境下才能发挥作用,延胡索、栀子、茯苓、桔梗、柴胡、甘草等能抑制胃酸分泌,降低胃液酸度,抑制胃蛋白酶活性；含碱性的中药,如硼砂、海螵蛸及成药行气散等能中和胃酸、使胃酸pH值上升,从而降低胃蛋白酶的疗效；白矾含硫酸铝钾,对酶有凝固作用,使酶失去活性,所以胃蛋白酶不能与之合用,以免降低或失去治疗作用,延误病情。 与胃复安不能伍用的中药胃复安具有较强的拟胆碱作用,能显著加速胃排空,改善胃麻痹症状。含莨菪类生物碱的洋金花、莨菪、颠茄等能拮抗胆碱能神经,延缓胃排空；罂粟壳亦可延缓胃排空,它们在药理作用上与胃复安相互拮抗。 与氨基苷类、磺胺类、治疗溃疡病类药物不能伍用的中药酸性(碱性)中成药不易与碱性(酸性)西药配伍,以免引起中和反应而降低药效[2],如山楂、五味子、乌梅、山茱萸及成药山楂丸、保和丸等含有丰富的维生素C、枸橼酸、苹果酸、酒石酸等有机酸[3],进入体内均使尿液酸度增加,如与磺胺药物同用,有机酸所致的酸性环境使乙酰化后的磺胺溶解度降低,易在肾小管中析出结晶,损伤肾小管及输尿管的上皮细胞,尤其是大量或长期同用易引起结晶尿、血尿、尿闭等；氨基糖苷类抗生素在碱性尿液中抗菌力强,如果同用上述酸性中药,使尿液pH值小于4时,则几乎无抗菌作用；治疗胃、十二指肠溃疡的药物多属碱性,如果同时服用上述含酸性成分的中药,因酸碱中和反应,易降低或丧失这类西药的药效。 与氨茶碱和降压药不能伍用的中药氨茶碱对中枢神经有兴奋作用,麻黄的有效成分麻黄碱可增加氨茶碱的毒性,即小剂量麻黄碱可使氨茶碱毒性增加；另外,麻黄碱系拟肾上腺素药,能通过竞争抑制作用而减弱利血平、胍乙腚的降压作用。 与抗结核药不能合用的中药利福平与地榆、虎杖等含有较多鞣质的中药及制剂合用时会妨碍利福平的吸收,降低血液浓度,影响疗效；异烟肼分子结构中有配位体,遇到钙、铁、镁、铝等金属离子易发生反应生成螯生物。因此,石膏、海螵蛸、牡蛎、磁石、自然铜、滑石、明矾等含有各种离子型中药及制剂不宜于异烟肼合用,以免影响药物吸收,降低疗效。 与红霉素不能合用的中药红霉素易被胃酸破坏,莨菪碱类中药能抑制胃蠕动,延缓胃的排空,致使红霉素在胃内停留时间延长。生姜、鸡内金、大黄、肉桂、丁香、马钱子等能促进胃液及胃酸的分泌,同样使红霉素的破坏增大；巴豆、牵牛子、瓜蒌及何首乌等峻泻作用,加速肠蠕动,缩短红霉素在肠道的停留时间,影响吸收；地榆、虎杖、石榴皮、金钱草等含有较多的鞣质可与红霉素相结合,影响抗菌活力；炭剂中药亦在胃肠道中吸收红霉素,影响吸收,降低其生物利用度。
大血管并发症是 2 型糖尿病患者致死致残的主要原因，因此防治大血管病变是糖尿病综合管理的关键目标。本年度内揭晓的两项降糖治疗研究为此提供了重要信息，对于糖尿病患者心血管并发症的防治必将起到深远影响。长风破浪会有时：EMPA-REG 研究自从 UKPDS（英国前瞻型糖尿病研究）结束以来的 20 余年的时间里，国内外学者不懈探索，以求通过降低血糖水平降低糖尿病患者大血管事件风险，但均未取得预期结果。迄今为止，各种临床常用的降糖药均无可靠研究证实能够显著改善糖尿病患者大血管预后。新型降糖药物钠-葡萄糖同向转运体-2（SGLT-2）抑制剂通过增加葡萄糖在尿液中的排泄发挥降糖作用，而不依赖于胰岛素途径，其机制有别于其他降糖药，因而其对心血管终点事件的影响备受关注。EMPA-REG OUTCOME 研究（Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients，2 型糖尿病患者恩格列净心血管终点事件试验）显示，应用 SGLT-2 抑制剂恩格列净治疗可以显著减少不良心血管事件的发生，从而首次证实了降糖药物可以降低心血管风险。该研究共纳入 7020 例确诊心血管疾病的 2 型糖尿病患者，按照 1：1：1 的比例随机分为恩格列净（10 mg，1 次/d）、恩格列净（25 mg，1 次/d）或安慰剂治疗组。主要复合终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中。中位数随访时间为 年。结果显示，在常规治疗基础上应用恩格列净治疗可使心血管死亡的相对风险降低 38%，任何原因死亡的相对风险降低 32%。近年来，各国颁布的 2 型糖尿病防治指南均推荐将二甲双胍作为多数患者的一线治疗。EMPA-REG OUTCOME 研究结果或许将会对降糖药物治疗格局产生重要影响，对二甲双胍的传统地位产生冲击，并可能对将来的指南修订产生重大影响。当然，此类药物能否完全取代二甲双胍成为多数 2 型糖尿病患者的首选降糖药物，尚需更多关于 SGLT-2 抑制剂的心血管终点试验论证。此外，价格因素也会对其广泛临床应用产生重要影响。尽管如此，因为这是有史以来第一项证实降糖药物治疗可以减少心血管事件的临床研究，使得 EMPA-REG OUTCOME 研究成为 UKPDS 研究以来最具划时代意义的降糖药物试验。天涯芳草无归路：ELIXA 研究胰高血糖素样肽 1（GLP-1）激动剂是另一类新型降糖药物。此类药物上市伊始，曾被广泛寄予厚望，很多学者认为其可能有效改善糖尿病患者大血管预后。然而，首项关于 GLP-1 激动剂利西拉来的研究 ELIXA（Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome，利西拉来急性冠状动脉综合征评估试验）却未能取得预期结果。该研究首次探讨了 GLP-1 激动剂的心血管效应。ELIXA 研究 是第一项关于 GLP-1 激动剂的心血管终点试验，旨在证实利西拉来治疗能够降低受试者心血管事件发生率与死亡率。研究共纳入 6068 例近期发生急性冠状动脉综合征的 2 型糖尿病患者，随机分为利西拉来组或安慰剂治疗组。其主要终点为由心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因不稳定性心绞痛住院所组成的复合终点。实际随访 2 年。结果表明，利西拉来组或安慰剂组主要终点事件发生率分别为 和 （HR：，95%CI：），即两组间主要终点事件发生率差异无统计学意义。据此，ELIXA 研究未能证实研究假设，提示 GLP-1 受体激动剂利西拉来治疗不能降低近期发生急性冠状动脉综合征的糖尿病患者的主要心血管终点事件发生率。但本研究证实，利西拉来具有良好的心血管安全性。早期的观察性研究显示，GLP-1 受体激动剂除了降糖作用之外，还能对体重、血糖、血脂等心血管危险因素产生有益的影响，因而很多学者认为应用这些药物治疗可能降低糖尿病患者的临床心血管终点事件发生率，而 ELIXA 研究结果却未能证实这一推测。三推六问终定音：TECOS 研究二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂的临床应用日益广泛，其心血管安全性已经过初步研究证实。TECOS 研究（Trial to Evaluate Cardiovascular Outcomes After Treatment With Sitagliptin，西格列汀心血管终点评估试验）再次论证了 DPP-4 抑制剂的心血管安全性。DPP-4 抑制剂是临床应用日益广泛的一类新型降糖药物。此前结束的 SAVOR-TIMI 53（Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus-TIMI 53，糖尿病患者沙格列汀血管结局评估）与 EXAMINE 研究（Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome，伴 2 型糖尿病的急性冠状动脉综合征患者阿格列汀与标准治疗心血管终点评估）证实，此类药物整体心血管安全性良好，但接受 DPP-4 抑制剂治疗的患者因心力衰竭住院的风险呈现出不同程度的增高，使得人们把目光集中到 TECOS 研究上。TECOS 研究共纳入 14 735 例年龄 ≥ 50 岁且具有心血管病史的 2 型糖尿病患者，将其随机分为两组，在常规治疗基础上分别加用西格列汀或安慰剂治疗。主要复合终点为首次发生心血管事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、需要住院治疗的不稳定性心绞痛）。中位数随访时间约为 3 年。该研究结果显示，西格列汀组与安慰剂组受试者主要终点事件发生率、全因死亡率、心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因不稳定性心绞痛住院等终点事件发生率均差异无统计学意义。因心力衰竭住院率均为 ，TECOS 研究的主要价值在于再次论证了 DPP-4 抑制剂的心血管安全性，并在一定程度上打消了人们对其增加因心力衰竭住院风险的顾虑。他山之石可攻玉：国际重要指南更新基于现有研究证据，本年度内一些国际学术机构更新颁布了糖尿病及相关疾病诊疗指南，例如 2015 年英国国家健康与保健优化研究所（NICE）成人 2 型糖尿病管理指南、2015 年 AHA/ADA 成人 2 型糖尿病患者心血管病预防科学声明、2015 年 AACE/ACE 糖尿病临床实践指南、2015 年 ADA 糖尿病治疗标准等。这些指南性文件对降糖药物的应用原则与血糖控制策略进行了重新梳理，提出了多项新的建议。更为重要的是，指南中以现有证据为依据，对糖尿病心血管并发症的防治策略做出了新的阐述，继续肯定了积极合理安全的控制血糖、多重心血管危险因素综合管理的治疗原则。上述指南的更新对于我国糖尿病心血管并发症的防治具有一定借鉴价值。 来源北医李睿医考：
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