我国制药工业的研究进展论文

药品生物测定的发展趋势 〔摘要〕 生物测定是经典的药品检测专业之一，现代仪器分析的广泛应用，给其带来了极大的挑战和机遇，面对目前的基本状况，阐明了生物测定专业在中药开发、新药研制、药物安全性评价及微生物限度检查方面的应用和发展趋势。 〔关键词〕 生物测定；药理；药品药品是特殊商品，药品质量直接关系到用药者的安全和疗效药品检测方法和检测水平随着制药工业的发展不断改进提高。由于现代科学技术的发展，相邻学科之间的相互渗透，分析化学的发展经历了三次巨大的变革，使分析化学发展成为以仪器分析为主的现代分析化学。面对生命科学中复杂的分离分析任务，发展了色谱分析方法。结构分析、价态分析、晶体分析等方面的研究又促进了光谱分析的发展。以计算机应用为主要标志的信息时代的来临，仪器分析迅速发展，为药物检测提供各种非常灵敏、准确而快速的分析方法〔1〕。生物测定受到了极大的挑战，其发展前景令我们从事药品生物测定工作者所关注。 1 药品生物的特点与业务范围 药品生物测定的定义与特点 药品生物测定（简称生测）是利用药品（或药品中的有害杂质）对生物（或离体器官及组织）所引起的反应来测定药品的含量或安全性的一种方法。 生测法的优点是测定的结果与医疗要求基本一致，能直接反映药品的效果或毒副作用，这是其他物理学方法或化学方法所不能达到的。因此，目前各国药典仍大都采用这一方法。生测法的缺点是检验周期长，微生物有生长繁殖过程，动物有生理代谢过程，观察分析时间一般在2~7天，有些试验会更长。影响因素多，有生物差异性，也有系统操作误差和环境条件等造成的影响。用品用具、动物质量、仪器设备都会对结果产生影响〔2〕。所以，以生测主检的品种在中国药典中逐版减少。 药品生物测定的业务范围 中国药典是法定的药品标准，它将药品质量控制项目归为四类：性状、鉴别、检查和含量。生测的业务主要涉及到中西药品的检查类和含量类其中作为药品安全性检查项目最多，包括：无菌、热原、细菌内毒素、异常毒性、安全试验、急性全身毒性、过敏物质、刺激性、溶血、降压物质、微生物限度等。含量（或效价）测定包括：抗生素微生物检定法，胰岛素、硫酸鱼精蛋白、缩宫素、卵泡刺激素、黄体生成素、升压素等生物检定法。 2 药品生物测定的现状由于现代化检测仪器的广泛应用，药品生物测定的品种和范围，方法和要求，也发生了很大变化。 品种和范围的变化 抗生素的含量测定，最初大部分抗生素用微生物法测定含量。随着制药工业发展，提纯方法不断改进，有效组分更加明确，许多品种检测方法不断改为仪器测定和化学测定。例如：2000年版中国药典收载约219个抗生素品种，其中有15个原料药及其制剂从1995年版的化学法和微生物法改为高效液相色谱法（简称HPLC），使该法达到97种，微生物法仅有24个，其中9个品种是新增加的。有人预计本世纪初，HPLC法会发展成为中国药典使用频率最高的一种仪器分析法〔3〕。规定取消抗生素过期检验，抗生素微生物效价测定的业务工作量更是明显减少药品注射剂的热源检查。1942年美国首先将家兔法收入药典，相继世界各国药典均规定用该法。中国药典从1953年开始收载。自1973年以来，鲎试剂被证明是一种检测细菌内毒素（热原）存在的灵敏试剂。用鲎试剂要比家兔试验迅速、经济，所需样品量少，操作过程工作量小，每天可进行许多样品检测。1980年美国药典20版首载“细菌内毒素检查法”，1985年USP21版收载5种注射用水及40种放射性药品。1991年11月执行的USP22版第五增补版公布了185种药品删除家兔法，用细菌内毒素检查法代替。1995年USP23版注射剂的热源项几乎都被细菌内毒素检查法代替〔4〕。 我国从20世纪70年代开始研究制备鲎试剂，1988年卫生部颁布细菌内毒素检查法，1993年中国药典第二增补本收载该法，但未涉及任何品种，1995年中国药典二部正式收载，并规定了注射用水、氯化钠注射液和二十多种放射性药品并删除热源检查，以内毒素代替。2000年版中国药典进一步扩大到68种。预计2005年版中国药典还要继续增加品种，热源项都将被内毒素代替。动物试验改为生化试验。 实验动物 生测离不开实验动物，在实验中，为了减少生物差异，提高动物反应敏感性，以最少的动物达到最满意的结果。国家非常重视实验动物，1988年国务院颁布了《实验动物管理条件》，对实验动物的饲管、管理、使用等做出了明确规定，实行达标认证制度，严格管理。按微生物控制程度把实验动物分为四级：普通动物、清洁动物、无特殊病原体动物和无菌动物〔5〕。一般动物实验必须达到清洁动物标准，种系清楚，不杂乱，无规定指出的疾病。动物级别越高，饲养管理条件越严，设施投资越大。实验动物是实验研究的活试剂，既要有纯度，也要有数量，背景明确，来源清楚，符合要求才能使用。（随着药品纯度的提高，凡是有准确的化学和物理方法或细胞学方法能取代动物实验，进行药品和生物制品质量检测，应尽量采用，以减少动物的使用。） 药品生物测定在方法上的改进与变化 为了缩短操作时间，减少实验误差，近年来生测方面也研制并投入使用了部分仪器设备，如：抗生素抑菌圈测定仪、微机热原测温仪、集菌仪、细菌数测定仪等，减轻了工作强度，提高了工作效率，检测结果更加准确可靠。 3 药品生物测定的发展趋势生测作为经典方法沿用至今，表明它有其他方法不能替代的特点，在药品检验中发挥了重要作用。不少老产品改为其他方法控制质量，也会不断有新产品离不开生测法，我们应当充分发挥它的优点，尽量克服它的不足，开拓新的业务范围。 微生物限度检查工作量大 为了控制药品染菌限度，1975年美国药典19版首载微生物限度检查，1980年英国药典收载，我国在1990年由卫生部颁布了药品卫生标准及检验方法，1995年版中国药典正式收载〔6〕。2000年版中国药典按剂型规定了微生物限度标准，执行范围除注射剂和中药饮片外几乎包括中西药的所有制剂和原料。该项检查成为药典品种适用最多的检查项目，占当前地市级药品检验所生测室业务工作量的80%以上。在这项检查中，有大量的业务技术需要我们进一步研究，改进试验条件，使数据准确，探讨快速检测的新方法。药包材的检查，国家药监局已经发布试行标准，业务范围将更加扩大，这是我们进一步做好工作，努力探讨研究的新领域。 药品生物测定在中药开发中的作用 我国是中药王国，2000年版中国药典一部共收载920种，其中中成药398种。有含量测定的157种，仅占总数的17%，中药成分多，杂质和干扰物质很多。复方制剂，尤其大复方制剂专属性的检出处方中所含药材很困难，有大量的研究工作需要做。中成药中的杂质如重金属、残留农药等达到一定水平会产生毒副作用，影响药物安全性〔7〕。要让中药制剂打进国际市场，我们在检查类的控制项目和含量类的方法探讨方面有大量工作要做，生物测定可以在毒理、药理方面进行研究、探讨，逐步完善质量控制标准，提高制剂质量发挥更大的作用。 新药研制开发与安全性评价 新药研制开发是多学科合作的系统工程。在获得一个具有生物活性的化合物后，研究开发组织者要在生物医学领域进行药物评价研究，首先必须组织药理学、毒理学、病理学、兽医学、遗传学、生物化学、药代动力学方面的专家进行合作研究，按药物非临床研究管理规范GLP进行管理。组织药理、毒理（包括一般毒理和特殊毒理）、病理、药代动力学和毒代动力学、药物分析、临床化学、实验动物、生物统计、质量保证等部门有关人员进行讨论，分阶段做出评价〔8〕。生测在这方面可以参加开发研究或进行技术指导。 药物动力学研究，通常需要从动物体液或组织器官匀浆中分离、鉴定和检测代谢后的原粉及其他代谢产物。但是，将服药动物按指定时间间隔处死，测定随时间变化的血药浓度，不仅动物用量大，而且常因动物个体差异无法得到可靠结果，也无法在同一动物重复实验确证。处死动物的代谢产物也只能反映被处死时的结果，无法了解药物代谢的全过程。有学者报道，采用微透析取样技术，可在活的动物不同部位重复取样，用微柱液相色谱〔9〕或毛细管电泳〔10〕进行分析，测定药物的吸收、分布、代谢和排泄情况〔11〕。 自动进取样装置和计算机工作站应用于药理实验的探讨，使药品生物测定趋向微量、灵敏、专属、简便、快速和自动化的方向发展。 综上所述，药品生物测定是药物分析的重要组成部分，是不可缺的检测专业，现代仪器的大量使用，不仅不会影响其发展，而是如虎添翼，让药品生物测定展示出新的前景。

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生物医药产业近年来引起世界各国的高度重视，我国也把生物医药产业作为重点发展的支柱性产业，从政策和规划上积极进行扶持。下面是我为大家整理的生物医药论文，供大家参考。

合成生物学在医药中的应用

生物医药论文摘要

摘 要：合成生物学是在项目学理论的带领下，对天然生物体系从头开展策划以及整改。并且策划同时制造新的生物部件、模式以及体系的全新科目。合成生物学是自然科目前进到一定程度形成的新学科，同时在医药方面已获取了明显的成就。 文章 综合讲述了在项目细胞使用合成生物科目方式研究出了能够抵抗疟病的治理药物的前身青蒿二烯，抵抗癌症的药物前身紫杉二烯，还有脂肪醇、酸以及高级醇的生成方式等探索进步。除此之外，有的关键的合成生物学有关 措施 ，在很大程度上加快了项目细胞的重新组合以及演化，为建筑运用于制造范畴的新效用细胞供应便利适用的东西。

生物医药论文内容

关键词：合成生物学;基因模块;医药

引言

最近几年，合成生物学发展的速度有了很大程度的提升，慢慢的造就了特征明显的探索实质以及运用范畴。其探索实施关键包含：(1)新生物原件、构件以及体系的策划和建筑。(2)对现在拥有的、自然的生物体系开展从新策划。二零零九年美国医学部门的带领下组建了一支由十二支社会各界学士构成的IDR小组，研究合成生物科目的前进朝向以及多科目交叉状况。认为合成生物科目是集电脑、物理、工程以及生物等科目一起进行研究交叉的科目，能够经过重组生物运用在环境、药物、民众健康、资源等部分。

合成生物科目是项目学以及生物科目一起前进到一定程度形成的。人类基因体和很多形式的生物基因体测定未知序列的完成，还有很多的后基因体作业，促进累计的生物学资料出现了天文级。但是，现在拥有的资料挖掘当时依旧限制于对生命特征的深层探索，很难对生命的内在工作样式开展探索分析。合成生物科目就在这种环境下形成，经过从下到上的建筑生命行为，按照其独具的角度解释生命，为理性策划以及革新生命供应了基础。最近几年，基因体测定未知序列以及合成单位已经在全球范畴内普遍建立，供应品质优、价格低的服务。优异的基因体测定未知序列以及合成措施推动合成生物科目策划新生命组合以及建筑功效细胞更简单。

最关键的是，人类身体健康情况、资源、条件等范畴的巨大需要也推动着合成生物科目的快速前进。把基因部件按照项目的需求，有机从新组建整合在一起，就出现了效用基因模式。在加上对现在已经拥有的生物网络的使用，并且引进新的效用基因模式，表明天然细胞不可以合成的物品，在合成部分已经有了很大程度的前进。现在我们解析一下在药物范畴内使用的合成生物科目

1 青蒿二烯的生物合成

杰伊?科斯林在项目细胞中制造出抵抗疟疾的前身青蒿二烯的探索作业实在经典。在产生青蒿二烯合成方式的重要新基因资料后，科斯林团队在二零零三年在大肠杆菌中胜利的研究出了制造青蒿二烯的另一种方式。这种合成方式划分为两种形式。第一种形式是在Acetyl-CoA为出发点，通过甲瓦龙酸来制造IPP。这就摆脱了大肠杆菌本来的G3P以及乙酰甲酸为前身制造的异戊二烯焦磷酸方式，能够使细胞代谢经过新方式形成异戊二烯焦磷酸分子，为下游制造方式供应足够多的底物分子。第二个形式就是从C5的异戊二烯焦磷酸为出发点，通过异戊二烯链拉长方式形成C15的FPP，最后在ADS酶的功用下制造青蒿二烯，最高形成量能够达到一百二十二毫克每升。上下游模式都是来源于真核生物中的代谢方式，把其密码改善同时从新构筑在原核生物大肠杆菌内，同时胜利制造想要得到的物品，开拓了制造生物的新方式。

2006年，Keasling小组又以酵母菌为宿主，通过对内源的乙酰辅酶A到FPP途径的关键基因进行上调或下调，同时引入基因优化过的外源模块，成功实现了产物青蒿二烯产量的稳步提高。对内源基因上调的方式有两种，其一是增加基因拷贝数，如tHMGR酶的基因，其二是通过转录因子来上调基因表达量，如ERG系列的基因。对内源基因的下调则是采用基因敲除的 方法 。通过对合成路径涉及基因的一系列微调，使产量达到153mg?L-1，是以往报道的二烯类分子产量的500倍。

在此基础上，研究小组又设计了人工蛋白支架(synthetic protein scaffolds)，对大肠杆菌内已构建的上游模块：从乙酰辅酶A到甲羟戊酸的合成途径进行了优化。三个反应酶AtoB，HMGS，tHMGR通过蛋白支架以不同分子数比例捆绑在一起发挥作用，解决了中间代谢物积累造成的合成效率降低以及对宿主的毒副作用问题。具体机理是将高等动物细胞中的配体受体作用关系引入到大肠杆菌中，将配体分子的基因序列与模块中的反应酶基因融合表达，从而将受体分子以不同分子数连成一串，构成柔性支架。由于脚手架内各个受体分子间由一定长度的多肽连接，就避免了因多个配体受体结合造成的空间位阻问题。在反复实验与调试后，研究小组发现三个酶分子以1：2：2的比例连在一起作用效果最强，产量达初始值的77倍，约5mmol?I-1(740mg?L-1)。

随着后期工业化发酵，研究小组又发现来自酵母的外源基因HMGS和tHMGR表达的酶不足以平衡外源代谢流，成为瓶颈反应。他们以金黄葡萄菌中的相关酶基因进行替换后，青蒿二烯产量立刻增加一倍。通过与工业发酵过程优化的结合，作为工业产品的青蒿二烯最终产量高达。合成生物学成功用于重要药物的合成，引起了广泛关注。

2 紫杉二烯的生物合成

Gregory Stephanopoulos的科研组织在二零一零年时在大肠杆菌中胜利完成了抵抗癌症药物的前身紫杉二烯物质的合成。这是在这个科研小组在萜类生物代谢方法和大肠杆菌细胞细微调节的长时间探索中获取的成效。科学组织把内在的过氧化二碳酸二异丙酯合成方式定位上游模式，把之后合成紫杉二烯的方式定位成下游模式，其作业也关键聚合在怎样对上下游模式开展微调。因为假如只顾上游，肯定会导致中间代谢物的消耗，并且形成中间障碍;但是如果下游经过量太多就会浪费很多的酶分子，增加了细胞表述负荷。

研究小组采用改变质粒拷贝数和启动子强度的方法对上下游通量的比例进行了微调。通过对已有文献的整合以及自己的测试工作，研究小组确定了三种质粒pSCl01，p15A，pBR322的拷贝数分别urNorphadicnc为5，10，20，而整合入基因组中的基因拷贝数相当于1。三种启动子Trc，T5，T7的相对强度分别为1，2，5。通过这几种质粒和启动子的组合，使上下游模块的通量比例发生变化，再检铡含有不同通量比例的细胞内的产物产量。在此过程中，模块内部基因是单顺反子还是多顺反子表达形式也影响产量变化，即多个基因是在一个启动子后表达还是在各自的启动子后表达。经过一系列微调与组合后，具有最优性状的菌株目标产物的产量高达(1020±80)mg?L-1，实现了对碳代谢流的高效利用和协调。同时，通过蛋白质工程的手段对细胞色素P450氧化还原酶进行改造，在工程菌中首次成功异源表达。

3 展望

合成生物科目根据项目学原理为指引，对现在拥有的、天然具备的生物体系从头策划以及整改，并且全力对策划合成出新的生物部件、模式以及体系努力。特别在使用部分，合成生物科目建筑的人工生物体系能够在制成关键生物品种、呵护人类身体等部分有主要的前进空间。现在合成生物科目的探索成就主要使用在医学方面，将来在别的行业范畴内也肯定会有引人注目的成就出现。总而言之，合成生物科目拥有普遍的运用前提以及强有力的措施撑持。

我国生物医药产业发展研究

生物医药论文摘要

【摘要】生物医药产业是由生物技术产业与医药产业共同组成。本文分析了当前国内外生物医药产业发展状况，分析医药产业发展中存在的问题，并且着重调查生物医药产业发展的基础及发展中存在的不足，寻找对策，在生物医药产业发展的过程中实现“四个化”，促进生物医药产业快速稳步地发展。

生物医药论文内容

【关键词】生物医药发展对策

一、国内生物医药产业发展现状

1986 年我国正式实施“863 计划”，生物技术被列为包括航空航天、信息技术等7 个高技术领域之首。政府在生物技术的研发和产业化发展的过程中给予了一定的优惠和扶持;国内各大企业为生物技术产业投入了大量资金;我国金融界也积极参与生物技术产业的发展，许多有实力的公司进行了生物技术开发，并且从金融市场融资从事生物技术研究和产业化。目前全球正处于生物医药技术大规模产业化的开始阶段，预计2020年后将进入快速发展期，并逐步成为世界经济的主导产业之一。

1、产业政策倾力扶持，高度重视生物医药产业发展

我国政府把生物医药产业作为21世纪优先发展的战略性产业，加大对生物医药产业的政策扶持与资金投入。“十五”规划明确提出“十五” 期间医药的发展重点在于生物制药、中药现代化等。国家对生物医药产品的开发、生产和销售制订了一系列扶持政策，包括对生物制药企业实行多方面税收优惠、延长产品保护期和提供研发资金支持等。同时， 国家为加强行业管理，对生物医药产品的研制和生产采取严格的审批程序，并针对重复建设严重这一情况，对部分生物医药产品的项目审批采取了限制家数的措施，以确保新药的市场独占权和合理的利润回报，鼓励新药的研制。2007年国家发改委公布了《生物产业发展“十一五” 规划》，该《规划》在组织领导、产业技术创新体系、人才队伍、投入、税收优惠政策、市场环境等方面制定了相关政策措施保障生物产业的快速发展， 因而对生物医药产业的发展意义重大。

2、生物医药产业化进程明显加快，投资规模与市场规模迅速扩张

自20世纪80年代中期以来，在国家以及地方各级政府政策的大力支持下，生物医药产业在我国蓬勃发展，国家经贸委的有关资料显示：1998年以前，我国对生物医药技术开发的总投资累计约为40亿元，自1999年开始，国家明显加大了对生物医药的投入力度，平均每年达20亿元左右，2003年这一投入达到60亿元，极大地促进了生物医药产业的发展。在生物医药产业相关优惠政策的作用下，国内一些生物医药企业通过自有资金和银行贷款两种 渠道 获得了大量的资金，用于研发新产品。目前我国从事生物技术产业和相关产品研发的公司、大学和科研院所达600余家，其中注册的生物医药公司有200余家，具备生产能力的有60余家(其中的48家已取得生产基因工程药物试产或生产批文)。

3、初步形成了以上海张江，北京中关村等为代表的医药产业集群

在生物技术产业迅猛发展的浪潮推动下，经过多年的发展和市场竞争，加上政府不失时机地加以引导，我国生物技术、人才、资金密集的区域，已逐步形成了生物医药产业聚集区，由此形成了比较完善的生物医药产业链和产业集群。如由罗氏、葛兰素一史克、先锋药业等40多个国内外一流药厂组成的侧重于基因研究，化合物筛选和新药开发的张江药谷产业集群;拥有诺和诺德制药公司和8个生物科技国家863项目的北京中关村生命科学园区;侧重于生物制药、特别是遗传工程药学的深圳生命科学园区等。这些产业集群聚集了包括生物公司、研究、技术转移中心、银行、投资、服务等在内的大量机构，初步形成了产业群体(药厂)，研究开发、孵化创新、 教育 培训、专业服务、风险投资6个模块组成的良好的创新创业环境，对扩大生物医药产业规模、增强产业竞争力作出了重要贡献。

二、国内生物医药产业存在问题

1、投资模式不利于生物制药产业的发展

国际医药产业巨大的经济效益来源于创新，发达国家现代生物医药产业都拥有自己实力雄厚的研究机构，通常每年投入的经费占全部销售额的10%一20%，而美国每年用于研究开发生物药品的投人占总投资额的 60%～70%。每个大型医药公司都有自己“拳头产品”，单个产品的年销售额就可达十亿至几十亿多元。公司拥有这些产品的知识产权，国家给予专利保护，产占可以在10 年或更长时间内独占市场，一个产品就可赢得丰厚的利润，再从利润中拿出巨额资金投入研究开发新的具有知识产权的创新药物，周而复始形成良性循环。

从美国生物制药发展模式来看，技术力量雄厚的专家型小生物技术公司进行技术开发与创新，大制药公司通过战略联盟实现生物技术的产业化，风险投资为生物技术开发提供资金支持，这三种力量的有机结合是生物制药产业良性发展的关键。而从目前我国生物制药产业模式来看，主要通过购买技术实现生产，风险投资机制不足且资金太少，另外技术创新力量薄弱。因此，生物技术产业很难形成气候。

我国的医药企业规模小而分散，大多不具备技术开发与创新能力，生产的产品基本是引起仿制产品，重复开发投资现象也非常严重，恶性性竟争必然带来效益低下的状况。我国药品进口额呈逐年上升趋势，三资企业产品销售额也在逐年增长，一份国外研究 报告 中指出：“如果政府不干预，中国的医药市场将在5 年内完全被国际医药大公司操纵。”

2、低水平重复研究、重复建设严重，市场竞争非常激烈

生物技术产品的广阔前景和丰厚收益吸引了国内众多企业加人开发，但其中多数是仿制国外的，品种少，厂家多，在同一水平上重复建设投资。例如，研制rhuG—CSF 的就有18 家公司。据统计，仅1996-1998年，获卫生部新药批准文号的厂家，重组人白介素一2(l—2)的有10 家，重组人促红细胞生成素(EPO)的有10 多家。如此势必造成资源浪费、竟相压价、市场混乱的局面。更由于一些企业缺少产品 市场调查 分析，造成大量产品堆积，以致投资价格很高的成套流水线设备利用率很低，有的年使用率低于一个月。价格战反过来造成产品质量下降，假劣产品充斥市场。消费者对国产生物技术产品信任度低，而宁愿使用昂贵的国外进口制品。

3、科研和产业脱节现象仍较为严重

在我国科研单位研究目的是为跟进国际先进科技的发展，研究方向过多集中于对几个热门品种上游技术的开发，而能够实现产业化的项目很少，在国外，科研成果完成后，落到企业的研发中心进行进一步孵化，形成技术工艺后再规模化生产，在我国两者严重脱节。缺少有科学头脑的企业家和有技术开发能力的企业将研究成果转变为生产，大大阻碍了产业化发展。

4、开拓市场能力低

由于产品生产工艺水平和经营手段落后，国内市场将面临进口药品的冲击。具体表现为：一是对国外市场开拓不够，许多企业的市场定位不准;二是开发市场的投入量不足;三是生物药品良好的临床效果虽得到医务人员和患者的肯定，但其售价相对偏高，消费能力不足。因此，我国需要进一步加大对生物制药产业的资金与投术投人，并深化科研成果产业化的机制改革，在这一过程中，尤其要发挥资本市场和凤险投资公司的积极作用。

三、加快我国生物医药产业发展的对策建议

我国生物技术药物的研究和开发起步较晚，直到20世纪70年代初才开始将DNA重组技术应用到医学上，但国家高度重视生物产业发展把生物技术产业作为21世纪优先发展的战略性产业，加大对生物医药产业的政策扶持与资金投入。2006年国务院出台的《国家中长期科学和技术发展纲要(2006一2020年)》指出，未来15年，中国要在生物技术领域部署一批前沿技术，包括靶标发现技术、动植物品种与药物分子设计、基因操作和蛋白质工程、基于干细胞的人体组织工程和新一代工业生物技术等。这一部署无疑为中国生物制药的发展指明了方向。一位参与“十二五”医药产业专项规划的专家组成员透露：在正在制定的专项规划中，生物医药产业和产业升级将成为未来3年发展的重点方向。专项规划把生物医药产业发展和产业升级作为“十二五”医药产业的重点，要求追踪生物医药前沿技术，占领生物医药产业制高点。

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药品生物测定的发展趋势〔摘要〕 生物测定是经典的药品检测专业之一，现代仪器分析的广泛应用，给其带来了极大的挑战和机遇，面对目前的基本状况，阐明了生物测定专业在中药开发、新药研制、药物安全性评价及微生物限度检查方面的应用和发展趋势。 〔关键词〕 生物测定；药理；药品 药品是特殊商品，药品质量直接关系到用药者的安全和疗效。药品检测方法和检测水平随着制药工业的发展不断改进提高。由于现代科学技术的发展，相邻学科之间的相互渗透，分析化学的发展经历了三次巨大的变革，使分析化学发展成为以仪器分析为主的现代分析化学。面对生命科学中复杂的分离分析任务，发展了色谱分析方法。结构分析、价态分析、晶体分析等方面的研究又促进了光谱分析的发展。以计算机应用为主要标志的信息时代的来临，仪器分析迅速发展，为药物检测提供各种非常灵敏、准确而快速的分析方法〔1〕。生物测定受到了极大的挑战，其发展前景令我们从事药品生物测定工作者所关注。 1 药品生物的特点与业务范围 药品生物测定的定义与特点 药品生物测定（简称生测）是利用药品（或药品中的有害杂质）对生物（或离体器官及组织）所引起的反应来测定药品的含量或安全性的一种方法。 生测法的优点是测定的结果与医疗要求基本一致，能直接反映药品的效果或毒副作用，这是其他物理学方法或化学方法所不能达到的。因此，目前各国药典仍大都采用这一方法。 生测法的缺点是检验周期长，微生物有生长繁殖过程，动物有生理代谢过程，观察分析时间一般在2~7天，有些试验会更长。影响因素多，有生物差异性，也有系统操作误差和环境条件等造成的影响。用品用具、动物质量、仪器设备都会对结果产生影响〔2〕。所以，以生测主检的品种在中国药典中逐版减少。 药品生物测定的业务范围 中国药典是法定的药品标准，它将药品质量控制项目归为四类：性状、鉴别、检查和含量。生测的业务主要涉及到中西药品的检查类和含量类。 其中作为药品安全性检查项目最多，包括：无菌、热原、细菌内毒素、异常毒性、安全试验、急性全身毒性、过敏物质、刺激性、溶血、降压物质、微生物限度等。含量（或效价）测定包括：抗生素微生物检定法，胰岛素、硫酸鱼精蛋白、缩宫素、卵泡刺激素、黄体生成素、升压素等生物检定法。 2 药品生物测定的现状 由于现代化检测仪器的广泛应用，药品生物测定的品种和范围，方法和要求，也发生了很大变化。 品种和范围的变化 抗生素的含量测定，最初大部分抗生素用微生物法测定含量。随着制药工业发展，提纯方法不断改进，有效组分更加明确，许多品种检测方法不断改为仪器测定和化学测定。例如：2000年版中国药典收载约219个抗生素品种，其中有15个原料药及其制剂从1995年版的化学法和微生物法改为高效液相色谱法（简称HPLC），使该法达到97种，微生物法仅有24个，其中9个品种是新增加的。有人预计本世纪初，HPLC法会发展成为中国药典使用频率最高的一种仪器分析法〔3〕。规定取消抗生素过期检验，抗生素微生物效价测定的业务工作量更是明显减少。 药品注射剂的热源检查。1942年美国首先将家兔法收入药典，相继世界各国药典均规定用该法。中国药典从1953年开始收载。自1973年以来，鲎试剂被证明是一种检测细菌内毒素（热原）存在的灵敏试剂。用鲎试剂要比家兔试验迅速、经济，所需样品量少，操作过程工作量小，每天可进行许多样品检测。1980年美国药典20版首载“细菌内毒素检查法”，1985年USP21版收载5种注射用水及40种放射性药品。1991年11月执行的USP22版第五增补版公布了185种药品删除家兔法，用细菌内毒素检查法代替。1995年USP23版注射剂的热源项几乎都被细菌内毒素检查法代替〔4〕。 我国从20世纪70年代开始研究制备鲎试剂，1988年卫生部颁布细菌内毒素检查法，1993年中国药典第二增补本收载该法，但未涉及任何品种，1995年中国药典二部正式收载，并规定了注射用水、氯化钠注射液和二十多种放射性药品并删除热源检查，以内毒素代替。2000年版中国药典进一步扩大到68种。预计2005年版中国药典还要继续增加品种，热源项都将被内毒素代替。动物试验改为生化试验。 实验动物 生测离不开实验动物，在实验中，为了减少生物差异，提高动物反应敏感性，以最少的动物达到最满意的结果。国家非常重视实验动物，1988年国务院颁布了《实验动物管理条件》，对实验动物的饲管、管理、使用等做出了明确规定，实行达标认证制度，严格管理。按微生物控制程度把实验动物分为四级：普通动物、清洁动物、无特殊病原体动物和无菌动物〔5〕。一般动物实验必须达到清洁动物标准，种系清楚，不杂乱，无规定指出的疾病。动物级别越高，饲养管理条件越严，设施投资越大。实验动物是实验研究的活试剂，既要有纯度，也要有数量，背景明确，来源清楚，符合要求才能使用。（随着药品纯度的提高，凡是有准确的化学和物理方法或细胞学方法能取代动物实验，进行药品和生物制品质量检测，应尽量采用，以减少动物的使用。） 药品生物测定在方法上的改进与变化 为了缩短操作时间，减少实验误差，近年来生测方面也研制并投入使用了部分仪器设备，如：抗生素抑菌圈测定仪、微机热原测温仪、集菌仪、细菌数测定仪等，减轻了工作强度，提高了工作效率，检测结果更加准确可靠。 3 药品生物测定的发展趋势 生测作为经典方法沿用至今，表明它有其他方法不能替代的特点，在药品检验中发挥了重要作用。不少老产品改为其他方法控制质量，也会不断有新产品离不开生测法，我们应当充分发挥它的优点，尽量克服它的不足，开拓新的业务范围。 微生物限度检查工作量大 为了控制药品染菌限度，1975年美国药典19版首载微生物限度检查，1980年英国药典收载，我国在1990年由卫生部颁布了药品卫生标准及检验方法，1995年版中国药典正式收载〔6〕。2000年版中国药典按剂型规定了微生物限度标准，执行范围除注射剂和中药饮片外几乎包括中西药的所有制剂和原料。该项检查成为药典品种适用最多的检查项目，占当前地市级药品检验所生测室业务工作量的80%以上。在这项检查中，有大量的业务技术需要我们进一步研究，改进试验条件，使数据准确，探讨快速检测的新方法。药包材的检查，国家药监局已经发布试行标准，业务范围将更加扩大，这是我们进一步做好工作，努力探讨研究的新领域。 药品生物测定在中药开发中的作用 我国是中药王国，2000年版中国药典一部共收载920种，其中中成药398种。有含量测定的157种，仅占总数的17%，中药成分多，杂质和干扰物质很多。复方制剂，尤其大复方制剂专属性的检出处方中所含药材很困难，有大量的研究工作需要做。中成药中的杂质如重金属、残留农药等达到一定水平会产生毒副作用，影响药物安全性〔7〕。要让中药制剂打进国际市场，我们在检查类的控制项目和含量类的方法探讨方面有大量工作要做，生物测定可以在毒理、药理方面进行研究、探讨，逐步完善质量控制标准，提高制剂质量发挥更大的作用。 新药研制开发与安全性评价 新药研制开发是多学科合作的系统工程。在获得一个具有生物活性的化合物后，研究开发组织者要在生物医学领域进行药物评价研究，首先必须组织药理学、毒理学、病理学、兽医学、遗传学、生物化学、药代动力学方面的专家进行合作研究，按药物非临床研究管理规范GLP进行管理。组织药理、毒理（包括一般毒理和特殊毒理）、病理、药代动力学和毒代动力学、药物分析、临床化学、实验动物、生物统计、质量保证等部门有关人员进行讨论，分阶段做出评价〔8〕。生测在这方面可以参加开发研究或进行技术指导。 药物动力学研究，通常需要从动物体液或组织器官匀浆中分离、鉴定和检测代谢后的原粉及其他代谢产物。但是，将服药动物按指定时间间隔处死，测定随时间变化的血药浓度，不仅动物用量大，而且常因动物个体差异无法得到可靠结果，也无法在同一动物重复实验确证。处死动物的代谢产物也只能反映被处死时的结果，无法了解药物代谢的全过程。有学者报道，采用微透析取样技术，可在活的动物不同部位重复取样，用微柱液相色谱〔9〕或毛细管电泳〔10〕进行分析，测定药物的吸收、分布、代谢和排泄情况〔11〕。 自动进取样装置和计算机工作站应用于药理实验的探讨，使药品生物测定趋向微量、灵敏、专属、简便、快速和自动化的方向发展。 综上所述，药品生物测定是药物分析的重要组成部分，是不可缺的检测专业，现代仪器的大量使用，不仅不会影响其发展，而是如虎添翼，让药品生物测定展示出新的前景。 〔参考文献〕 1 倪坤义，田颂九，丁丽霞.21世纪药物分析学的发展趋势.中国药学杂志，2000，35（12）：798. 2 张治锬.抗生素药品检验.北京：人民卫生出版社，1991，12-20. 3 田颂九，丁丽霞，田洁.国内外药典中质量标准的发展趋势简述.中国药学杂志，1999，34（11）：781. 4 吴伟洪.鲎与鲎试验法论文汇编（三）.厦门鲎试剂厂，1996，18. 5 施新猷.医学实验动物学.西安：陕西科学技术出版社，1989，32. 6 马绪荣，苏德模.药品微生物学检验手册.北京：科学出版社，2000，59. 7 李真，龚培力，曾繁典.药物杂质及其对安全性的影响.中国临床药学杂志，2001，17（6）：452. 8 刘昌孝.美国新药研究开展与药物安全性评价研究概况.中国药学杂志，1999，34（11）：785. 9 Chen AQ,Lunte sampling coupled on-line to fast microbore liquid Chromatogr,1995,691（1-2）:29. 10 Qanson electrophoresis and microdialysis:current technology and Chromatogr B,1997,697：89. 11 Yang H,Wang Q,Elmquist WF,et desin and validation of a novel intravenous microdialysis probe:application to fluconazole pharmacokinetics in the freelymoving rat Res,1997,14