修改意见: 1.白质高信号的影像学研究进展,先是一个总体概括,下面要说什么影像技术,一个概括。2.每一个影像先总说和认知功能障碍的关系,再分别列举几个文献证明影像表现与认知的关系 。3.不同认知领域的相关性也是先总说,再分说不同区域会造成什么样认知功能障碍 。4.近年来发现........后面没有引用文献的标注 5.影像与认知功能障碍的关系,比如DTI先总说检测白质高信号的认知功能障碍有什么优势,什么特点,再列举文献去证明这个技术,影像变化与认知的关系,PET,fMRI同理,再找1-2个新型的影像技术。 6.引用的英文文献前有的没有标注7.参考文献还得再加10篇英文的,影响因子高的,权威的杂志期刊 脑白质高信号和认知障碍相关性的研究进展摘要:脑小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)是我国临床较为多发的和年龄相关的脑血管病症。白质高信号(white matter hyperintensities,WMH)亦称脑白质病变,是脑小血管病最常见的影像学表现之一,在CT、MRI上表现为皮质下或脑室旁白质异常信号[1]。主要表现为CT低密度影,MRI平扫T呈高信号改变,为常见的影像学表现,且脑白质病变患者常伴有认知功能损害,多表现为工作记忆、注意、认知加工速度与执行功能等功能损害。本文说明了临床常用的脑白质高信号影像学技术,包括弥散成像技术、正电子发射层描记术与功能核磁共振技术等,介绍脑白质高信号和认知障碍相关性以及可能机制,希望能为脑白质高信号相关性认知功能障碍的诊治提供帮助。关键词:认知功能障碍;白质高信号;影像技术 引言:脑小血管病主要指因各种因素影响脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉,导致的一系列临床、影像和病理综合征[2-3]。随着人口老龄化的加剧,认知障碍已成为全球关注的重点[4]。脑白质高信号主要表现为CT低密度影,MRI T2加权成像呈脑白质高信号。脑白质病变起病比较隐蔽,早期临床症状不明显,常常被患者和临床医生忽视,疾病进展至中晚期后,常常伴有明显的认知功能障碍,严重影响患者生活质量,并且给社会和家庭带来严重的经济负担[5]。脑白质高信号是脑小血管病的最常见影像学类型之一,因此,对早期预防脑白质高信号所导致的认知功能障碍显得尤为重要 [6]。探讨脑白质病变和认知障碍间的相关性具有重要的社会和经济意义。本文将结合脑白质高信号和认知障碍相关性的新进展进行研究,为医务工作者早期对脑白质高信号相关性认知功能障碍的识别和治疗提供一定的帮助。1、脑白质高信号脑白质高信号首次由加拿大神经病学家Hachinski等于1986年提出,病变可位于脑室周围、深白质,或二者兼有,而较少累及皮质下U型纤维。MRI上有两种类型的脑白质高信号,包括脑室周围白质高信号与深部白质高信号,前者和脑深部的小血管相邻,可影响皮质连接纤维。后者多发生在皮质下,可影响皮质下短纤维。室周白质与深部白质高信号病理改变有一定区别。前者为慢性脑功能不全,但无缺血迹象,而后者提示脑缺血。虽然两者都和执行功能有关,但因病理特点与解剖部位不同,对认知功能障碍的影响也有一定的差异,深部白质高信号和认知障碍关系密切。有报道认为,脑白质高信号患者往往伴有一定的认知障碍[7]。多由脑小血管病及相关危险因素导致,脑白质高信号已成为认知功能障碍和认知功能丧失的病理基础。2、白质高信号影像学研究进展脑白质病变是指由多种因素引起的皮质下或脑室周围脑白质的班片状或斑点状改变,是导致血管性认知障碍的主要影像学改变,常用的脑白质高信号影像学试验技术主要包括弥散成像技术、正电子发射层描记术与功能核磁共振技术,具体如下:(总体概括)弥散成像研究DWI主要显示组织间水分子的运动。提供基于脑生理状态的信息,反映白质微结构的变化。该成像方式可使磁共振对机体的研究深入至细胞水平的微观世界,体现人体组织的细胞内外水分子转运和微观世界几何结构等变化。平均弥散系数值为常用的参数,主要表现水分子的弥散活动能力[8]。脑白质病变患者因慢性缺血,致使血脑屏障与脱髓鞘遭受破坏,导致平均弥散系数值上升。因常规MRI序列无法发现正常脑白质区的异常变化,该技术对于脑白质区异常改变方面有明显的技术优势。弥散张量成像(Diffusion tensor imaging,DTI)是一种描述大脑结构的新方法,主要根据水分子移动方向制图,是当前唯一能显示脑白质纤维束超微结构与走行的无创成像技术[9]。其中平均扩散率与部分各向异性为常用的参数,DTI技术在检验微小血管病变引起的认知障碍与脑白质完整性方面具有显著优势。正电子发射层描记术正电子发射断层扫描(Positron emission tomography,PET)是利用同位素示踪技术测定大脑相关代谢活动,主要为耗氧量、葡萄糖代谢与血流量等,是核医学领域较为先进的影像学技术[10]。它在显示皮层下与大脑皮层结构氧代谢方面具有显著的技术优势。有相关研究表明,PIB增高的认知损害患者更易发展为阿尔茨海默病[11]。所以,PiB PET对认知损害病人的预后有一定的诊断价值。但在认知功能正常的老年群体中,约有10%~30%有显著的PIB示踪。这可能与apoE4等位基因的携带、淀粉样变的阳性阈值和认知障碍有关。功能核磁共振研究功能磁共振成像(fMRI)可以根据血氧水平依赖性信号的改变,行脑功能无创性检验,该方式可重复性良好,空间分辨率较高。有相关研究表明,脑白质高信号的执行功能相关脑区BOLD信号改变和体积密切相关[12]。随着脑白质受损体积增加,工作记忆与情景记忆任务完成时,前额叶皮层的活动下降。默认模式网络作为脑网络连接和信息处理的核心结构,其在轻度认知障碍与阿尔茨海默病病人和高危人群中的变化备受关注。并且,以轻度认知障碍患者为研究对象的fMRI研究发现,轻度认知障碍患者DMN的完整性受损。与健康群体对比,轻度认知障碍患者静息时前额叶内侧、顶叶与后扣带回皮质活动减少[13]。所以,大部分学者认为静息态默认网络和大脑认知功能关系密切。尤其是当病人不能进行认知功能测试时,静息态fMRI能够通过观察脑血流变化进行局部脑功能评估。(总,小标题是干啥的,列举3-4条研究,总结上述研究的缺点,仍需进一步研究)3、脑白质高信号和认知障碍相关性的研究进展脑白质高信号与不同认知域的相关性两者都和执行功能有关,但因病理特点与解剖部位不同,对认知功能障碍的影响也有一定的差异,深部白质高信号和认知障碍关系密切。有报道认为,脑白质高信号患者往往伴有一定的认知障碍[7]。多由脑小血管病及相关危险因素导致,脑白质高信号已成为认知功能障碍和认知功能丧失的病理基础。既往一项meta分析表明,在非痴呆群体中,脑白质病变与处理速度、执行功能、语言、记忆与视空间能力有密切联系,但脑白质病变与不同认知域的关系存在明显差异[14]。在轻度认知障碍与阿尔茨海默症病人中,脑白质高信号体积和记忆力降低相关,并且和执行功能、注意力与处理速度的降低有很强的联系。一般认为,执行功能和注意力下降和脑小血管病变相关,而记忆力降低则与阿尔茨海默症关系密切。研究人员发现,脑白质高信号总体积和较低的感知速度有关;脑白质完整性受损和工作记忆、处理速度与执行功能降低有关。然而,脑白质高信号总体积和情景记忆关系的相关性尚未能证实。依据情景记忆的类型不同,其与视觉情景记忆、言语情景记忆与混合情景记忆的相关性也有一定差异。脑白质高信号总体积与认知功能的关系脑白质高信号在阿尔茨海默病和轻度认知障碍病人中较为常见,提示脑白质高信号可能于认知功能下降的危险因素。2018年一项(举例具体哪年,谁写的)Meta分析表明,在正常群体中,脑白质病变与处理速度、记忆力、执行功能与注意力等不同认知功能区的功能呈负相关[15]。此外,一项对阿尔茨海默病和轻度认知障碍病人的研究发现,严重的脑白质病变和认知功能降低关系密切,伴有重度脑白质病变的阿尔茨海默病患者相较于不伴有白质高信号的患者认知功能障碍受损更加明显[16]。另外,脑白质高信号体积与认知功能损害速度明显相关。并且,脑白质病变体积越大的认知障碍患者后期转化为阿尔茨海默病的可能性越高。脑白质高信号和认知功能相关性的可能机制当前,脑白质高信号相关认知功能障碍的机制尚不清楚。相对于病理生理机制而言,脑白质损伤可通过影响皮质和灰质联系的脑回路,对皮质功能产生影响,从而大大降低认知储备,影响认知功能,致使认知功能降低[17]。相关研究表明,可通过皮质厚度使脑白质高信号是间接影响认知功能,认为脑白质高强度影响患者认知功能至少部分是因白质高强度对皮质萎缩的影响导致[18]。李卫萍等学者[19]认为脑白质微结构变化可通过影响神经元同步化,对神经信号的传播造成影响,导致认知功能障碍。另外,在阿尔茨海默病患者中发现脑内淀粉样蛋白沉积增加和脑白质高信号相关,提示脑白质高信号相关性认知功能障碍可能是淀粉样蛋白沉积所致。近年来还发现,遗传因素可能在脑白质高信号相关性认知功能障碍发病机制中起着重要作用(10-12,参考文献)。AD显性突变基因群体在认知症状发生前20年脑白质高信号体积逐渐增加,使得脑脊液tau蛋白与淀粉样蛋白水平上升。这些结果表明,脑白质病变可能不是造成阿尔茨海默病患者认知障碍的独立因素,可能是由脑内淀粉样蛋白沉积相互作用引起的。APOE基因型在晚发性阿尔茨海默症发病后和脑小血管病变关系密切,提示脑小血管病变和脑内淀粉样蛋白斑块互相作用,促进疾病的进展。淀粉样蛋白斑块也会硬化脑微血管壁,反过来致使大范围脑白质病变[20]。同时,蛋白质的改变可加速淀粉样斑块的形成,增加神经原纤维缠结的数量。叠加上述效应可造成病人认知功能降低。也就是说,在阿尔茨海默症病理改变的基础上,脑血管受损使病人的认知功能进一步降低。4、结束语脑白质高信号是脑小血管病的早期信号之一,主要表现为CT上的低密度区和FLAIR MRI上或T2加权的高信号区,通常伴有一定的认知障碍,多由脑小血管病及相关危险因素导致,脑白质高信号已成为认知功能障碍和认知功能丧失的病理基础。临床常用的脑白质高信号影像学试验技术,包括弥散成像技术、正电子发射层描记术与功能核磁共振技术等,对于脑小血管病变均可取得满意的检验效果,且脑白质高信号和认知功能下降有密切联系,脑白质高信号与处理速度、执行功能、语言、记忆与视空间能力有密切联系,且与不同认知域的关系存在明显差异。同时脑白质病变总体积和病人认知功能降低有关。但脑白质高信号导致认知障碍的发生机制尚不清楚。需要实验室深入研究。今后的研究应以生物标志物与影像学为重点,对脑白质高信号的病因病机进行评价,并进一步建立起预后预测模型,为疾病治疗与药物研制的潜在靶点提供有效指导。参考文献:[1] 曾惟伊, 陈姚静, 孙璇,等. 伴有脑白质高信号的无症状腔隙性脑梗死患者认知功能特点分析[J]. 中华老年心脑血管病杂志, 2019, 021(005):502-505.[2] 赵坤英, 尚延昌, 周波,等. 胆碱能通路脑白质高信号与认知功能关系的研究[J]. 中华老年心脑血管病杂志, 2019, 021(010):1063-1066.[3] Yoshiaki T , Yoshiyuki K , Takuya Y , et al. 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每个人的脑白质都是中枢神经系统的重要组成部分,是神经纤维聚集的地方,一旦脑白质中的中枢神经细胞的髓鞘受到损伤,则会引起脑白质病变出现很多神经系统症状、体征的,诸如视觉、运动、感觉、小脑、自主神经及认知功能障碍等,治疗很棘手的,发病原因有很多,病毒感染,毒素损伤,遗传性疾病,免疫性疾病等,建议到正规医院找医生规范治疗。
期刊:Cell;影响因子: 发表单位:德克萨斯州休斯敦贝勒医学院等 子宫内膜癌是源自子宫内膜的恶性肿瘤。2020年2月13日在《Cell》杂志上发表了一篇有关子宫内膜癌的大规模多组学研究报道,描述了95例子宫内膜癌的特征,包括83个子宫内膜样肿瘤和12个浆液性肿瘤,以及49个正常组织。研究人员对每个肿瘤和正常样品进行了全外显子组、全基因组、全转录组和miRNA测序、以及DNA甲基化分析,并量化了样品中蛋白质和翻译后修饰(PTM)位点的相对水平。 肿瘤分为四个基因组亚型:POLE,一种罕见的超突变亚型,具有子宫内膜样组织学和良好的预后;微卫星不稳定性(MSI),一种超突变的子宫内膜样亚型;低拷贝数(CNV),由其余大多数子宫内膜异位病例组成;高CNV,包括所有浆液性和最具侵袭性的子宫内膜样肿瘤。该队列包括7个POLE、25个 MSI、43个低CNV和20个高CNV肿瘤,蛋白质和PTM水平在基因组亚型之间有所不同。 研究小组报告说,所有的体细胞突变中约有61%发现于7个POLE肿瘤中,而MSI肿瘤携带了该队列中所有InDel的88%。此外,他们还确定了INPPL1、KMT2B和JAK1作为MSI亚型的推定显著突变基因(SMG)。在另一项分析中,研究小组检查了TP53突变,在该队列的23个肿瘤中发现了它们,包括所有浆液性癌。没有将所有TP53突变的肿瘤分组在一起并寻找单一的分子表型,而是通过突变类型和位置将它们分开,并鉴定了一些蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学特征。 研究小组还比较了癌症亚型之间的蛋白质组学和转录组学变化。他们根据DNA损伤反应(DDR)标记磷蛋白为每个样品产生了分数,发现DDR高样品富含浆液性肿瘤,因此富含CNV高亚型;而子宫内膜样肿瘤来自高CNV、POLE和MSI基因组亚组。这表明活性DNA损伤信号转导很大程度上不依赖于基因组亚型。 作者强调,将蛋白质、磷酸化和乙酰化的全面定量测量与基因组和转录组学测量相结合,不仅为与癌变相关的基本生物学过程提供了新颖的见解,而且还为子宫内膜癌的潜在治疗方法提供了有趣的线索。 对95个子宫内膜癌进行了全面的蛋白质组学表征,包括83个子宫内膜样癌和12个浆液性肿瘤。这项分析揭示了扰动对p53和Wnt /β-catenin途径的可能新结果,确定了circRNA在上皮-间质转化中的潜在作用,并提供了有关临床和基因组肿瘤亚组的蛋白质组学标志物的新信息,包括与已知的关系可药物化途径。广泛的全基因组乙酰化调查对连接Wnt信号传导和组蛋白乙酰化的调控机制产生了深刻见解。研究还表征了肿瘤免疫状况的各个方面,包括免疫原性改变、新抗原、常见的癌症/睾丸抗原和免疫微环境,所有这些都可以为免疫治疗决策提供依据。 蛋白质基因组学为子宫内膜癌的致癌信号传导提供了新的见解; 全乙酰化组和磷蛋白组的调查发现了新的调控机制; QKI、circRNA和miRNA形成一个潜在的反馈环,促进EMT; 抗原呈递缺陷可使MSI肿瘤对检查站封锁产生抵抗。 95个子宫内膜癌肿瘤(83个子宫内膜样和12个浆液性)中,包括7个POLE、25个MSI、43个低CNV和20个高CNV肿瘤。基因组亚型之间的蛋白质和PTM水平有所不同,低CNV亚型的细胞周期蛋白相对磷酸化相对较低,且磷酸化与细胞转运和代谢蛋白的增加有关。高CNV高亚型在参与ATM信号转导的蛋白质上具有增强的磷酸化作用。POLE,MSI和高CNV亚型通常会抑制错配修复。浆液样品具有最高上调的核糖体生物发生,这与癌症的预后不良有关。 大约所有体细胞突变中的61%出现在7个POLE肿瘤中。MSI肿瘤携带了队列中所有InDel的88%,并且微卫星InDel分析发现该亚型中的显著突变基因(SMG)的突变率更高。所有JAK1移码突变都在MSI样品中,并且来源于微卫星插入缺失,其与高肿瘤等级相关并促进MSI样品中的免疫逃逸。 第一部分首先通过多组学全局关联的方式,概况所有样本特征。在下文中,则更侧重在2-3个组学的局部关联,并在特定的分子或通路水平上阐释某些细节特征。以显著突变基因(SMG)入手,讨论对蛋白质组(关注突变与蛋白表达量的联系)和磷酸化蛋白质组(关注突变与蛋白活性的联系)的影响。在具有TP53突变的肿瘤中观察到p53自身水平以及p53途径中的其它蛋白质(例如CDK1和CHEK1)的水平增加。顺式磷酸化的ARID1A、MAP3K4、KMT2D和INPPL1的水平降低,但磷酸化的β-catenin和p53的水平升高。截断突变导致ARID1A,INPPL1,JAK1,PTEN和RBM27蛋白水平降低。突变对队列中蛋白质水平的影响往往与磷蛋白水平相关,结合RNA水平的无差异性表明了强有力的翻译和蛋白质稳定性相关的调节。 患者来源的癌症组织乙酰酶组的表征受到限制,观察到乙酰化蛋白质在参与剪接、转运RNA、蛋白质合成和降解以及代谢途径的子宫内膜癌肿瘤的富集。组蛋白乙酰化模式存在很大程度的异质性,但与离散的基因组亚型或临床特征无强关联。BRD3蛋白水平与几个H2B N端乙酰化位点之间存在正相关,表明BRD3可能与H2B N端乙酰基残基结合防止其脱乙酰。IRT1和SIRT3与H3乙酰化之间的负相关性表明这些组蛋白脱乙酰基酶可以调节H3K27和K36乙酰化水平。 评估突变如何影响组蛋白乙酰化,强调了乙酰化驱动机制在Wnt信号传导中的重要性,CTNNB1热点突变体中BRD3和SIRT1蛋白水平的增加,具有高H2B乙酰化水平的样品中的几个Wnt途径基因中的基因表达上调。 FOXA2-K274在脱乙酰基时会降低FOXA2的稳定性,低CNV亚型中增加的FOXA2乙酰化可能表明该蛋白的稳定性和活性得到改善,这可能会促进低CNV的子宫内膜癌肿瘤的增殖。 该部分是乙酰化和基因组变异的局部关联分析,结果突出了子宫内膜癌中乙酰基的异质性以及显著突变基因(SMG)对组蛋白乙酰化水平的潜在影响,可能通过与Wnt信号通路、BRD蛋白和甲基化蛋白相互作用对肿瘤生物学产生总体影响。还确定肿瘤特异性上调翻译延伸因子和甲基转移酶蛋白中乙酰化水平的上调,以及在更具侵略性的CNV高亚型中FOXA2的潜在作用。 DNA甲基化分析显示MSI肿瘤中全基因组CpG岛甲基化升高,并导致DNA修复途径的抑制。转录组学和蛋白质组学数据对体细胞拷贝数变化(SCNA)的综合分析显示,高CNV的肿瘤中反式作用最强的SCNA 集中在1q、3q、4q和20q染色体上。1q扩增与p53途径抑制相关,与3q扩增呈正相关的蛋白质包括DNA复制和细胞周期蛋白质,受4q损失影响最大的途径包括细胞骨架和纤毛组装。联合DNA甲基化修饰,阐述DNA修复途径的表观沉默;拷贝数变异和表达谱分析的结合,阐述缺失或扩增与表达失调。 还基于ceRNA机制讨论了小部分的circRNA。circRNA调节剂QKI的蛋白质水平在EMT期间被上调,并且可以通过调控数百个选择性剪接靶标来促进EMT。由于circRNA可以充当miRNA海绵来调节miRNA活性,作者预测了circRNA中与QKI水平相关的miRNA结合位点,并发现这些miRNA的活性可能被QKI阻止,提示了促进DNA修复中EMT的机制。 大规模组学数据集的最终目的是寻找明确区分疾病亚型的关键分子。确定分子亚型标志物至关重要,以期促进早期诊断和确定可能的治疗靶点。作者联合基因组变异、转录、蛋白以及表观修饰水平寻找标记,考虑到药物靶向主要是蛋白互作结合,因此将蛋白磷酸化修饰作为重点。由于具有高CNV肿瘤的患者无论组织学如何,其预后都特别差,因此着重于寻找过度激活的蛋白质来开发新的化学疗法药物。基于磷酸蛋白质组学数据推断的激酶活性,在高CNV的子宫内膜样肿瘤中被激活的几种激酶可被多种FDA批准的药物作为靶向。 将蛋白质、磷酸化和乙酰化的全面定量测量与基因组和转录组学测量相结合,不仅为与致癌相关的基本生物学过程提供了新颖的见解,而且为子宫内膜癌的新治疗方法提供了引人入胜的线索。这项研究在基因组,转录组和蛋白质组学水平上全面介绍了子宫内膜癌的分子系统。证实了先前在基因组和转录组学水平上描述的预测事件的蛋白水平表达,并证明了不同的子宫内膜癌亚型可以通过其蛋白质水平和随后的翻译后修饰模式可靠地加以区分。尽管本文提供的结果主要是观察性的,但它们为临床相关性的多个假设提供了基础,科学界可以进一步探索这些假说。
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