初治结核病治疗方案论文

结核病是一种慢性传染病，也是一种全身性疾病，人体各个器官都可以患结核病。但在人体中患结核病较多的脏器有肺、肾、肝、胃、脑、肠、膀胱、皮肤、睾丸、骨等等，最常见的是肺结核。由于人体抵抗力的不同，细菌毒力的大小，以及发现肺结核后的治疗上的差别，肺结核可以有多种临床类型，各种临床类型在病人身上反映的症状是有差别的，但不管怎样，肺结核的症状，在所有的病人身上的表现还是有共同的方面。下面，我们着重讨论一下肺部感染结核以后所发生的常见症状。 全身症状，总的说来肺结核是一慢性传染性疾病。起始时因症状轻微患者自觉无不适，一般不引起注意。只有在病情发展进展时才出现症状，有的人抵抗力很差，感染结核菌的菌量大，毒力强，那么症状会非常明显。全身不适，发热，乏力，易疲劳，心烦意乱，食欲差，时间长了体重还会下降，女同志有时还会使月经不正常。 1、发热。发热是很多疾病都可以出现的常见症状之一。肺结核病也不例外。但肺结核病的发热，还是有其特点的：⑴长期低热，一般午后和傍晚出现，所谓低热，也就是在38℃以下，清晨可以恢复到正常体温，而且很多病人可以全然不知道自己在发热，有的病人可以出现厌倦和不适；⑵体温可以不稳定，在工作时可以自觉发热和疲劳，稍作休息体温还不能恢复正常；⑶在病情恶化进展时，发热明显，尤其在肺部有其他细菌感染的情况下，可以发生高热，有时可在39℃～40℃，身体抵抗力极度低下时结核菌可能全身播散，这时会发生持续的寒战、高热现象；⑷女同志在月经前后可以通过血流发热，而患了肺结核时，在月经干净以后发热也不立即恢复正常。 2、盗汗。所谓盗汗，即病人在入睡或睡醒时全身出汗，一般发生在体质虚弱的孩子（有时正常的小孩也可能有此现象）。肺部病变较重的患者盗汗现象就较多出现，严重的时候衣服被子都可以湿透，而且患者自觉竭度疲劳和虚弱。 以上我们谈的是全身症状，即所谓感染结核以后的全身中毒症状。下面，我们谈谈肺结核的局部症状。 1、咳嗽。是肺结核的最多见的局部症状。早期咳嗽可以很轻，常呈单声咳，也就是我们俗话说半声咳，无痰干咳，影响工作生活的程度不明显。当病变进展时，咳嗽可以加重；伴发支气管内膜结核时，咳嗽可以加剧，有时可发生呛咳，对久病不愈的病人，如发生支气管移位，气管因病灶粘连被牵拉，或被周围淋巴结压迫使支气管变形时，可以因通气不畅而发生刺激性咳嗽，这种咳嗽犹如吃呛食物而发生的呛咳，甚至呼吸困难。 2、咳痰。起病初期咳痰不明显，或者有少量的白色粘液痰，但在病变扩大甚至肺部有空洞时痰量就会增加。在有其他致病菌感染时，痰量也会增多，且可出现黄脓痰，而且还可伴随全身症状出现发热寒战等现象。 3、胸痛。胸痛也是肺结核病的主要局部症状，但一般必须病变波及胸膜尤其是波及壁层胸膜，时可以出现胸痛。壁层胸膜即前面胸廓与肺脏的结核图2、3中所示即为壁层胸膜。有时出现不定部位的隐痛，这是由于神经反射作用所致，在肺呼吸运动时不受影响。如果部位固定有刺痛，并随呼吸及咳嗽时加重，这就说明炎症刺激胸膜所致，有的病人常感觉肩部或上腹部痛，这很可能是炎症刺激了横膈膜通过神经反射所致。 4、咯血。我们经常发现好多病人事先并不知道他患有肺结核，平时有些咳嗽也不在乎，发热也不觉得，但咳嗽时发现痰中有血丝，血块，甚至满口血，才到医院看医生，经检查发现肺部已经有较多的病灶，甚至个别的还有了空洞。出现咯血的病人大约占整个病患者的1/3多一些，咯血，不是任何病人都可以出现的，血是从血管里出来的，所以，必定要病变影响到血管壁的通透性或直接损伤血管时，才会出现，出血量的多少就要视损伤血管的程度而定了。我们认为肺部病灶的多少，并不与出血的多少成正比例关系。有的病人病灶很小但是损伤了血管，那么，就可以出血。相反，病灶很多，但不损伤血管可以出血不多或者不出血，当然病灶多，损伤血管的机会就多，出血机会就多。 5、其他。肺脏的结构前面已经较详细的介绍过了，正因为肺的代偿功能很大，储备的潜能很大，所以轻度的病变不会引起肺呼吸功能的障碍。肺是我们人体与自然环境进行氧交换的主要器官，而氧交换主要靠肺组织中的肺泡组织来完成，肺结核病变首先是从肺泡开始，当病变广泛，大量肺泡组织被破坏氧交换受阻时，机体缺氧就会发生呼吸困难，甚至全身处于缺氧状态，嘴唇紫绀（舌尖发紫可以先出现），长期慢性缺氧，会使手指末节指骨呈鼓锤样改变，我们称谓杵状指。由于全身缺氧机体所有器官组织功能都将会有不同程度的改变。如：消化系统缺氧就会发生消化不良，营养不良，脑缺氧就会发生嗜睡甚至昏迷，心脏缺氧就会发生心绞痛等等。 肺结核的临床表现 肺结核初期或病变轻微者常无症状或症状轻微，易被病人等所忽 略，而一般症状，与许多其它呼吸道感染相比，除了比较迁延外，一般很少特征性。 (一). 全身症状 1. 发热：见于病情进展期，表现午后低热(可能经过一天体力活动，破坏组织产物吸收入血增多所致) 重症病人有不规则高热甚至稽留――消耗热，发热常常代表结核病的活动性。 2. 盗汗 入睡或醒时，全身出汗，内衣尽湿。 3. 疲倦乏力、精神萎靡、体重减轻、食欲不振，心跳加快（与体温一致）月经失调。 （二） 局部症状 1. 咳嗽、咳痰 随着病情进展，咳嗽加重，痰量也增多。痰（粘液痰――粘液痰内混有黄白色脓性小块） 2. 咯血 痰中带血――炎性病灶，毛细血管通透性增加； 中量咯血――小血管损伤； 大量咯血――空洞型A破裂。 3. 胸痛 部位不定，往往为隐痛，若为针刺样疼痛并随呼吸运动而增剧时则表示该部胸膜受累。肺尖胸膜受累，胸痛可放射至肩部。我们呼吸科为综合病房，不是传染科，因此不收具有传染性的结核，多数病人为结核性胸膜炎，因此胸痛比较典型。 4. 呼吸困难 肺的代偿机能极大，轻度或中度病变不致引起呼吸困难。 近来我国60岁以上老人肺结核患者有递增趋势，以血行播散型和慢纤空多见，重庆市青年结核抬头，以胸膜炎多见。许多疾病和因素对肺结核有不利的影响，糖尿病为其中之一，结核菌在血糖及酮体增高的情况下，易于繁殖。糖尿病合并肺结核，若尿糖未被控制，病灶进展迅速，常呈干酪坏死和支气管扩散。妊娠对肺结核起不良影响，活动性肺结核，要人工流产。在抗结核药物的充分保护下，分娩时不致引起病灶复发。 参考资料： 结核病防治知识问答 一、什么是结核病？ 结核病是由结核杆菌侵入人体后引起的一种慢性传染性疾病，长期以来因为没有有效药物治疗并具有较强的传染性，故人们对结核病产生了很强的恐惧心理。随着科学技术的进展，科学工作者自50年代以来，已经研制出十数种有效的抗结核药物，只要早期发现，正规治疗，是完全可以治A愈的。结核杆菌可以侵入人体任何器官，也就是说人体的各种器官都可以发生结核病。 二、骨关节结核是怎么回事？ 骨关节结核是结核病中的一种。以儿童和青少年多见。此病发病缓慢，病程长，合并症多，大多患者有结核病史和结核接触史。临床表现为局部疼痛，关节活动受限，肌肉痉挛，寒性脓肿或瘘道形成，可伴有全身的结核中毒症状，如低热、盗汗、消瘦等。目前主要的治疗方法是非手术介入治疗和局部穿刺抽脓、注药治疗。早期诊断、早期治疗可以及时制止病变的发展，短病程和保护关节功能。 三、肺结核有那些症状？ 肺结核早期或轻度肺结核，可无任何症状或症状轻微而被忽视，若病变处于活动进展阶段时，可出现以下症状：1．发热：表现为午后低热，多在下午4－8时体温升高，一般为37－38℃之间。这时病人常常伴有全身乏力或消瘦，夜间盗汗，女性可导致月经不调或停经。2．咳嗽咳痰：是肺结核最常见的早期症状，但也最易使患者或医生误以为是“感冒”或“气管炎’而导致误诊。3．痰中带血：痰内带血丝或小血块，大多数痰内带血是由结核引起的。 四、怀疑自己有了肺结核怎么办？ 当你明白了结核病是怎么一回事，知道了肺结核都有些什么症状，那么如果你具有前述症状而怀疑自己患肺结核时，特别是咳嗽咳痰，痰中带血已经超过两周以上，你就应立即去你所在地的结核病防治机构就诊，及早诊断，规则治疗，早日痊愈。另外，排菌肺结核的亲属〈密切接触者〉，也应该及时进行健康查体。 五、怎样向医生叙述病史？ 在结核科门诊就医时，向医生叙述病史通常有两个方面的内容。1．怀疑有肺结核时：〈1〉发病时间、症状及病情的演变经过。（2）本次就诊前的诊断和治疗情况。〈3〉是否合并其它疾病，特别是风湿病和糖尿病。（4）有无与排菌肺结核密切接触史或其它情况，如职业、劳动条件及生活状况等。2．已知肺结核患者：（1）主动向医生叙述患病经过。〈2〉作过何种检查特别是胸部X线检查和痰菌检查情况。〈3〉详述治疗情况，包括药物名称，剂量、用法、疗效及副作用等。因为这样可帮助医生了解既往病情，估计疗效和预后，选择合理药物并制定有效化疗方案。 六、为什么要作痰液检查？ 当你怀疑有肺结核就诊时，首先要进行胸部透视，医生若发现你的肺内有异常阴影，就会给你作痰液检查。查痰，就是用显微镜查找结核杆菌，痰内一旦发现结核菌，肺结核的诊断便可确定，查痰是诊断肺结核，发现传染源最准确的方法。另外，病人在治疗过在中医生也会要求你定期查痰，用以考核和评价治疗效果。痰菌阳性病人疗程结束后，连续三次查痰阴性为肺结核治愈。 七、如何正确留取痰标本？ 查痰如此重要，因此病人还应掌握正确的留痰方法，否则将会直接影响痰检结果。正确的留痰方法是，在留痰之前先用清水漱口数次，以清除口腔内的食物残渣及部分杂菌。留取的痰应是用力咳嗽后自气管内咳出的痰，然后盛于痰盒内送检．不要将唾液或鼻涕吐入痰盒，以免影响查痰结果。初次就诊需查痰者，医生要求送三个痰标本：〈1〉即时痰：就诊当时咳出的痰，〈2〉夜间痰：前一天晚间咳出的痰，〈3〉清晨痰：起床后深咳吐出的痰，其中以清晨第一次咳出的痰效果最好。 八、结核菌素试验阳性说明什么？ 结核菌素是一种由结核菌培养滤液制成、只含结核菌蛋白、不含结核菌体的生物制品。目前我国常用的结核菌素为结核菌的纯蛋白衍生物，简称PPD。人体感染结核菌一段时间后，结核菌素即可显示阳性反应。其结果判断方法如下：注射PPD后24-72小时内，测皮肤硬结的直经。5mm以内为阴性（—），5~9mm为弱阳性（+），10~19mm为阳性（++），大于20Mmm或不足20mm但出现水疱、坏死为强阳性（+++）。您如果结核菌素阳性，只能说明您已经感染了结核菌，是否得了结核病，还需由医生综合您的临床表现、痰液细菌学检验和x线检查等进行分析，作出最后判断。如果是阴性也不能否定结核菌感染，因为初期感染免疫反应尚未建立，人体免疫功能受抑制，如肿瘤、重症结核、严重营养不良以及应用免疫抑制剂等情况时均可表现为阴性。 九、常用抗结核药物有几种？ 1．异烟肼（INH）：对结核菌具有极强的杀灭作用，其价格低廉，是治疗结核病必不可少的药物。2．链霉素（SM）：是初治肺结核强化期〈开始两个月〉治疗化疗方案组成药物之一，对结核杆菌有明显杀菌作用。该药对颅神经有损害，可引起眩晕耳鸣、听力减退甚至耳聋，口唇麻木等副作用，故孕妇、儿童及老人应禁用或慎用。3．利福平（RFP）：对结核菌有很强的杀灭作用，是继异烟脚之后最为有效的抗结核药，也是初治肺结核治疗方案中不可缺少的组成药物。4．乙氨丁醇（EMB）：对结核菌有抑制作用，特别是对已耐异烟肼、链霉素的结核菌仍有抑制作用，用药期间应注意视力变化。5。吡嗪酰胺（PZA）：对细胞内或静止状态下的结核杆菌具有特殊杀灭作用。上述五种药物是当前治疗结核病最常用或最有效的药物，医生可根据病人的病情变化及用药情况组成合理的化疗方案进行治疗。 十、治疗肺结核的原则是什么？ 1. 早期：已经确诊的排菌肺结核，应及早进行治疗，这样除有利于病变修复，更重要的是可减轻对亲属和周围健康人群的传染。2. 联用：选择两种以上抗结核药物组成化疗方案，联合治疗可保证治疗效果，并延缓和防止结核菌产生耐药而导致化疗失败。3. 适量：药物剂量过小不能杀灭细菌且易产生耐药性，但剂量过大则易发生毒副作用而中断治疗。因此，必须遵照医嘱坚持服用规定剂量药物才能完成预定疗程，确保疗效。4. 规律：在规定疗程内严格按照化疗方案规定的用药次数相同隔时间用药，尽量避免漏服或中断服药。5．全程：按要求完成规定疗程．若疗程未满停药，会使治疗失败或造成复发。但超过疗程无限期用药，不但不能提高疗效，且易产生毒副作用并增加不必要的经济负担。 十一、什么是初治肺结核？ 初治肺结核是指初次发现，并未接受任何抗结核药物治疗，或发现肺结核后虽经不规则、不合理抗结核治疗，但疗程不超过1个月的病人。初治排菌肺结核的病人在未治疗时，对其家属和周围健康人群具有较强的传染性，是造成结核病流行的传染源，但是只要病人积极配合防痨医生、坚持有效、合理、全程化疗，传染性可在2－4周内很快消失，其治愈率可达95％以上．关键在于遵从医嘱、服从管理、完成疗程，争取一次彻底治愈。 十二、什么是复治肺结核？ 复治肺结核是指初治失败或治疗的病人再次复发。或查出肺结核后接受不规则、不合理化疗已经超过1个月者．在临床实践中，复治肺结核的病情大多比较复杂，往往具有病情重，体质差的特点，多是因为不规则或不合理化疗〈没有按医生的要求坚持治疗或在非结核病专业机构，甚至是野医治疗，还有不正规的药店购药等〉引起的。此时结核菌已经形成耐药性，因此治疗起来较初治肺结核困难的多。复治肺结核治疗的关键在于，树立战胜疾病的信心，积极配合医生，根据药敏试验选用抗结核药物组成的化疗方案，坚持完成治疗。 十三、结核病开始治疗后病人应注意什么？ 1．树立正确的科学观点和信心：由于受传统观念影响认为肺结核是不治之症，特别是在农村地区，患肺结核便背上沉重的思想负担，甚至讳疾忌医，拒绝检查和治疗，采取了不合作态度，这样做的结果是贻误治疗时机，失去治愈的机会。2．遵从医嘱：严格按医生的要求进行服药。有人对肺结核掉以轻心，不遵从医嘱，不按时服药，不坚持完成全疗程治疗，过早停药，使病情时好时坏，不能彻底治疗变为久治不愈的慢性传染源。有人以为药量越大，病就会好的快便自行加大剂量，结果产生毒性反应被迫停药，也有人害怕药物副作用而自行减少剂量，其结果是因药量不足影响疗效。熟悉用药方法，如将抗结核药物要求一次顿服，以提高血液内的杀菌浓度，再如利福平需在早饭前1小时空腹服，否则将会影响疗效。另外，若服药后产生不良反应，不要自行停药，要及时向医生反映。3．坚持服药，定期复查：坚持服药，完成疗程是治愈肺结核的关键．同时，病人还应按要求定期复查，才能使医生掌握药物疗效，病变修复等情况。4．病人家属应积极配合治疗：家属与病人接触最密切，也最了解病人，对病人的关心与理解都会产生积极的影响。对儿童、老年人或不识字者应帮助其服药、识药和保管药品，起到义务监督员的作用。5.最好做到全程督导化疗：即在治疗过程中病人每次用药均在医务人员直接监督下进行，做到：送药到手，看服到口、咽下再走”。 十四、为什么要接种卡介苗？ 卡介苗实际是一种减毒的活结核杆菌，是将牛型结核杆菌在人工培养基上经过13年230次连续移植传代培养后，使其对人体失去致病力，但能使机体产生免疫力。人体接种卡介苗后，便是用人工方法使未感染结核菌的人体接受一次轻微的，没有发病危险的原发感染，剌激机体产生特异性免疫力，这种获得的免疫力可使人体在再次感染结核菌时，不致发病。经过几十年的研究和实践观察，卡介苗确实已成为人类预防结核病的有效武器，特别是对儿童和青少年具有明显的保护作用。 十五、结核病患者饮食上应注意什么？ 肺结核患者应给予高蛋白和高热能的食物。结核病的任何症状都会使组织蛋白和热能严重消耗，因此在食物蛋白质和热能的供应上，都要高于正常人，蛋白质每日供给量是～，以奶类、蛋类、动物内脏、鱼虾、瘦肉、豆制品等食物作为蛋白质的来源。牛奶中含酪蛋白及钙质较丰富，是结核病人较为理想的营养食品。热能供给量以维持病人正常体重为原则，可按每公斤体重40～50千卡供给，碳水化合物类主食可按食量满足供给，不必加以限制，但脂肪不宜多吃，以植物油为主。 维生素和无机盐对结核病康复促进作用很大。其中维生素A，有增强身体抗病能力的作用；维生素B和C可提高体内各代谢过程，增进食欲，健全肺和血管等组织功能；如有反复咯血的病人，还应增加铁质供应，多吃绿叶蔬菜、水果以及杂粮，可补充多种维生素和矿物质。 肺结核病人的食欲特别不好，为增加食欲，可在烹调上下功夫，做到品种多样化，色、香、味、形好。有条件的除每日三次正餐外，可另加两次点心。应忌食刺激性食物及辛燥生痰之物。因结核病是一种慢性传染病，在药治和饮食调治并用的同时，还应注意充分休息及适当的户外活动，注意环境及饮食用具的卫生。 十六、肺结核患者应怎样进行家庭消毒和隔离？ • 结核病患者不要随地吐痰，应把痰吐于纸中或痰盂里，然后焚烧或消毒后倒去。不要对着家人大声说话、咳嗽或打喷嚏。最好戴口罩，口罩要每天煮沸后清洗。 • 最好要有单独的卧室，光线要充足，能风良好，房间要经常消毒 ，可将艾条点燃或将米醋按每立方米空间1-2调羹放在炉上熏蒸，关闭门窗1-2小时后开窗通风。病人用过的器皿、用具等耐热物最简便的方法是煮沸消毒，如食具、衣物、等。煮沸时间为10~15分钟。 • 病人用过的衣被要经常清洗并在太阳下曝晒，可达到杀死结核杆菌的目地。 • 微波消毒：微波可以穿透玻璃，塑料薄膜、纸张。但微波炉的消毒是随着微波炉的功率大小而效果不同。一般家用微波炉功率在700瓦以上，时间4～7分钟就可以达到消毒效果。注意：①微波不穿透金属，所以消毒物品不要放在金属器皿内。②微波在水分子中最容易被吸收，所以，在消毒时最好炉内放一杯水，这样消毒效果更好。

论文关键词： 结核病;化学治疗;药物

抗结核药物是结核病化学治疗(简称化疗)的基础，而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变，全球结核病疫情由此得以迅速下降。最早出现的有效抗结核药物当数链霉素(SM)。它发现于20世纪40年代，当时单用SM治疗肺结核2～3个月后就可使临床症状和X线影像得以改善，并可暂获痰菌阴转。对氨水杨酸(PAS)被应用于临床后发现，SM加PAS的治疗效果优于单一用药，而且可以防止结核分支杆菌产生耐药性[1]。发明异烟 肼 (INH)后，有人单用INH和联用INH PAS或SM进行对比治疗试验，再一次证明了联合用药的优势[2]。于是在此基础上产生了著名的结核病“标准”化疗方案，即SM INH PAS，疗程18个月～2年，并可根据药源和患者的耐受性将PAS替换为乙胺丁醇(EMB)或氨硫 脲 (TB1)，俗称“老三化”[3]。70年代随着利福平(RFP)在临床上的应用以及对吡 嗪 酰胺(PZA)的重新认识，在经过大量的实验后，短程化疗成为结核病治疗的最大热点，并取得了令人瞩目的成就[4，5]。当人类迈入2000年的今天，抗结核药物的研究已经获得了更进一步的发展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟 喹 诺酮这两大类药物，尤以后者更为突出。

一、利福霉素类

在结核病的化疗史上，利福霉素类药物的研究一直十分活跃。随着RFP的发现，世界各国出现了研制本类新衍生物的浪潮，相继产生了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物，但杀菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。

1.利福布丁(rifabutin，RFB，RBU)：RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓度(MIC)是低的(< μg/ml)，而对RFP耐药菌株的MIC明显增高(～ μg/ml)。此结果显示RFP与RBU存在交叉耐药;这么宽的MIC范围，又提示RFP耐药菌株对RBU有不同程度的敏感性，敏感比例高达31%。在MIC< μg/ml的结核分支杆菌株，或许可把RBU考虑为中度敏感[6]。RBU的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力高于RFP，使之能够集中分布在巨噬细胞内而具有较强的活性。

RBU也有其不足之处。如RBU的早期杀菌作用不如RFP[7]，可能与其血浆浓度低有关。有研究结果表明，RBU口服剂量300 mg 4 h后的峰值浓度仅为 μg/ml，比同剂量RFP的峰值约低10倍。究其原因，可能与RBU的口服生物利用度和血清蛋白结合率均低有关，前者只有12%～20%，后者仅为RFP的25%。

临床上已将RBU试用于不同类型的结核病人。香港胸腔协会的研究结果表明，在治疗同时耐INH、SM和RFP的结核病患者中，RBU和RFP的效果几乎相等[8]。但已有研究表明，RBU对鸟分支杆菌复合群有明显的作用。

2.苯并恶 嗪 利福霉素-1648(KRM-1648)：苯并恶 嗪 利福霉素-1648属于3-羟-5-4-烷基 哌 嗪 ，为苯并恶 嗪 利福霉素5种衍化物之一。本品比RFP的MIC强16～32倍。小鼠实验结核病治疗结果显示：单剂KRM-1648 3 mg/kg的疗效明显优于RFP 10 mg/kg，与HE联用亦比RFP HE疗效佳。KRM-1648和其它利福霉素类的交叉耐药也必然是一问题，但纲谷良一[9]认为：由于KRM-1648比RFP有更强的杀菌作用，即使结核分支杆菌对RFP具耐药性，本药也能发挥一定的杀菌作用。

最近芝加哥的一份动物实验研究结果表明，KRM-1648、RBU和RFP这三种相类似的药物均对耐多药结核病(MDR-TB)无效[10]。

3. 利福喷丁(rifapentine， DL473， RPE， RPT)：RPT又名环戊基 哌 嗪 利福霉素，于1976年由意大利Leptit公司首先报道，我国紧跟其后于1977年就已着手研制，并在1984年应用于临床。该药为RFP的环戊衍生物，据Arioli等[11]报告，其试管中的抗菌活力比RFP高2～10倍。本品口服后，胃肠道吸收良好，并迅速分布到全身组织中，以肝脏为最高，其次为肾、脾、肺及心脏，在脑组织中也有分布。人口服后4 h即达血浓度高峰。RPT的蛋白结合率可达98%～99%，因此组织停留时间长，消除半衰期时间亦较RFP延长4～5倍，是一种高效、长效抗结核药物。

我国使用该药替代RFP对初、复治肺结核进行了对比研究，每周顿服或每周2次服用RPT 500～600 mg，疗程结束时痰菌阴转率、病变有效率和空洞关闭率与每日服用RFP组相比，疗效一致，未见有严重的药物毒副反应。本药不仅有满意的近期效果，而且有可靠的远期疗效[12]。由于RPT可以每周只给药1～2次，全疗程总药量减少，便于督导，也易为病家所接受。

二、氟 喹 诺酮类(FQ)

第三代氟 喹 诺酮类药物中有不少具有较强的抗结核分支杆菌活性，对非结核分支杆菌(鸟胞分支杆菌复合群除外)亦有作用，为临床治疗开拓了更为广阔的前景。由于结核分支杆菌对氟 喹 诺酮产生自发突变率很低，为1/106～107，与其他抗结核药之间无交叉耐药性，目前这类药物已成为耐药结核病的主要选用对象。

氟 喹 诺酮类药物的主要优点是胃肠道易吸收，消除半衰期较长，组织穿透性好，分布容积大，毒副作用相对较小，适合于长程给药。这类化合物抗菌机制独特，通过抑制结核分支杆菌旋转酶而使其DNA复制受阻，导致DNA降解及细菌死亡。氟 喹 诺酮在肺组织、呼吸道粘膜组织中有蓄积性，浓度均超过结核分支杆菌的MIC。感染部位的组织浓度对血药浓度的比值较正常组织中高，在痰、支气管粘膜、肺等组织的药浓度/血清浓度为2或更高，显示了对肺结核的强大治疗作用。

1.氧氟沙星(ofloxacin， OFLX)：OFLX对结核分支杆菌的MIC约～2 μg/ml，最低杀菌浓度(MBC)为1～2 μg/ml，在下呼吸道的组织浓度远高于血清浓度。OFLX有在巨噬细胞内聚积的趋势，在巨噬细胞中具有与细胞外十分相近的MIC，与PZA在巨噬细胞中产生协同作用。OFLX与其他抗结核药之间既无协同作用也无 拮 抗作用，可能为相加作用[13]。

OFLX的临床应用已有若干报道，尽管人体耐受量仅有中等程度抗结核作用，但不论对鼠实验结核或人结核病治疗均有肯定疗效。现在香港将OFLX与其它可供使用的配伍药一起，常规用于少数耐多药的慢性肺结核病人[8]。

我院采用含有OFLX的化疗方案治疗耐多药肺结核，获得了痰菌培养2个月阴转率50%、3个月62%以及6个月75%的可观效果。厂家推荐的用于治疗严重呼吸道感染的剂量为400 mg 2次/日。有人对22例单用OFLX 300 mg/d或800 mg/d治疗，持续9个月到1年，所有病人耐受良好，并显示较大的剂量效果较好[6]。多次用药后，血清或各种体液中无临床上明显的蓄积作用，有利于肺结核的长程治疗。人体对OFLX的最大耐受量为800 mg/d，我院选择的经验剂量为300 mg 2次/日。

2.环丙沙星(ciprofloxacin，CPLX， CIP)：CIP对结核分支杆菌的MIC和MBC与OFLX相似，具有很好的抗菌活性，但由于有人认为该药在试管内和RFP一起应用有 拮 抗作用，所以临床应用的报道也还不多。CIP因胃肠吸收差，生物利用度只有50%～70%，体内抗结核活性弱于OFLX。基于上述因素，OFLX被更多地用于耐药结核病。

3.左氟沙星(levofloxacin， DR-3355， S-OFLX， LVFX)：1986年开发的LVFX为OFLX的光学活性L型异构体，抗菌活性要比D型异构体大8～128倍。在7H11培养基中，LVFX抗结核分支杆菌的MIC50、MIC90均为 μg/ml。在7H12培养基中对敏感菌及耐药菌的MIC为～1 μg/ml(MBC1 μg/ml，)，比OFLX强1倍。与OFLX一样，LVFX亦好聚集于巨噬细胞内，其MIC为 μg/ml(MBC是2 μg/ml)，抗结核分支杆菌的活性也是OFLX的2倍。两者之间之所以产生这样的差异，可能与它们抗DNA旋转酶的活性不同有关[14]。

LVFX口服吸收迅速，服药后1 h血药浓度达 μg/ml，达峰时间(±) h。服用LVFX 4 h后痰中药物浓度平均 μg/ml，高于同期平均血液药物浓度 μg/ml，证明本品在体内吸收后渗透入支气管-肺屏障的浓度极高。而且，该药的副反应发生率只有。LVFX良好的抗菌活性、优良的药物动力学和较高的安全性以及与其他抗结核药间的协同作用[15]，使LVFX正逐步替代OFLX而成为MDR-TB的主要治疗药物。

4.司氟沙星 (sparfloxacin， AT-4140， SPFX) 与洛美沙星(lomefloxacin， LMLX)：SPFX是现行氟 喹 诺酮类中抗结核分支杆菌活性较高的品种。SPFX的MIC为 μg/ml，MBC μg/ml，较OFLX和CIP强2～4倍，亦优于LVFX。采用SPFX 50 mg/kg(仅相当于OFLX的1/6)就完全能够控制鼠结核病，临床上为达到最佳治疗结核的效果，宜采用400 mg/d。但SPFX对脑脊液的渗透有限，单次口服200 mg后脑脊液中的药物浓度分别低于或 mg/L。

LMLX对结核分支杆菌亦具有活性，但弱于对其它革兰阴性菌和阳性菌的活性。用于抗结核的剂量为400 mg 2次/日，如治疗超过一个月的患者可改为400 mg 1次/日。Primak等对43例初治肺结核用本药或RFP联用其它抗结核药进行疗效对比，3个月的痰菌阴转率不逊于RFP组。

SPFX与LMLX和氟罗沙星(fleroxacin)一样，因光毒性，使其在临床上的应用受到一定限制。

5. 莫西沙星(moxifloxacin， MXFX， Bay12-8039)：MXFX因附加的甲基侧链可增加抗菌活性，属第三代 喹 诺酮药物。对结核分支杆菌的MIC为 mg/L，虽体外活性大致与SPFX和克林沙星(clinafloxacin)相当;体内如在鼠实验结核中，克林沙星无活性，而MXFX的杀菌力较SPFX更高[16]。MXFX对治疗结核具有一定的开发潜力。

尽管上述氟 喹 诺酮类药物具有较好的抗结核作用，但无论如何也不能和RFP相提并论[17]。由于氟 喹 诺酮类药物影响年幼动物的软骨发育，对儿童和孕妇的安全性至今尚无定论，原则上暂不考虑用于这二类人群。

三、吡 嗪 酰胺

PZA是一种传统的抗结核药物，后来对它的杀菌作用又有了新的认识。根据Mitchison[18]的新推论，虽治疗开始时病灶内大多数细菌存在于细胞外，但当其中某些菌引起炎症反应使pH下降，部分细菌生长受抑制，此时PZA较INH更具杀菌作用。所以在短程化疗开始的2个月中加用PZA是必需的，可以达到很高、几乎无复发的治愈率。目前国外正在研制新的吡 嗪 酸类衍化物[20]。

四、氨基糖苷类

1.阿米卡星(amikacin，AMK)：卡那霉素由于它的毒性不适合于长期抗结核治疗，已逐渐被AMK所替代。AMK在试管中对结核分支杆菌是一种高效杀菌药，对大多数结核分支杆菌的MIC约为4～8 μg/ml。肌注 mg/kg(相当于 g/50 kg)，1 h后平均血的峰浓度(Cmax)为21 μg/ml。美国胸科学会(ATS)介绍的肌注和静脉滴注的剂量均为15 mg/kg[6] ，并将AMK列入治疗MDR-TB的主要药物中。

尽管AMK的耳毒性低于卡那霉素，但在条件许可的情况下，应监测该药的血浓度以确保剂量足够但不过高。具体做法可考虑每月测定一次高峰血液药物浓度，推荐峰浓度(静脉注射30 min后，肌肉注射60 min后)为35～45 μg/ml，可据此进行剂量调节。如果患者年龄在60岁或以上时，需慎用，因为AMK对年老患者的肾脏和第八对听神经的毒性较大。

2.巴龙霉素(paromomycin)：巴龙霉素是从链霉菌(streptomyces rimosus)的培养液中获得的一种氨基糖苷类药物，有研究认为它具有抗结核作用[19]。Bates[20]则将其作为一种新的抗结核药物，并用于MDR-TB。

五、多肽类，结核放线菌素-N(tuberactinomycin-N，TUM-N;enviomycin，EVM)

结核放线菌素-N的'抗结核作用相当于卡那霉素的1/2，它的优点是对肾脏和听力损害比紫霉素和卡那霉素低。鉴于此药对耐SM或KM菌株有效，可用于复治方案。常用剂量为1 g/d，肌肉注射，疗程不超过3个月。上海市肺科医院临床应用的结果表明，密切观察下肌肉注射结核放线菌素-N 1 g/d 14个月，未观察到明显的药物副反应。

六、氨硫 脲 衍生物

较引人注目的是2-乙酰 喹 啉 N4吡咯烷氨硫 脲 ，MIC为 μg/ml，优于TB1。国内单菊生等报告的15种氨硫 脲 衍生物有4种具体外抗结核分支杆菌作用，MIC范围在～ μg/ml之间，其中以乙 烯 基甲基甲酮缩TB1对小鼠实验性结核病的疗效为著。

七、吩 嗪 类

这是一类用于麻风病的药物，近年来也开始试用于耐药结核病，其中对氯法齐明(氯苯吩 嗪 ， clofazimine， CFM， B663)的研究最多[21]。CFM是一种吩 嗪 染料，通过与分支杆菌的DNA结合抑制转录而产生抑制分支杆菌生长的效果，对结核分支杆菌和牛分支杆菌的MIC为～ μg/ml。一般起始剂量为200～300 mg/d，当组织饱和(皮肤染色)时减为100 mg/d。它的另外一个重要作用是与β干扰素合用，可以恢复由结核分支杆菌25片段引起的细胞吞噬和杀菌活性的抑制作用，从而成为吞噬细胞的激发剂，属于免疫治疗的一部分，已经超出了单纯化疗的范畴[22]。CFM可引起严重威胁生命的腹痛和器官损害，应予以高度重视[23]。

有人报道，在11个吩 嗪 类似物中有5个体外抗结核分支杆菌活性等于或优于CFM(MIC90≤ μg/ml)，其中以B4157最强(MIC90为 μg/ml)，但仍在进一步研究之中[21]。

八、β内酰胺酶抗生素和β内酰胺酶抑制剂

结核分支杆菌也产生β内酰胺酶，但β内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦在单用时并不能抑制结核分支杆菌的生长，而是通过抑制β内酰胺，使β内酰胺酶类抗生素免遭破坏[24]。当β内酰胺酶抑制剂与不耐酶的广谱半合成青霉素联合使用时，能大大增强这类青霉素的抗结核分支杆菌作用。其中的最佳联用当数氨 苄 西林或阿莫西林与克拉维酸的等摩尔复合剂[25]。一项27株结核分支杆菌的试管实验结果显示，阿莫西林单用时的MIC>32 mg/L，而与克拉维酸联用时MIC下降至4～11 mg/L，效果增加了2～7倍。这类代表性的复合剂有阿莫西林-克拉维酸(奥格孟汀，augmentin)，氨 苄 西林-克拉维酸和替卡西林-克拉维酸(特美汀，timentin)[26]。值得注意的是，氨 苄 西林加丙磺舒远远高于氨 苄 西林与克拉维酸联用时对结核分支杆菌的MIC90。如单用氨 苄 西林口服 g后的血清峰值为18～22 mg/L，加用1 g丙磺舒后可上升至25～35 mg/L。

由于β内酰胺酶类抗生素很难穿透 哺 乳动物的细胞膜而进入细胞内，有可能限制这类药物抗结核治疗的效果[27]。目前，这类药物的抗结核研究还限于实验阶段。

九、新大环内酯类

本类抗结核分支杆菌作用最强的是罗红霉素(roxithromycin， RXM， RU-28965)，与INH或RFP合用时有协同作用。其它还有甲红霉素(克拉霉素，clarithromycin， CAM， A-56268)和阿齐霉素(azithromycin， AZM， CP-62933)，主要用于非结核分支杆菌病的治疗[28]。

十、硝基咪 唑 类

近年来的研究认为，5-硝基咪 唑 衍生物作为新的抗结核药物具有相当好的开发前景。此类药物中的CGI-17341最具代表性，体外抗结核分支杆菌活性优于SM，可与INH和RFP相比拟，对结核分支杆菌的敏感菌株的MIC为～ μg/ml。实验动物中该药对感染结核分支杆菌小鼠的半数有效量(ED50)为 mg/kg，而INH和RFP的半数有效量分别为(～)和(～) mg/kg。其疗效与剂量显著相关，20、40、80 mg/kg的生存时间分别为(±) d、(±) d和(±) d。但是，5-硝基咪 唑 衍生物的抗结核研究尚未应用于临床。

十一、吩噻 嗪 类

吩噻 嗪 类中的氯丙 嗪 在早期的文献中报告能改善临床结核病，其浓度为～ μg/ml时能抑制巨噬细胞内结核分支杆菌，并增强SM、INH、PZA、RFP和RBU对抗细胞内结核分支杆菌的作用，该类药物中的 哌 嗪 衍生物三氟拉 嗪 (triluoperazine)，也有与之相类似的效果。

十二、复合制剂

抗结核药物复合制剂的研制主要是为了提高病人的依从性和增加药物的杀菌效果。复合制剂有杀菌剂与抑菌剂、杀菌剂与增效剂等多种形式，一般是两药复合，也有三药复合的情况。部分复合制剂的药效仅仅是单药累加效应，目的是提高病人的依从性;另一部分则不仅提高了依从性，也起到了增进药物疗效的作用。

在众多复合剂中，力排肺疾(Dipasic)是最为成功的一个品种，它以特殊方法将INH与PAS分子化学结合。动物实验结果显示，力排肺疾较同剂量INH的效果高5倍，亦明显高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐药发生率低。近年来，国内已开始自行生产这类制剂，如结核清、百生 肼 、力康结核片和力克肺疾等。

力排肺疾的临床应用有两大趋势，一是用于耐药结核病，二是用于轻型儿童结核病。用于耐药结核病的理论依据是：自从短程化疗问世以来，临床上已很少使用PAS，可望结核分支杆菌对PAS有较好的敏感性;再就是二药分子化学结合而产生的增效结果。力排肺疾服用方便，毒副反应少，更适合于儿童结核病患者。

其它复合剂型还有卫肺特(Rifater，HRZ)和卫肺宁(Rifinah，HR)，这些复合剂只是物理性混合药物，本质上和组合药型类似。

已有的研究结果表明：使用复合剂的头8周痰菌阴转率为87%，高于单剂联合的78%;副作用前者为，低于后者的，但也有副作用以前者为高的报道;使用上复合剂较单剂联合更方便，有助于提高病人的可接受性[29]。

以上虽罗列了数大类药物在抗结核研究方面的进展，但应该认识到这些只不过是抗结核药物研究重新开始的序幕。因开发一种新的抗结核药物既需要财力和时间，还要评估其在试管和临床试用的效果，并非易事。从前一段时间看，由于发达国家的结核病疫情已经下降，而且认为已经有了有效的抗结核药物，而发展中国家无能力购置昂贵的药物，这些都是为什么尚无治疗结核病新药问世的一些理由。由于目前伴有HIV感染的结核病发病率增加和耐多药结核分支杆菌的出现，以及预料今后耐RFP菌株的发生率将会增高，所以导致急需迅速开发新的抗结核药物。抗结核新药的研究，在美国、欧洲和亚洲的实验室，已经从过去10年基本静止状态发展到一个活力相当大的时期。虽然Hansen疾病研究实验室筛选了可能用于抗结核的近5 000种化合物，但还没有发现高质量的化合物，而且该项目的因素评估工作还需要数年之久。何况即使在实验室初步证实有效的药物，用于人体是否有效和足够安全，尚待揭示，可谓任重道远。抗结核药物研究除直接开发新药外，还要认识到随着靶向释药系统的发展，利用脂质体或单克隆抗体作载体，使药物选择作用于靶位，增加药物在病变局部或细胞内的浓度，以改进疗效。文献早已报道了脂质体包埋的INH和RFP对鼠实验结核病的治疗取得良好效果。有人以携有吞噬刺激素(tuftsin)的RFP脂质体治疗实验鼠结核病，每周2次，共2周，使小鼠肺脏活菌数下降的效果比游离RFP至少强2 000倍，其疗效非同一般。目前脂质体虽尚无制剂上市供临床应用，但为今后提高难治性结核病的疗效、降低副反应，提供了令人鼓舞的前景。由此来看，未来结核病化疗的研究重点将仍在于寻找更为高效的杀菌剂或(和)灭菌剂，进而减少服药数量和服药次数、缩短化疗疗程、提高病人的依从性。