成纤维细胞衰老论文参考文献

解开人类衰老之谜 2004-7-24 9:58:00 来源：中国福利网 点击：23 【字体：大 中 小】 【打印本稿】 【读后感言】 【进入论坛】 【推荐 】 【关闭】 人类为什么会衰老？我国医学专家童坦君、张宗玉两位教授经过10多年的研究，破解了人类衰老之谜，得出人类衰老细胞基因调控能力减退与特异转录因子相关的结论。 据童坦君介绍，人类衰老的机理极其复杂，其学说不下几十种，如免疫学说、神经内分泌学说、自由基因学说、蛋白质合成差错累积学说等。近年，从分子与基因水平上提出的基因调控学说、DNA损伤修复学说、线粒体损伤学说以及端区假说已成为国际研究热点，这也是他们在人类衰老机理方面的研究方向。童坦君首先介绍了一个专业名词——端粒（又称端区），它是细胞染色体末端的一种用显微镜可以见到的呈条状的物质。端粒有长短，随年龄增加而越来越短，端粒的消失，会使染色体发生畸变，从而使人类细胞丧失复制能力，最终导致细胞衰老。器官“衰老”有序可循 北京大学衰老研究中心主任童坦君说，衰老是一切生物个体伴随着时间的推移所发生的必然过程，它表现为各组织器官的衰老及其功能的减退，人体器官衰老是有一定程序的。他介绍了人体几个主要器官的衰老变化。 心脏与血管：心脏潜力在成年时最强，之后每过1年减少1个百分点，70岁时为40岁时的50％；老人的血管因弹力纤维逐渐收缩、断裂、消失而导致弹力减退，血管内膜出现动脉粥样硬化斑块，血管变硬，冠状动脉因粥样硬化而口径变小。 呼吸系统：老年人鼻黏膜及咽腔淋巴组织亦趋向萎缩；肺组织萎缩，肺泡变大，弹性减退，胸廓前后径扩大，形成老年性肺气肿。25岁青年每分钟可向组织输氧4升，而70岁老人只能输氧2升，肺功能明显减退。 消化系统：老年人牙周组织发生退行性变，出现牙周炎。75岁老人与儿童比较，味觉感受器丧失80％，因而食不甘味。老人各种消化腺萎缩，胃酸分泌减少，唾液淀粉酶、胃蛋白酶等分泌下降，故消化功能减退；老人的胆囊及胆管变厚，胆汁变浓，并含大量胆固醇，故易于发生胆石症。泌尿生殖系统：老年人肾小球滤过率下降，肾血流量减少，葡萄糖再吸收能力下降。更年期之后，女性卵巢萎缩并硬化，雌激素分泌骤减，同时乳房萎缩，外生殖器变小，宫颈萎缩。男性睾丸也渐趋萎缩并纤维化，阳痿率慢慢增加。 运动系统：人进入中年后，由于久坐不动，每过10年，肌肉会递减5—10个百分点；75岁时的握力只相当于35岁时的75％，肌腱韧带萎缩并变僵硬，故老人腿脚不便，行动迟缓。骨骼大量脱钙，皮质变薄，髓质网眼扩大，形成骨质疏松症、骨质变脆，容易发生骨折；关节软骨发生退行性变，出现纤维化、骨化，形成骨赘，造成骨质增生，70岁老人的骨质增生发生率几乎达百分之百。 神经系统：老年人大脑细胞逐渐减少，老人神经传导速度减慢，一般从40岁时开始，到80岁时减慢15—30个百分点，神经反应时间延长，动作远不如年轻人敏捷；老人体温调节较差，手足发凉，冬季易发生老年性低体温症。 童坦君说，上述各种变化是逐步进行的，随着年龄增长愈来愈明显，且有很大的个体差异。早衰者，虽然只有50多岁，可是组织器官的衰老已达70岁的水平；而老当益壮者，虽然年届70，衰老的程度也不过相当于50岁。由此可见，衰老的进程虽不可抗拒，但我们可以延缓它的进程，减慢各组织器官的老化速度。人体衰老进程受内外环境影响 北京大学衰老研究中心常务副主任张宗玉说，人体衰老进程除遗传因素的影响外，还受包括体液、激素、免疫体系共同形成的内环境以及人类生存的外部环境的影响。她用通俗的语言详细介绍了内环境因素影响人体衰老进程的情形。她说，人们一日三餐中的糖、脂类与蛋白质，在细胞线粒体内经生物氧化产生能量（ATP）供机体一切生理与生化活动的能量需要。糖、脂类、蛋白质代谢物在细胞内被氧化的过程中不断消耗从空气中吸收的氧，进入细胞内的氧90％在线粒体中用于生物氧化，但仍有1％到4％的氧同时被转化为氧自身基，这种东西最易损伤线粒体DNA，从而产生线粒体DNA片段的缺失，影响线粒体的功能，无法对人体供应能量。DNA损伤是影响衰老进程的重要因素。像老年糖尿病、老年痴呆症、帕金森氏病、心脑血管病等，都是因为线粒体DNA均有不同程度片段缺失所致。 张宗玉介绍说，相当一部分人都知道适度节食可以延长寿命，但道理何在，很少有人知道。她说，人吃得多，线粒体负荷就多，氧自由基就会大量产生，对线粒体功能影响就大。氧自由基也会攻击细胞核，使之损伤，攻击蛋白质，使之变性，攻击脂肪，使之氧化，影响细胞功能，加速细胞衰老。如果限食，人体的氧负荷降低，可减少氧自由基的产生，使氧损伤减轻，就可延缓衰老进程，延长寿命。

北京大学生化与分子生物学系童坦君、张宗玉教授领导的课题组，在人类细胞衰老的主导基因P16作用机理及其调控研究方面取得重大突破，初步阐明P16基因是细胞衰老遗传控制程序中的重要环节，可影响细胞寿命与端粒(人类细胞的生物钟)长度。有关研究的论文于2001年12月在美国《生物化学杂志》上连续发表，受到国际医学界的关注。 虽然端粒酶可以合成端粒，但他们证明P16基因并没有影响端粒酶，而是影响了一种称为Rb的蛋白质分子而起作用的。P16基因在衰老细胞中功能十分亢进，科学上称为过度表达。它在衰老细胞中的表达比年轻细胞高10～20倍，这种现象是怎样造成的并不清楚。他们证明： P16基因的遏制机制随着细胞衰老越来越弱，是出现上述现象的一个重要原因。 研究人员发现P16基因存在一个他们命名为"ITSE"的负调控元件(不让P16基因转录的元件)，相当于P16基因的刹车装置，掌管这一刹车装置的是分子量约为万道尔顿的蛋白质分子，年轻细胞的此蛋白质分子可与"ITSE"结合，使P16基因低表达，而衰老的细胞缺乏此因子，所以P16基因高表达。 据专家介绍，P16基因(细胞周期蛋白激酶抑制物基因)是一种抑癌基因，近年发现它也是人类细胞衰老的主导基因。但它的作用机理及调控尚不清楚。研究人员构建了可以抑制P16表达和增强P16表达的基因重组体，分别导入人类成纤维细胞，观察其可传代数以及衰老进程。实验表明：抑制P16基因表达，不仅细胞衰老速度减慢，寿命延长，而且端粒长度缩短也减慢；反之，增加P16基因表达，不仅细胞衰老速度加快，寿命缩短，而且端粒长度缩短也加快。因此，专家认为，人类某些细胞的寿命是可以用基因重组技术来进行调节的。

人类细胞衰老之谜初揭人类细胞衰老之谜初揭大众网-生活日报 2002-01-31 07:51:20 shrb20020131 新华社北京1月30日电 （记者 李京华） 北京大学医学部教授童坦君、张宗玉领导的研究组经过多年研究，目前已初步阐明人类细胞衰老的主导基因P16是人类细胞衰老遗传控制程序中的主要环节，揭示了P16基因在衰老过程中高表达的原因，从而初步揭开了人类细胞衰老之谜。 这一衰老分子生物学研究室负责人童坦君和张宗玉在接受记者采访时说：“此研究项目采用国际公认的人类细胞衰老模型，通过对人类细胞衰老的主导基因P16作用机理及其调控的研究，初步阐明了P16基因不仅是细胞衰老遗传控制程序中的主要环节，还可影响细胞寿命与端粒（细胞的生物钟）长度，它通过调节Rb蛋白的活性，而非激活端粒酶起作用。同时发现负调控机制减弱是细胞复制性衰老时P16基因高表达的重要原因。” 童坦君表示，细胞衰老是生物衰老的基本单位，也是人类老年病发病的共同基础。“一切生物学关键问题必须在细胞中寻找”已是当前生物学家的共识。通过“衰老细胞与分子机理研究”的课题研究，我们至少可以说，人类某些细胞的寿命，是可以利用基因重组技术来进行调节的。 编辑圈点 “生老病死”是人类社会的自然规律。不过，“生”多久，并没有一个定数，人的生命或许可以通过某种科学的手段进行适当的调节。科学家已经找到了控制人类细胞衰老的P16，不过，从单纯的科学研究到实际应用还有一段漫长的路要走，至于何时能利用到现实生活中，让我们耐心地等待 2002-01-31 07:51:20 shrb20020131 新华社北京1月30日电 （记者 李京华） 北京大学医学部教授童坦君、张宗玉领导的研究组经过多年研究，目前已初步阐明人类细胞衰老的主导基因P16是人类细胞衰老遗传控制程序中的主要环节，揭示了P16基因在衰老过程中高表达的原因，从而初步揭开了人类细胞衰老之谜。 这一衰老分子生物学研究室负责人童坦君和张宗玉在接受记者采访时说：“此研究项目采用国际公认的人类细胞衰老模型，通过对人类细胞衰老的主导基因P16作用机理及其调控的研究，初步阐明了P16基因不仅是细胞衰老遗传控制程序中的主要环节，还可影响细胞寿命与端粒（细胞的生物钟）长度，它通过调节Rb蛋白的活性，而非激活端粒酶起作用。同时发现负调控机制减弱是细胞复制性衰老时P16基因高表达的重要原因。” 童坦君表示，细胞衰老是生物衰老的基本单位，也是人类老年病发病的共同基础。“一切生物学关键问题必须在细胞中寻找”已是当前生物学家的共识。通过“衰老细胞与分子机理研究”的课题研究，我们至少可以说，人类某些细胞的寿命，是可以利用基因重组技术来进行调节的。 编辑圈点 “生老病死”是人类社会的自然规律。不过，“生”多久，并没有一个定数，人的生命或许可以通过某种科学的手段进行适当的调节。科学家已经找到了控制人类细胞衰老的P16，不过，从单纯的科学研究到实际应用还有一段漫长的路要走，至于何时能利用到现实生活中，让我们耐心地等待

《北京参考》：与衰老关系密切的因素有哪些? 童坦君：环境与遗传因素影响着衰老进程。其中遗传控制起着关键作用。衰老并非单一基因决定，而是一连串"衰老基因"、"长寿基因"激活和阻滞以及通过各自产物相互作用的结果。DNA(特别是线粒体DNA)并不像原先设想的那么稳定，包括基因在内的遗传控制体系可受内外环境，特别是氧自由基等损伤因素的影响，会加速衰老过程。在环境还没尽善尽美的条件下，环境是影响衰老的重要因素。譬如我国解放前平均寿命只有35岁，而现在北京市民平均寿命约76岁。还有我国的长寿地方如新疆的和田、江苏的南通、广西的巴马，说明了环境很重要。老百姓延缓衰老能做到的也只有尽量改善环境。但是，同一个长寿村，为什么不是每个人都长寿呢?同时说明遗传起着关键作用。在普通地域，常常有长寿家族，说明长寿基因可以通过遗传来表达。 世界卫生组织将60岁定为老年期的开始。人的衰老犹如春夏秋冬、花开花谢一样，是自然界的美丽现象，人虽然做不到永生，但是我们能追求健康长寿。探讨长寿的奥秘，是医学界的艰巨使命。如果做到80岁、90岁甚至100岁以前不显老，或者做到无病无痛而衰老呢？为此，笔者特意走访了我国初步解开衰老之谜的中国科学院院士、北京大学衰老研究中心主任、北京大学医学部童坦君教授。 人的自然寿命约120岁 《北京参考》人的寿命究竟有多长？ 童坦君：法国著名的生物学家巴丰（Buffon）指出：哺乳动物的寿命约为生长期的5-7倍，通常称之为巴丰寿命系数。人的生长期约为20-25年，一次预计人的自然寿命为100-175年。海佛里克证明人类从胚胎到成人、死亡，其纤维母细胞可进行50次左右的有丝分裂，每次细胞周期约为年，推算人类的自然寿命，应为120岁左右。虽然不同学者解答的方式各不相同，但是结论基本一致，目前一般认为人的自然寿命为120岁左右。 《北京参考》：100年以后人的寿命还是120岁吗？ 童坦君：平均寿命受环境影响很大，但是各种动物的最高寿限都相当稳定。鼠类最高寿限约为3年，猴约为28年，犬约为34年、大象约为62年，而人类约为120岁。100年以后，老鼠的最高寿命还是3年。但是100年以后人的平均寿命势必会提高。譬如我国解放前后，平均寿命就提高了一大截。要提高人类最高寿命困难重重，需要进行基因改造，虽然目前科学家在果蝇、蠕虫中试验成功，对其进行某些基因导入或使一些基因突变（改造）则可达到延长其最高寿命的作用。 《北京参考》：作为个体，人的寿命能否预测？ 童坦君：预测寿命有多长？是很多人都希望知道的。为迎合这种心理，国内外一些非正式医学书刊登了寿命预测法。预测的主要依据，是将影响健康的一些列因素罗列起来，对健康有利的，根据性质或程度，分别加寿一至数年，对健康不利因素，根据危害性质或程度，分别减寿一至若干年。最后，将全部数据加起来得到总和，再与固定寿命指数或寿命基数相加减便可得出预测到的寿命年龄。但是在现实生活中，基因在人体不同的发育阶段是怎样控制衰老演变的？不前还不清楚。因此，目前世界上还没有公认能正确预测人类寿命的方法。 肺最容易衰老 《北京参考》：人什么时候开始衰老？人体器官有衰老次序吗？ 童坦君：衰老分生理成分分生理衰老与病理衰老。同一物种不同个体，即使同一个体不同的组织或器官其衰老速度也不相同。从出生到16岁前各组织器官功能增长快，从16--20岁左右开始到平稳期直到30---35岁，从35岁开始有的器官和组织功能开始减退，其衰老速度随增龄而增加。如果以30岁人的各组织器官功能为100的话，则每增一岁其功能下降为：(休息状态下)神经传导速度以 o．4％下降，心输出量以0．8％下降，肾过滤速率以1．0％下降，最大呼吸能力以1．1％下降。可以理解为肺最容易衰老。其次为肾脏的肾小球，再是心脏，而神经、脑组织衰老速度相对慢一些。各组织器官功能随增龄呈线形进行性下降，因此老年人容易患病，这是一般规律。但在现实生活中有的人衰老速度衰老的生物学指标 《北京参考》：那么，什么情况提示人衰老了? 童坦君：制约哺乳动物衰老研究的一个重要因素就是缺少可靠、易测的评估生物学年龄的标志。我们在细胞水平、分子水平发现了一些指标，可作为衰老生物学标志，但是还只是在实验室阶段，离应用到生活中去还有很长的一段路要走。以下5个指标都和衰老有关，但单独使用都有欠缺与不足的地方： 一、成纤维细胞的体外增殖能力。根据细胞的衰老假说，成纤维细胞体外增殖能力是可靠的估算供者衰老程度的指标。 二、DNA损伤修复能力。多种 DNA损伤，如：染色体移位、DNA单双链断裂、片段缺失都随年龄积累。这一现象除与衰老过程中自由基生成率升高及抗氧化剂水平降低有关外，与DNA修复能力降低密切相关。作为估算DNA修复能力的指标包括非程序DNA合成、DNA聚合酶B及内切脱氧核糖核酸酶UV2DNase和AP2DNase。另外，检测各种DNA损伤的方法亦可用于检测该种DNA损伤的修复能力。 三、线粒体DNA片段缺失。线粒体 DNA片段缺失的检测可以毛发为材料，应用甚为便利，是一项很好的衰老生物学标志。 四、DNA甲基化水平。DNA甲基化是真核生物基因表达渐成性调节的重要机制，通过改变染色体的结构，影响DNA与蛋白质的相互作用，抑制基因表达。 五、端粒的长度。对人体不同的组织进行端粒长度检测，发现端粒长度与细胞的寿限相关，精子、胚胎的端粒最长，而小肠粘膜细胞的端粒最短。 Zglinicki等报道，氧化压力造成的单链断裂是端粒缩短的主要原因，过氧化氢诱导细胞出现衰老表型的同时，也加快端粒的缩短。因此，端粒长度不单是细胞分裂次数的"计数器"，而是一项细胞衰老的标志。改善环境改变衰老 《北京参考》：与衰老关系密切的因素有哪些? 童坦君：环境与遗传因素影响着衰老进程。其中遗传控制起着关键作用。衰老并非单一基因决定，而是一连串"衰老基因"、"长寿基因"激活和阻滞以及通过各自产物相互作用的结果。DNA(特别是线粒体DNA)并不像原先设想的那么稳定，包括基因在内的遗传控制体系可受内外环境，特别是氧自由基等损伤因素的影响，会加速衰老过程。在环境还没尽善尽美的条件下，环境是影响衰老的重要因素。譬如我国解放前平均寿命只有35岁，而现在北京市民平均寿命约76岁。还有我国的长寿地方如新疆的和田、江苏的南通、广西的巴马，说明了环境很重要。老百姓延缓衰老能做到的也只有尽量改善环境。但是，同一个长寿村，为什么不是每个人都长寿呢?同时说明遗传起着关键作用。在普通地域，常常有长寿家族，说明长寿基因可以通过遗传来表达。 端区长度随增龄缩短 女性比男性长寿 《北京参考》：人的衰老有性别差异吗? 童坦君：流行病学调查表明，人类女性比男性长寿。从分子水平如何解释女性寿命比男性长这一普遍的生命现象呢?这得从衰老机理说起，比较公认的如氧自由基学说，还有现代的DNA损伤修复学说、线粒体损伤学说以及端区假说等。下面将目前国际上衰老研究的热点结合我们自身的研究工作介绍如下，人类除干细胞外，大多数体细胞端区长度随年龄增加而缩短，而体外培养的细胞端区长度随传代而缩短；端区缩短到一定程度，细胞不再分裂，即不能传代，最终衰老直至死亡。端区是指染色体末端的特殊结构，此结构可防止两条染色体末端的DNA链(又名脱氧核糖核酸，它是蕴含遗传信息的遗传物质)因互相交联而造成染色体的畸变。研究中发现，相同年龄组的成年男性的端区长度长于女性，但随增龄端区长度缩短速率却比女性快，每年差3bp。 《北京参考》：人能够改变衰老吗? 童坦君：运动医学专家研究表明，心肺功能、骨质疏松情况、肌肉力量、身体的耐久力、胆固醇水平、血压等，通过长年锻炼或参加体力劳动、保健是可以改善的。难以改善的指标，只有头发的变白与皮肤弹性减退及萎缩变薄两项。从分子水平讲，我们在细胞衰老相关基因及信号传递通路的先后研究中发现抑癌基因p16通过调节1Kb蛋白活性，不通过端粒酶，就可影响端粒长度、 DNA修复能力与细胞寿命，初步阐明 p16是人类细胞衰老遗传控制程序中的主要环节。这是我国在人类细胞衰老机理研究上取得的突破，还发现衰老相关基因p2 1可保护衰老细胞免于凋亡。至于还有哪些基因管着衰老、怎么管着衰老的速度，都是人类将要继续研究的课题。 《北京参考》：老百姓目前如何做到延缓衰老? 童坦君：改善内外环境--遵循平衡饮食、适当运动、心理平衡原则。对于好的环境因素，我们充分利用它；对于不好的因素，要了解它、调控它。平平常常普普通通轻轻松松《北京参考》：童老您今年多大年纪?您看上去很精神，请介绍一下您的养生之道。 童坦君：我71岁。老年人要平平常常过日子，不要有压力。 我觉得健康老人最重要的是双腿灵、手脚要利落，不要老是坐着不动或躺着。如能胜任长途步行，则反映心脏功能良好。值得一提的是，老年人不要一看电视就好几个小时。对于饮食要普普通通，不要太挑剔，也不忌口，譬如说肥肉，我也吃它一口，但总量不要太多。在心理方面，平时要做高兴的事，以求轻轻松松。譬如爬山时，你可以什么事情都不想。老年人退休后的生活也可以出彩儿，但不要太累；帮着带带孙子，其实是最幸福的事情。 以崇尚科学为荣以愚昧无知为耻 《北京参考》：您当初从事衰老研究工作是怎么想的? 童坦君：据统计，一个人一生的医药费用有三分之二花在老年阶段，随着老年人的增多，其医疗费用将成为家庭和社会的沉重负担，因此老年医学越来越重要。对衰老的研究目的就是要提高老年人的生命质量，延长老年人的健康期、缩短带病期而不仅仅是多活几年。衰老研究是一个年轻的学科，过去的研究方向是整体器官研究，现在是在细胞水平方面研究，以后还要做模式动物研究，但是又不能把动物研究的直接结果用在人的身上，因此，衰老研究还要多样化，不仅要在细胞水平做，还要在器官水平、整体水平做，这样衰老机理研究才能跟上国际与时代。老年医学基础研究对老年临床医学有着重要的作用。我国老年医学基础研究还比较薄弱，如掉队就很难赶上，我们应以崇尚科学为荣，以愚昧无知为耻，我国虽然是人口大国，但是衰老研究工作并不矛盾，在国际上应该处于先进行列。美科学家衰老新解 人类寿命是可以改变的2005年02月07日 09:12 新华网 美国《新闻周刊》1月17日一期刊登一篇题为《岁月的皱纹》的文章，介绍五位科学家对衰老的生物化学过程提出的新解释；他们有一个共同的认识，即人类的寿命并不是固定不变的。文章摘要如下： 虽然死亡与纳税一样不可避免，但是未来人们的衰老过程会变慢，寿命也会明显延长。五位科学家对衰老的生物化学过程提出了新的解释，为益寿延年药物的问世敞开了大门。虽然他们的研究方法不尽相同，但都有一个共同的认识，即人类的寿命并不是固定不变的。增强：目标基因在抗衰老方面更加活跃,几年前，分子遗传学家辛西娅·凯尼恩的学生拿着一盘蚯蚓问过往行人他们认为这些蚯蚓有多大。多数人说，它们只有5天那么大。他们并不知道凯尼恩已经修补了这些蚯蚓的基因。这些蠕动的生物的健康状况完全像刚出生5天的样子，但实际上它们已经出生144天了 — 这是它们正常寿命的6倍。 十年来，凯尼恩坚持不懈的研究已经表明：通过改变激素水平增强约100种基因的功能，“就可以轻而易举地使寿命大为改变”，至少蚯蚓是这样。这些基因有的能够产生抗氧化剂；有的能够制造天然的杀菌剂；有的则参与将脂肪运送到整个身体；还有一些被称作是监护人，据凯尼恩说，它们“能够使细胞成分保持良好的工作状态”。一般来说，这些基因越活跃生物的寿命就可能越长。 1993年，凯尼恩关于蚯蚓基因的研究成果首次发表，持怀疑态度者预言这项成果在人类身上行不通。科学家们仍不了解人类和蚯蚓寿命长短如此悬殊的确切原因，更不知道改变蚯蚓寿命长短对人类来说可能意味着什么。不过，蚯蚓的细胞构成很大程度上与高等哺乳动物十分相似。这项发现为生产保健营养品的长生公司打开了大门，该公司正在尝试开发一种药物，这种药物能够产生与凯尼恩的基因修改相同的效果。凯尼恩说：“我并不是说改变一些基因，人类就能够长生不死，但是这可以使80岁的老人看上去像40岁的样子。”对此，谁会反对呢？ 压力：长期紧张使细胞衰老得更快 如果你抱怨压力使你又增添了新的皱纹或白发，很有可能你是对的。 《国家科学院学报》去年秋季发表的一项研究报告为你的这种看法提供了科学依据。参与这项研究的加州大学精神病学助理教授埃莉莎·埃佩尔和她的同事们发现，长期处于紧张状态，或仅仅是感到了紧张，就能明显缩短端粒的长度。端粒就是细胞内染色体端位上的着丝点，可用来衡量细胞衰老过程。端粒越短，细胞的寿命就越短，人体衰老的速度就越快。 埃佩尔对39名年纪在20岁—50岁之间的女性进行了研究，她们的孩子有的患严重的慢性病，比如大脑性麻痹。埃佩尔将她们与同一年龄组但孩子都很健康的另外19名母亲进行了比较。母亲照顾患病小孩的时间越长，她的端粒就越短，而且她所面临的氧化压力（释放损害DNA的自由基的过程）就越大。与感觉压力最小的妇女相比，两组女性中自称压力最大的人，其端粒与年长她们10岁的人相当。 虽然埃佩尔承认要想证实她的发现还需要进行更多的研究，但是她认为这个结果可能有积极意义。她说：“既然我们认为我们能够看到压力会造成细胞内的损伤，人们可能会更加重视精神健康。”她补充说，DNA受损可逆转是“绝对”有希望的，“改变生活方式，学会化解压力，就有可能改进你的生活质量、情绪和延长寿命”。 限制：严格控制卡路里摄取可能减缓衰老速度 1986年，当伦纳德·瓜伦特第一个提出通过限制卡路里的摄取来研究生物学的衰老时，这个主意听上去荒唐可笑。然而在过去十年中，研究人员主要了解为什么突然降低卡路里的摄取能激发一种名为SIR2的基因的活性并能延长简单生物体的寿命，而且取得了很大进展。 瓜伦特和一位名叫戴维·辛克莱的哈佛大学研究者都是这方面的顶尖专家，他们主要研究名为“sirtuins”的抗衰老酶，这是SIR2或哺乳动物身上的与SIR2类似的SIRT1所产生的蛋白家族。瓜伦特的实验已经搞清楚了SIR2背后的很多基本分子过程。例如一种名为NADH的天然化学物质可以抑制“sirtuins”发挥作用；他们已经确认NADH含量较低的酵母存活的时间更长。辛克莱发现白藜芦醇与限制卡路里摄取有关联。研究表明，酵母在大剂量白藜芦醇的作用下能延长寿命70％。 因为很少有人愿意大幅度限制卡路里的摄取，瓜伦特就开始寻找一种有相同功效的药剂。长生公司也开始利用瓜伦特的研究成果，这意味着有朝一日不用再提节食这个字眼，人类或许照样能从限制卡路里摄取中获得好处。 补给：两种化学物质使老鼠变年轻 据《国家科学院学报》2002年发表的研究报告说，加州奥克兰研究所儿童医学专家布鲁斯·埃姆斯和他的同事把两种在体细胞中发现的化学物质 — 乙酰基L肉碱和α硫辛酸 — 给老鼠吃。这不仅使老鼠在解决问题和记忆测试中表现更佳，而且行动起来也更加轻松和充满活力。 研究人员确认，不同化学物质混合起来能够改善线粒体和细胞器的功能，而细胞器是细胞主要的能量来源。埃姆斯在一项研究中发现，当加入过氧化铁或过氧化氢的时候，硫辛酸能保护细胞不被氧化。衰老：透过现象看本质一、前言当前，生命科学有关衰老机制的研究，正处于百花齐放、硕果累累的时期(Comfort, 1979; Medvedev, 1990; Hayflick, 1998; Kirkwood, 1999; Warner, 2005; Yin & Chen, 2005)，然而，由于衰老过程极其复杂，影响因素千变万化，又由于各个领域研究工作者的知识局限和专业偏见，我们实际面临的是一个鱼龙混杂，莫衷一是的混乱局面(Medvedev, 1990; Olshansky et al. 2002; de Grey et al., 2002; de Magalhaes, 2005)。在这篇论文中，我们将首先简明地回顾有关衰老机理研究的重要进展，探讨在衰老过程中，遗传基因调控与不可避免的环境因子损伤的相互作用。接着，我们强调指出，为了研究真正意义上的衰老过程，应该将注意力集中在健康状态下的种种生理性老化改变，而不是病理性变化。例如，生物体内蛋白质的增龄性损变是一个最为普遍存在的老化现象。在详细阐述自由基氧化和非酶糖基化生化过程，以及熵增性老年色素形成生化机理后，重点探讨了羰基毒化（应激）在衰老过程中的特殊重要意义（Yin & Brunk,1995）。最后，透过现象看本质，提出生化副反应损变失修性累积是生理性衰老过程的生化本质。二、衰老理论概述和对衰老机理研究的总体评论大量的生命现象和实验事实提示，尽管少数低等动物的死亡显示出有一些神秘的“生命开关”在起作用，但衰老过程，尤其是高等动物在成年后的衰老过程已被清楚地认识到是一个受环境因素影响的缓慢渐进的损伤和防御相拮抗的过程。大量现行的重要的衰老研究成果都无可争辩地显示了这一点(Comfort, 1979; Medvedev, 1990; Hayflick, 1998; Yin, 2002)。为了便于分析和讨论，我们首先列出数十种迄今最为重要的衰老学说：整体水平的衰老学说主要有：磨损衰老学说(Sacher 1966)、差误成灾衰老学说(Orgel 1963)、代谢速率衰老学说、自体中毒衰老学说(Metchnikoff 1904)、自然演进衰老学说（程控学说）、剩余信息学说（程控学说）、交联衰老学说; 器官水平的衰老学说有：大脑衰退学说、缺血损伤衰老学说、内分泌减低衰老学说(Korencheysky, 1961)、免疫下降衰老学说(Walford 1969)；细胞水平的衰老学说有：细胞膜衰老学说(, 1978)、体细胞突变衰老学说(Szilard, 1959)、线粒体损伤衰老学说(Miquel et al., 1980)、溶酶体（脂褐素）衰老学说(Brunk et al., 2002)、细胞分裂极限学说（程控学说）；分子水平的衰老学说有：端粒缩短学说（程控学说）、基因修饰衰老学说、DNA修复缺陷衰老学说(Vilenchik, 1970)、自由基衰老学说(Harman, 1956, 2003)、氧化衰老学说(Sohal & Allen, 1990; Yu & Yang, 1996)、非酶糖基化衰老学说(Cerami, 1985)、羰基毒化衰老学说(Yin & Brunk, 1995)和微量元素衰老学说(Eichhorn, 1979)等等。其它重要的衰老学说还有熵增衰老学说(Sacher 1967, Bortz, 1986)、数理衰老学说和各种各样的综合衰老学说(Sohal, 1990; , 1991; Kowald & Kirkwood, 1994)。从上述26种主要的衰老学说可以初略的看出绝大多数衰老学说（22种）认为，衰老是因生命过程中多种多样的外加损伤造成的后果。简言之，是一个被动的损伤积累的过程。应该说明的是在4种归类为“程控学说”的衰老理论中，细胞分裂极限学说和端粒缩短学说所观察研究的所谓“细胞衰老”与动物整体的衰老有着很大的差别。就“细胞不分裂”这个概念本身而言，并不是“细胞衰老”的同义词。解释很简单，终末分化的神经细胞和绝大多数肌肉细胞在生命的早期（胎儿或婴儿）时期完成了分化以后，便不再分裂，却仍然健康的在动物体内延用终身(Sohal, 1981; Porta, 1990)。近来Lanza等甚至用体外培养接近倍增极限的胎牛二倍体成纤维细胞作为供核细胞成功地培育出了6只克隆牛(Lanza et al., 2000)，所述的6只克隆牛的端粒比同龄有性生殖牛还长。其实，从衰老过程的常识（或定义：衰老是生物体各种功能的普遍衰弱以及抵抗环境伤害和恢复体内平衡能力逐渐降低的过程）的角度来讲：端粒缩短与细胞和整体动物的增龄性功能下降基本无关。因篇幅所限，本文不作详谈(Wakayama et al. 2000; Cristofalo et al., 2004)。生命科学对于遗传因子与环境损伤各自如何影响衰老进程的认识经历了漫长的“各自为证”的阶段。经过遗传生命科学家几十年的辛勤探索，现已实验确定的与衰老和长寿有关的基因已达几十种(Finch & Tanzi 1997; Warner, 2005;)，例如：age-1, Chico, clk-1, daf-2, daf-16, daf-23, eat-2, gro-1, hsf-1, hsp-16, hsp-70, Igflr+/-, indy, inR, isp-1, KLOTHO, lag-1, lac-1, MsrA, mth, αMUPA, old-1, p66sh, Pcmt, Pit-1, Prop-1, ras2p, spe-26, sag, sir2, SIRT1, sod1 基因等等(Hamet & Tremblay, 2003; Warner, 2005)。这些寿命相关基因可被大致分为四类：1）抗应激类基因（如，抗热休克，抗氧应激类）；2）能量代谢相关基因（如，胰岛素/胰岛素因子信号途径，限食或线粒体相关基因）；3）抗损伤和突变类基因（如，蛋白质和遗传因子的修复更新等）；4）稳定神经内分泌与哺乳动物精子产生的相关基因等。好些“寿命基因”的生物学功能目前还不是很清楚。另外，研究发现的与细胞分裂和衰老相关的细胞周期调控因子有CDK1、PI3K、MAPK、IGF-1和 P16等等(Wang et al., 2001; de Magalhaes, 2005)。因此，生命科学家已经清醒地认识到确有与衰老和长寿相关的基因，但掌管寿命长短的遗传因子不是一个或几个，也不是一组或几组，而是数以百计的遗传因子共同作用的结果(Holliday, 2000; Warner, 2005)。衰老过程是与生理病理相关的，在调控、防御、修复、代谢诸多系统中的多个基因网络共同协调，抵御种种环境损伤的总结果。总之，衰老是先天（遗传）因素和后天（环境）因素共同作用的结果，已逐渐成为衰老生物学研究领域公认的科学事实。认清了动物衰老的上述特征，关于衰老机制的研究便可理性地聚焦在（分子层面上的）损伤积累和防御修复的范围之内。三、衰老的生理性特征和潜藏的分子杀手为了讨论真正意义上的衰老机制，有必要对衰老和老年疾病作较为明晰的界定。一般来讲，学术界普遍认同：衰老不是一种疾病。衰老机制主要研究的是生物体健康状态下的生理性老化改变。考虑到衰老过程是一个普遍存在的、渐进性的、累积性的和不可逆的生理过程,因此造成生理性衰老的原因应该是有共性的损伤因素(Strehler, 1977)。这些因素造成的积累性的，不可逆的改变才是代表着实际意义的衰老改变。其实无论是整体水平、器官水平还是细胞水平的衰老改变归根结底还是分子水平的改变，是分子水平的改变分别在不同层次上的不同的表现形式而已。许多非疾病性衰老改变，例如增龄性血管硬化造成的血压增高，又例如胶原交联造成的肺纤维弹性降低和肺活量下降，还有皮肤松弛，视力退化，关节僵硬等等都隐含着生物大分子的内在改变(Bailey, 2001)。这些改变从整体和组织器官的角度来讲不算生病，但分子结构已经“病变”了。例如，蛋白质的交联硬化就是一个最为常见的不断绞杀生命活力的生化“枷锁”，即使是无疾而终的老人，体内蛋白质的基本结构与年轻人的相比也早已面目全非了。生物体内蛋白质的增龄性损变和修饰是一个普遍存在的老化现象。衰老的身体，从里到外、从上到下都可观察到增龄性的蛋白质损变。当然，许多学者会毫不犹豫地赞同，基因受损应该是导致衰老的重要原因之一。然而，‘衰老过程为体细胞突变积累’的假说却遭到了严谨的科学实验无情地反驳，例如，辐射损伤造成遗传因子突变在单倍体和二倍体黄蜂(wasp)身上应该造成明显的寿差，但研究结果表明，DNA结构遭受加倍辐射损伤的二倍体黄蜂的寿命与单倍体黄蜂相比没有出现显著性的寿命差别，否定了上述推测 (Clark & Rubin, 1961; Lamb, 1965)。另外，大量的生物医学研究表明，衰老过程中DNA损伤和突变的增加主要导致病理性改变(Bohr, 2002; Warner, 2005)，比如，造成各种各样的线粒体DNA的疾病(Holliday, 2000; Wallace, 2003)以及癌变的产生等。考虑到衰老过程明显的生理特征，蛋白质的增龄性损伤和改变则显然比遗传物质的损伤、变构对“真正衰老”做出了更多“实际的贡献”(Kirkwood,1999; Ryazanov & Nefsky,2002; Yin & Chen, 2005)。 另外，Orgel (1963) 提出的“差误成灾衰老学说”认为：衰老是生物体对‘蛋白质合成的正确维护的逐渐退化’也遇到了科学实验的强烈挑战而基本被否定(Gallant & Palmer 1979; Harley CB et al., 1980)。Harley等人(1980)的研究表明：‘体外培养的人体成纤维细胞在衰老过程中蛋白质的合成错误没有增加’（注意，对于蛋白质来说，氧化应激几乎为无孔不入和无时不在的生命杀手）。进而，该领域的科学家们越来越清楚地认识到,蛋白质的表达后损变才是生命活动和衰老的最主要的表现。因为与衰老相关的蛋白质变构在衰老身体的各个部位比比皆是（如身体各器官组织的增龄性纤维化和被种种疾病所加速的纤维化），而且组织内蛋白质的衰老损变是最终的也是最普遍的衰老现象。事实上，老化蛋白质损伤几乎在每个衰老假说中都有所涉及。因此，本论文的分析和讨论的重点将聚焦在蛋白质的损伤和修复与衰老的相关性等范畴。总的来说，蛋白质的合成、损变与更新贯穿于整个生命过程中。在生命成熟以后，蛋白质的合成与降解（速度）处于动态平衡中。随着年龄增长，这个平衡逐渐出现倾斜(Bailey, 2001; Terman, 2001)。衰老的生物体细胞内无论是结构蛋白还是功能性蛋白质的损伤和改变的报道比比皆是(Stadtman, 1992, 2003; Rattan, 1996; Ryazanov & Nef

揭开人类衰老之谜 〔作者：佚名 转贴自：本站转帖 发布时间：2004-7-11 18:41:39 点击数量：1199〕 -------------------------------------------------血气方刚的年轻人正在衰老 对于血气方刚的年轻人来说，谁都不会相信自己正在衰老。然而，事实上衰老从十几岁就开始了。 据美国哈佛大学生物学家洛信博士说，人出生时，脑细胞的数量达140亿个。由于它属于不能再分裂的细胞，因而生后数目基本不再增加。相反，18岁后，脑细胞数随年龄增加而逐渐减少。从25岁起，每天约有10万个脑细胞死亡，之后随年龄递增，每年脑细胞的死亡数还要增加，同时伴随脑重量减轻。 但不同的人，脑细胞死亡的速度有很大差异。对于脑细胞死亡较快的人来说，60岁就可能变成痴呆。而对脑细胞死亡慢的人来说，到80岁高龄仍然耳聪目明，思维清晰。其他脏器，如心、肾等，虽然不像脑衰老得那么快、那么早，但随着年龄增加，他们出现萎缩，色素沉着，机能减退等。以女性为例：39岁时心脏重275克，85岁时只有180克重。肾脏在39岁时重150克，而85岁时仅有90克。 在哺乳动物中，人的寿命是最长的，但仍然难免衰老。对于衰老的认识，目前还有很多未知数，但现代科学终究会揭示衰老的奥秘，人类健康长寿的目标一定会实现。 人类的衰老现象，从青春期前开始了。首先表现在身体抵抗疾病的免疫力降低。30岁，人体发育达到顶点，40至50岁时即进入衰老。日本著名老年病研究专家太田邦夫总结了身体各部分的老化现象，下面就是他的见解。 20岁以前的生长期：男性14岁，女性12岁即达到性成熟。同时，调节人体抗病能力的胸腺激素分泌量减少，衰老开始。20岁以后，头发出现衰老现角，肌肉的力量25岁时达到高峰。 30岁，身体各方面的机能轻微下降：皮肤失去弹性，出现皱纹。听力开始下降（最佳听力时期在10岁）。心脏的肌肉变厚。脊椎骨彼此距离缩小，身体的姿势前倾。女性达到性高峰。人体发育达到顶点。 40岁开始，可以明显看出衰老：出现白头发，发际后移。大多数男性在45岁后出现远视。身体抗病能力下降，杀灭癌细胞的淋巴细胞明显减少，杀灭其他病菌的能力也下降。体重稍有增加，身高降低。 50至55岁，衰老速度比较快，皮肤松弛，皱纹显而易见。味觉迟钝。多数女性月经停止，生育能力丧失。胰脏的胰蛋白酶和胰岛素分泌减少，易患尿崩症。拇指指甲生长缓慢。 55至60岁，衰老变得更加剧烈，脑细胞机能低下。男性说话声音更高，并且声音发颤。肌肉及其他组织退化，体重减轻。但由于新陈代谢低下引起体内脂肪积蓄，因而体重减少并不明显。而男性仍保持一定生殖能力，但精液量减少。 60至70岁，衰老速度相对减慢：身高比青年期降低二至三厘米，味觉更加迟钝，只有青年期功能的30－40％。肺活量较青年期下降50％。60岁的人，肌肉力量只有25岁时的一半。 衰老原因在哪里？ 关于衰老发生的机理，据科学家说有种假说。但迄今为止，还没有一种假说能够独立地、完满地阐明衰老发生的根本原因。证据比较充分的有与遗传基因密切相关的“分子交联”学说和“错误成灾”学说，以及由于细胞间胶原物质积存过多，导致衰老的细胞间物质学说。 细胞间物质，是指由细胞产生，并分泌到细胞或细胞间的一些物质。如透明质酸、胶原等。透明质酸是一种大分子物质在保持组织的水分方面有重要作用，青年期透明质酸多，皮肤润泽和丰满。 但随着衰老，透明质酸减少，而代之以胶原增加。胶原不仅缺乏弹性，而且不容易被分解，因而营养物质既难进入细胞，而细胞的排泄物亦难以排除，因而细胞的新陈代谢低下，最终导致细胞衰老。特别是当毛细血管、淋巴管及细胞之间，一旦出现胶原，衰老很快就会出现。 据生物学家洛信博士测定，65岁以上的老人，细胞含水量只有青年期的八成左右。而动胜硬化就是由于动脉壁发生了上述现象。当血管发生硬化，血液流动受阻，势必引起各器官严重的机能障碍。老年人多伴有动脉硬化。 此外，在免疫功能异常及衰老时，还会出现一种细胞间物质——淀粉状蛋白AMYLO ID，也能引起机能障碍。患者在10至20岁时，就出现白发、脱发、皮肤老化等衰老症状，且常并发动脉硬化、糖尿病等成人病，大约在45岁时就夭折了。其早老的原因被认为是：细胞内的透明质酸以异常快的速度被排出，因而不能充分发挥作用，导致细胞衰老所致。 哺乳动物的寿命是一定的，一般相当于该动物到达成熟期所需时间的5至10倍。如果说人的性成熟期是15至20岁，那么人的寿命应当在75至200岁之间。 脑重量与寿命有关 人类中有活到152岁的传说，但并没有可靠的出生证明。就日本来说，有出生证明的寿龄还没有超过124岁。目前还活着的鹿儿岛县人泉重千代，生于1881年6月9日，现年123岁。基因和寿命有密切关系，动物的代谢率以及DNA损伤后的修复能力都与寿命长短相关。还有人认为寿命与脑重量有关。从鼠到象85种动物的寿命与脑重对体重的比率关系来看，二者有非常明显的相关性，脑重量大的动物寿命也长。 人的生命经历了发育、成熟、衰老各个阶段，具有一定的规律性。但由于人体受到有害因素的影响程度不同，因而人与人之间，衰老的进程可以不同，这就是个体差异性。尤其是在接近生命的后期，这种个体差异更加明显，因而确定寿命有一定困难。 在生物学的研究中，有一种重要的基本方法就是进行细胞培养。也就是把生物个体的体细胞取出来，在试管或平皿等容器内进行培养和研究。最初人们认为只要条件适宜，体外培养的细胞可以无限度地繁殖下去，但1961年海弗立克等二人提出：体外培养细胞的繁殖是有限度的。他们观察到成纤维细胞进行培养后，原来处于休止期的成纤维细胞，数量是骤增，但不久，繁殖程度降低，最后处停滞状态。 此时的细胞体积增大，分裂停止。他们认为这种现象是寿命在细胞水平的表现。当时，大多数学者对他们的看法持怀疑态度。然而，目前许多实验结果都已证实：海弗立克关于细胞最长寿命的概念，对多数哺乳动物来说是正确的。 成纤维细胞取自胎儿肺脏时，细胞数量增加一倍，需要的传代数是50至70。如果从成人身上取下成纤维细胞进行培养时，细胞传代数随着供体年龄增加，反而下降，一般平均可传到10至30代。 而利用培养细胞传代能力，与供体年龄成反比这一事实，人们可以通过测定未知年龄人的成纤维细胞传代数，推测出这个个体的年龄。用这个方法调查的结果，证明了各种动物最长寿命，与同种细胞倍增传代数成比例，即寿命最长的动物，倍增传代数也最大。如小鼠的寿命最长是年，成纤维细胞的传代数，只有14至28，而人胚胎的成纤维细胞传代数是40至60。而遗传性早老症儿童的成纤维细胞传代数，只有2至10。 如果深入分析这些现象，就有可能确定衰老和寿命的机理。现在已经证明，遗传基因损伤后，修复能力强的动物，细胞寿命及个体寿命都长。如果黑猩猩的基因损伤修复速率只有人的一半，而黑猩猩的寿命也恰恰是人的一半。这些都暗示了衰老和寿命与遗传基因结构之间的关系十分密切。

2021年1月1日，中国医学科学院基础医学研究所/北京协和医学院赵林、韩钦、王晓月和赵春华教授课题组合作在  Theranostics  (IF: )上发表文章，鉴定了与胃癌（GC）患者临床表现差紧密相关的成纤维细胞亚类并阐明了其作用机理。文章发现炎症肿瘤相关成纤维细胞（iCAFs）和胞外基质肿瘤相关成纤维细胞（eCAFs）分别与胃癌中的 T 细胞和 M2 型巨噬细胞密切互作，促进肿瘤发育和侵袭转移。该研究挖掘了 CAFs 在胃癌进展中的关键作用，为胃癌治疗提供了潜在靶点。 单细胞转录组测序揭示一类与胃癌临床表现差有关的促侵袭肿瘤相关成纤维细胞 Single-cell RNA sequencing reveals a pro-invasive cancer-associated fibroblast subgroup associated with poor clinical outcomes in patients with gastric cancer 【发表期刊】 Theranostics 【影响因子】 【发表单位】 中国医学科学院基础医学研究所/北京协和医学院 研究背景 据2020年统计，胃癌（GC）是全球发病率第五，死亡率第四大癌症，晚期患者生存期中值不超过一年，对胃癌治疗的改善迫在眉睫。近些年来针对肿瘤基质细胞的药物层出不穷，但只对一小部分患者和肿瘤类型有疗效。大量研究表明肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）具有促癌作用，可能作为肿瘤治疗的潜在靶标。但 CAFs 在胃癌中的异质性和作用机制仍不清楚，这阻碍了针对 CAFs 的药物研发。为此，本文针对该问题，对 CAFs 在胃癌组织中的类型、功能和时空分布进行了综合分析。 研究思路 主要结论 研究人员对8例胃癌早期患者（3名肠型，3名弥漫型和2名混合型）肿瘤组织及其癌旁胃粘膜组织进行了单细胞转录组测序，得到36,897个细胞转录组数据，分为七大细胞类型：上皮细胞，内皮细胞，成纤维细胞，T 细胞，B 细胞，巨噬细胞和肥大细胞（图2）。通过对肿瘤细胞及其微环境的分析，比较癌组织与癌旁基质细胞差异和亚类分析得到了以下主要结论。 1. 胃癌上皮细胞具有患者间异质性 上皮细胞是肿瘤细胞的主要来源，亚群分析显示上皮细胞在患者间有很大异质性（图3A-C）。差异富集分析显示肿瘤上皮细胞中高表达细胞增殖，伤口响应和 NF-κB 通路等恶性发育相关基因。并且一定比例的肿瘤上皮细胞中表达部分上皮间质转化（p-EMT）标记基因（图3D-E），作者将该群注释为 EMT 细胞群（图3F），EMT 状态是与肿瘤进展侵袭相关的重要标志物。 2. 胃癌中存在内皮间质转化（EndMT） 内皮细胞是血管组织和淋巴管组织的重要组成。作者对内皮细胞进行亚群分析，定义了1个淋巴内皮亚群和11个血管内皮亚群（图4A-B）。差异富集分析显示肿瘤内皮细胞中高表达细胞粘附和胞外基质重组通路（图4C）。亚群分析显示4号亚群表达内皮细胞特征基因的同时，也表达成纤维细胞特征基因（图4D-G）。进一步拟时序分析表明4亚号群是一类从内皮细胞到间质细胞过渡的细胞亚群（EndMT）（图4H, I）。有研究表明 EndMT 在肿瘤进展中起作用。该数据的差异富集分析也显示 EndMT 细胞在胃癌中高表达肿瘤发育通路。这些数据都表明 EndMT 可能参与了胃癌发育过程中的血管再生。 3. 成纤维细胞亚类促进肿瘤侵袭 成纤维细胞是肿瘤微环境的重要组成部分，作者将成纤维细胞群分为肌成纤维细胞、周细胞、胞外基质 CAFs（eCAFs）和炎症 CAF（iCAFs）（图5A-B）亚群。差异富集分析明确了四种成纤维细胞尤其是其中两种 CAFs 在肿瘤进展中的作用（图5C）。iCAFs 高表达炎症响应通路，表明 iCAF 可能与免疫细胞相互作用；eCAFs 中高表达肿瘤侵袭基因以及胞外间质（ECM）重塑通路（图5D），其中高表达的 POSTN 基因与肿瘤预后差有明显相关性（图5E）。研究人员还通过免疫组化确定 eCAFs 和 iCAFs 都富集在肿瘤腺体周围和肿瘤侵袭界面。以上分析都表明 eCAFs 和 iCAFs 可以促进肿瘤进展和侵袭。 4. 胃癌微环境具有免疫抑制性 为了解析胃癌免疫微环境，研究人员对免疫细胞进行了分群。T 细胞被注释为8个亚类，肿瘤中高表达耗竭 T 细胞和调节 T 细胞（Tregs）亚群（图6A-B），免疫组化验证显示耗竭 T 细胞和 Tregs 在肿瘤淋巴结中富集（图6C-D）。B 细胞和巨噬细胞亚群在癌旁和癌组织中都有明显差别，其中初始 B 细胞在肿瘤中呈凋亡状态，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）表达淋巴细胞迁移、抗原呈递等免疫细胞浸润调节通路。 5. 胃癌微环境细胞间的动态互相作用 作者用 CellPhoneDB 分析对胃癌微环境细胞间的动态互相作用进行了分析，发现癌组织及癌旁组织中内皮细胞，成纤维细胞和免疫细胞间强烈互作（图7A-C）。其中 iCAFs 通过趋化因子、炎症因子及免疫调节受体配体与免疫细胞互作，负责淋巴细胞招募，免疫组化显示 iCAFs 定位在肿瘤的淋巴结样组织中（图7D）。而 eCAFs 则与 M2 型巨噬细胞显示共定位（图7E），体外培养和 Transwell 实验也证明 eCAF 增殖能力较强且可以招募 M2 巨噬细胞。另外，研究还发现弥漫型胃癌呈现四高表型（高上皮间质转化（EMT），高基质细胞占比，高免疫细胞浸润，高 T 细胞耗竭），导致弥漫型胃癌具有免疫抑制型微环境和较差的临床预后。 总结 文章通过8例胃癌早期患者的胃癌和癌旁样本单细胞转录组测序，解析了胃癌异质性，并重点分析了成纤维细胞对肿瘤微环境中免疫、侵袭、转移和血管再生的调节作用，发现 iCAFs 通过趋化因子招募 T 细胞浸润肿瘤，而 eCAFs 可以重塑胞外基质，吸引 M2 型巨噬细胞促进肿瘤侵袭和转移。该研究为胃癌患者提供了预后依据，还发现了可能作为胃癌治疗的靶向细胞类型。 参考文献 ： Li X, Sun Z, Peng G, Xiao Y, Guo J, Wu B, Li X, Zhou W, Li J, Li Z, Bai C, Zhao L, Han Q, Zhao RC, Wang X. Single-cell RNA sequencing reveals a pro-invasive cancer-associated fibroblast subgroup associated with poor clinical outcomes in patients with gastric cancer.  Theranostics . 2022 Jan 1;12(2): 620-638. doi: . PMID: 34976204; PMCID: PMC8692898.