放射药学论文

药品生物测定的发展趋势 〔摘要〕 生物测定是经典的药品检测专业之一，现代仪器分析的广泛应用，给其带来了极大的挑战和机遇，面对目前的基本状况，阐明了生物测定专业在中药开发、新药研制、药物安全性评价及微生物限度检查方面的应用和发展趋势。 〔关键词〕 生物测定；药理；药品药品是特殊商品，药品质量直接关系到用药者的安全和疗效药品检测方法和检测水平随着制药工业的发展不断改进提高。由于现代科学技术的发展，相邻学科之间的相互渗透，分析化学的发展经历了三次巨大的变革，使分析化学发展成为以仪器分析为主的现代分析化学。面对生命科学中复杂的分离分析任务，发展了色谱分析方法。结构分析、价态分析、晶体分析等方面的研究又促进了光谱分析的发展。以计算机应用为主要标志的信息时代的来临，仪器分析迅速发展，为药物检测提供各种非常灵敏、准确而快速的分析方法〔1〕。生物测定受到了极大的挑战，其发展前景令我们从事药品生物测定工作者所关注。 1 药品生物的特点与业务范围 药品生物测定的定义与特点 药品生物测定（简称生测）是利用药品（或药品中的有害杂质）对生物（或离体器官及组织）所引起的反应来测定药品的含量或安全性的一种方法。 生测法的优点是测定的结果与医疗要求基本一致，能直接反映药品的效果或毒副作用，这是其他物理学方法或化学方法所不能达到的。因此，目前各国药典仍大都采用这一方法。生测法的缺点是检验周期长，微生物有生长繁殖过程，动物有生理代谢过程，观察分析时间一般在2~7天，有些试验会更长。影响因素多，有生物差异性，也有系统操作误差和环境条件等造成的影响。用品用具、动物质量、仪器设备都会对结果产生影响〔2〕。所以，以生测主检的品种在中国药典中逐版减少。 药品生物测定的业务范围 中国药典是法定的药品标准，它将药品质量控制项目归为四类：性状、鉴别、检查和含量。生测的业务主要涉及到中西药品的检查类和含量类其中作为药品安全性检查项目最多，包括：无菌、热原、细菌内毒素、异常毒性、安全试验、急性全身毒性、过敏物质、刺激性、溶血、降压物质、微生物限度等。含量（或效价）测定包括：抗生素微生物检定法，胰岛素、硫酸鱼精蛋白、缩宫素、卵泡刺激素、黄体生成素、升压素等生物检定法。 2 药品生物测定的现状由于现代化检测仪器的广泛应用，药品生物测定的品种和范围，方法和要求，也发生了很大变化。 品种和范围的变化 抗生素的含量测定，最初大部分抗生素用微生物法测定含量。随着制药工业发展，提纯方法不断改进，有效组分更加明确，许多品种检测方法不断改为仪器测定和化学测定。例如：2000年版中国药典收载约219个抗生素品种，其中有15个原料药及其制剂从1995年版的化学法和微生物法改为高效液相色谱法（简称HPLC），使该法达到97种，微生物法仅有24个，其中9个品种是新增加的。有人预计本世纪初，HPLC法会发展成为中国药典使用频率最高的一种仪器分析法〔3〕。规定取消抗生素过期检验，抗生素微生物效价测定的业务工作量更是明显减少药品注射剂的热源检查。1942年美国首先将家兔法收入药典，相继世界各国药典均规定用该法。中国药典从1953年开始收载。自1973年以来，鲎试剂被证明是一种检测细菌内毒素（热原）存在的灵敏试剂。用鲎试剂要比家兔试验迅速、经济，所需样品量少，操作过程工作量小，每天可进行许多样品检测。1980年美国药典20版首载“细菌内毒素检查法”，1985年USP21版收载5种注射用水及40种放射性药品。1991年11月执行的USP22版第五增补版公布了185种药品删除家兔法，用细菌内毒素检查法代替。1995年USP23版注射剂的热源项几乎都被细菌内毒素检查法代替〔4〕。 我国从20世纪70年代开始研究制备鲎试剂，1988年卫生部颁布细菌内毒素检查法，1993年中国药典第二增补本收载该法，但未涉及任何品种，1995年中国药典二部正式收载，并规定了注射用水、氯化钠注射液和二十多种放射性药品并删除热源检查，以内毒素代替。2000年版中国药典进一步扩大到68种。预计2005年版中国药典还要继续增加品种，热源项都将被内毒素代替。动物试验改为生化试验。 实验动物 生测离不开实验动物，在实验中，为了减少生物差异，提高动物反应敏感性，以最少的动物达到最满意的结果。国家非常重视实验动物，1988年国务院颁布了《实验动物管理条件》，对实验动物的饲管、管理、使用等做出了明确规定，实行达标认证制度，严格管理。按微生物控制程度把实验动物分为四级：普通动物、清洁动物、无特殊病原体动物和无菌动物〔5〕。一般动物实验必须达到清洁动物标准，种系清楚，不杂乱，无规定指出的疾病。动物级别越高，饲养管理条件越严，设施投资越大。实验动物是实验研究的活试剂，既要有纯度，也要有数量，背景明确，来源清楚，符合要求才能使用。（随着药品纯度的提高，凡是有准确的化学和物理方法或细胞学方法能取代动物实验，进行药品和生物制品质量检测，应尽量采用，以减少动物的使用。） 药品生物测定在方法上的改进与变化 为了缩短操作时间，减少实验误差，近年来生测方面也研制并投入使用了部分仪器设备，如：抗生素抑菌圈测定仪、微机热原测温仪、集菌仪、细菌数测定仪等，减轻了工作强度，提高了工作效率，检测结果更加准确可靠。 3 药品生物测定的发展趋势生测作为经典方法沿用至今，表明它有其他方法不能替代的特点，在药品检验中发挥了重要作用。不少老产品改为其他方法控制质量，也会不断有新产品离不开生测法，我们应当充分发挥它的优点，尽量克服它的不足，开拓新的业务范围。 微生物限度检查工作量大 为了控制药品染菌限度，1975年美国药典19版首载微生物限度检查，1980年英国药典收载，我国在1990年由卫生部颁布了药品卫生标准及检验方法，1995年版中国药典正式收载〔6〕。2000年版中国药典按剂型规定了微生物限度标准，执行范围除注射剂和中药饮片外几乎包括中西药的所有制剂和原料。该项检查成为药典品种适用最多的检查项目，占当前地市级药品检验所生测室业务工作量的80%以上。在这项检查中，有大量的业务技术需要我们进一步研究，改进试验条件，使数据准确，探讨快速检测的新方法。药包材的检查，国家药监局已经发布试行标准，业务范围将更加扩大，这是我们进一步做好工作，努力探讨研究的新领域。 药品生物测定在中药开发中的作用 我国是中药王国，2000年版中国药典一部共收载920种，其中中成药398种。有含量测定的157种，仅占总数的17%，中药成分多，杂质和干扰物质很多。复方制剂，尤其大复方制剂专属性的检出处方中所含药材很困难，有大量的研究工作需要做。中成药中的杂质如重金属、残留农药等达到一定水平会产生毒副作用，影响药物安全性〔7〕。要让中药制剂打进国际市场，我们在检查类的控制项目和含量类的方法探讨方面有大量工作要做，生物测定可以在毒理、药理方面进行研究、探讨，逐步完善质量控制标准，提高制剂质量发挥更大的作用。 新药研制开发与安全性评价 新药研制开发是多学科合作的系统工程。在获得一个具有生物活性的化合物后，研究开发组织者要在生物医学领域进行药物评价研究，首先必须组织药理学、毒理学、病理学、兽医学、遗传学、生物化学、药代动力学方面的专家进行合作研究，按药物非临床研究管理规范GLP进行管理。组织药理、毒理（包括一般毒理和特殊毒理）、病理、药代动力学和毒代动力学、药物分析、临床化学、实验动物、生物统计、质量保证等部门有关人员进行讨论，分阶段做出评价〔8〕。生测在这方面可以参加开发研究或进行技术指导。 药物动力学研究，通常需要从动物体液或组织器官匀浆中分离、鉴定和检测代谢后的原粉及其他代谢产物。但是，将服药动物按指定时间间隔处死，测定随时间变化的血药浓度，不仅动物用量大，而且常因动物个体差异无法得到可靠结果，也无法在同一动物重复实验确证。处死动物的代谢产物也只能反映被处死时的结果，无法了解药物代谢的全过程。有学者报道，采用微透析取样技术，可在活的动物不同部位重复取样，用微柱液相色谱〔9〕或毛细管电泳〔10〕进行分析，测定药物的吸收、分布、代谢和排泄情况〔11〕。 自动进取样装置和计算机工作站应用于药理实验的探讨，使药品生物测定趋向微量、灵敏、专属、简便、快速和自动化的方向发展。 综上所述，药品生物测定是药物分析的重要组成部分，是不可缺的检测专业，现代仪器的大量使用，不仅不会影响其发展，而是如虎添翼，让药品生物测定展示出新的前景。

按照国家规定，拟建的电力设施必须经过国家权威部门严格的“电磁环评”后才能上马，实际上从目前已经建成的电力设施的电磁测量数据来看，其电磁辐射值均低于国家的限值标准。由于居民对电磁辐射知识的缺乏，往往易产生误解.电磁辐射不等于电磁污染，只有科学厘清概念才能消除不必要的恐慌 我们人类本身就处在各种电磁辐射的包围之中，天然磁场、太阳光等都会发出强度不同的辐射，不过只有当辐射强度超过一定数值（安全值）时才会对人体产生危害，也就是我们通常所说的电磁污染。 影响人类生活环境的电磁污染主要来自于天然的和人为的两大电磁污染源。天然的电磁污染是由某些自然现象引起的。最常见的是雷电，除了可能对电气设备、飞机、建筑物等直接造成危害外，还会对从几千赫兹（KHZ）到几百兆赫兹（MHZ）以上的极宽频率范围内的广大地区产生严重的电磁干扰。火山喷发、地震和太阳黑子活动引起的磁暴等现象也会产生电磁干扰，天然的电磁污染对短波通信的干扰尤为严重。 人为的电磁辐射为分两类：一类是X射线等电磁的辐射，它们能使被激发物质产生自由电子，使原子成为带电离子，此种辐射称为电离辐射，如核设施、放射性同位素及各类放射性废物等产生的辐射，它们对人体的损伤是巨大的：另一类是射频、微波等电磁辐射，它们不会使电介质的原子产生自由电子而电离，只是通过电子能级的跃迁而吸收能量，这种辐射称为非电离辐射。 非电离辐射根据其辐射频率又可分为微波辐射（300－300000 MHZ）射频辐射（－300 MHZ）和工频辐射（50 HZ或60 HZ）三类。其中无线电广播、电视、无线电通信发射台等各种射频设备的辐射，影响区域较大，已经成为电磁污染环境的主要因素。 高电压设备不是电磁污染源，居民不必担心遭受电磁辐射危害 正常运行条件下的高电压设备，特别是输电线路附近所产生的辐射主要为50 HZ工频电磁辐射。根据大量的现场实测资料表明，工频电磁辐射的影响范围十分有限，变电站较大的工频电场强度集中在进出线附近，其它方位的工频电场强度在2KV/m以下。而对于输电线路而言，在离开边导线10－15m的范围以外，工频电场强度小于居民区工频电场强度推荐标准4KV/m。 近几十年来国际大电网（CIGRE）发表的大量科学证据表明，在20KV/m以下的工频电磁辐射对人体健康没有不良影响，因此对于居住在离开变电站或输电线路上述距离以外的居民而言，完全没有必要担心变电站或输电线路电磁辐射对人体的伤害。 事实上，一些引起邻近居民争议，认为存在电磁污染的新建变电所和输电线，事后通过权威部门的实地电磁监测，不仅没有发现一例超标的情况，而且测量数据往往远远低于国家推荐的限值标准。 柳直平 有一位母亲曾看到一篇报道，言之凿凿地描述电磁波会让小孩得白血病以及其它身心病症。她一想到自家附近有高压电线经过，马上神经紧绷，开始担心全家大小的健康，每天紧张和忧虑弄得全家鸡犬不宁。 这并不是人们在生活中遭遇的个别事件。电视、电台、变电站、电脑、移动电话……甚至一根通了电的金属线，都会向外辐射电磁场。人们担心，那些携带着能量无所不入的电磁力线，会不会是一把把杀人于无形的魔剑？它们是不是使现代人类罹患越来越普遍的肿瘤、白血病、神经衰弱，还有胎儿畸形等各种绝症的幕后幽灵？当人类进入到电气化时代后，人们在享受它带来的各种便利和创造的各种神话时，心理上也同时遭受着巨大的折磨。 现在，我们越来越多地发现，每个人自己的猜测、医生的告诫与部分科学研究报告都似乎在强烈暗示：远离电磁辐射，那是健康的大敌，并且后果严重！曾有一个医学报告指出，每天使用计算机4-6小时，三年后得到癌症的机率比正常人多26％。并且在报告中，作者耸人听闻地说：如果把头长期直接对着计算机，人们会觉得腰酸背痛，身体抵抗力越来越弱，精神常常无法集中——计算机族的杀手“胸廓出口症”就上身了，更严重的是哪天得了老年痴呆症或脑瘤就后悔莫及了！ 电磁辐射真的是威胁我们生命健康的幽灵杀手吗？科学家新的研究结果却大大出乎我们的意料！ 科学研究揭开了潘朵拉的盒子 电磁波有很多种，因为频率的高低不同而不同，像可见光波、紫外线与红外线，都是因为频率不同而性质大异其趣。在我们生活的空间里，能够接触到的基本上都是频率为数十赫兹的低频电磁场。人们担心造成癌症、异常的怀孕、影响神经系统等人体健康的电磁辐射也就是这些日常低频电磁场产生的。 1979年，美国流行病学家威海莫收集到一份儿童白血病患者名单，她猜测祸首也许是电线，于是找物理学家李波合作。李波无法知道每个儿童所暴露的电磁场具体的强度，就以电线的粗细和与人体接近的程度，推算儿童遭受的电磁场辐射剂量。这个建立在推测与假定之上的研究最后的结论是：生活在因电力而产生高强度电磁场中的儿童，罹患白血病的机率是生活在低强度电磁场中儿童的3倍。 这份研究报告一出台，美国大量的研究机构立即转向研究电磁辐射的健康效应。在结论莫衷一是的情况下，许多环保者要求国家将电线和变电所从人们的居住区移开，法院中立即堆满诉讼案件，市场上各式测量和防止电磁场的仪器纷纷出笼，而媒体也开始连篇累牍耸人听闻地报导电磁场风险，整个世界一下子陷入电磁辐射的魔圈中。人们听信广告而购买防电磁产品(但是大多)，跑到医院寻求电磁辐射治疗与心理疏导，苦心积虑把家搬到看不到电线的地方。直到1999年，二十年来美国因为害怕电磁场而耗费的社会总成本，超过250亿美元。 民间甚嚣尘上的争议需要有一个权威的说法了。美国国家科学院在1996年发表了其历经3年的研究结论：并没有证据显示低频电磁场对人体健康有害。但是如何解释电线附近住家儿童的白血病风险较高呢？科学家回答可能是住在电线附近的家庭较穷而拥挤，以及较不重视卫生，这些都是导致白血病的危险因素。接着在1997年，美国国家癌症研究所宣布其耗时7年涉及1200人研究对象的研究结果：任何白血病和电线电磁场之间的关联都太微弱，无法察觉，也无需担忧。这一严谨权威的报告，把电磁辐射打开的各种社会问题的“潘朵拉”之盒终于“猛力关紧”了。 余悸之下的反思 电磁场辐射有无害之争，与其说是环境健康的真正危机，不如说是科学研究方案设计上的方法之争。当我们了解了科学家们研究电磁辐射与健康之间的实验方案后，许多疑惑就释然了。基于人道，科学研究不可能像使用实验小白鼠一样把人体直接放在各种强度的磁场辐射中进行实验，替代方式是流行病学(调查研究疾病伤害死亡在人群中的分布情况与环境因素之间的关系)、生物体外细胞培养、进行动物实验等，但是这3种方式各有陷阱。例如在流行病学上，即使统计调查显示指出电磁场和致癌有关系，但不能指出这种关联是不是因果关系，也就是说不能知道是不是电磁场导致了致癌。而在细胞与动物上实验得到的结论与人体真实情况有时相距甚远。 前述威海莫研究儿童白血病的情况就是个统计学被误用的案例，事实上白血病与电磁场的关联性极弱，只有3%的可能性，因而不足以采信。反过来我们看看吸烟与肺癌之间的研究就知道怎么回事了：首先流行病学调查表明吸烟致肺癌的可能性超过30%，专家再通过生物体外细胞培养发现烟草中致癌物质有确信的致癌机制，最后通过动物实验进一步验证，确定了吸烟确实致癌的结果。而威海莫的研究只有流行病学调查，所得到的结论是不成立的。 生活中的电磁辐射其实并不可怕。电与磁并不是人造的新鲜产物，而是自然存在的，闪电和磁石也能产生电磁辐射。成千上万年以来，人类就习惯生活在电磁场环境中，其中，作为电磁波的光还与人类的生命息息相关，而闪电似乎是生命诞生的重要条件——亿万年前促使氨基酸的合成，完成了生命起源的最重要一步！此外，地球本身就有个大磁场，飞行的鸟、水中的鱼都借助地球磁场行动。有些鱼类等生物本身也可发出强烈电磁场。 实际上，医学依能量强弱已经对电磁辐射进行了区分：高频率的辐射才是有害的，可以打断人体细胞分子的化学键，例如X光；而电台和家电等产生的都是数千赫兹以下的低频辐射，它们不但无害，甚至会对人体产生一定的健康效应。电磁辐射的激效 在科学家们着力探求电磁辐射的危害时，有些研究结果却大出意外。在1976年和1979年，两家哈佛附近的诊所发现，低剂量的辐射可以使癌症患者在4年内的存活率提高30%左右。日本东北大学的一项研究也表明，接受低剂量辐射的病人存活12年的几率为84%，而没有接受辐射的病人存活9年的几率只有50%。 此外，1994年在加拿大和法国、1995年在美国，曾经进行的规模庞大的研究都一致指出，电机员工不但无额外致癌危险，甚至比远离电磁辐射的人平均罹患率还低。 一个更能说服人的事实是，电磁辐射在疾病治疗上早已被广泛应用了，例如医生以电磁波治疗忧郁和精神分裂、脑中风、脑部水肿、高血压、帕金森氏症等疾病。这样说来，电磁辐射不但没有毒害，反而是良药了？16世纪文艺复兴时期伟大的药理学家帕拉塞尔苏斯说：“所有的事物都带有毒性，剂量的多少决定它是否成为毒药。”让人疑惑不已的电磁辐射，也正是这样的一种“毒药”。 生物自古以来即在自然界、诸如宇宙射线的辐射环境中生长，已演化出适应低剂量辐射的能力，这称为电磁辐射的激效。美国加州大学的梅伦•普里科夫对辐射激效的研究已经有十几年的历史，他发现，低剂量的辐射至少从两个层次上对人体有益：首先，能够刺激免疫系统，使免疫系统不停地搜索并摧毁癌细胞；其次，它可以促进DNA的修复。普里科夫承认，所有的辐射，即使剂量再低，也都会导致伤害，但是辐射所起到的刺激和兴奋作用的益处足以补偿并超过了它招致的伤害。 转帖： 众所周知,美国,欧洲诉讼成风.各位坚决不肯相信科学家"工频电磁场对人体无害"的结论,并举出无数吓人"数据"的广州人士,请问:你们能够举出世界上任何国家,哪怕一例"高压线变电站辐射受害人"控告并获赔偿的案例吗? 不要自己吓自己了! 事实上,90年代,已在石棉,吸烟,硅胶隆乳等诉讼中成功击败美国工业巨头,获得巨额赔款的美国律师们一度认定"高压线,变电站"是下一块肥肉,全美律师成立了"电磁场案评估团"(ERCET), 民间成立了"电磁辐射伤害联盟"相呼应.法院聘请了16名顶级科学家, 包括6名诺贝尔奖获得者(分别获得物理学,病理学,生物化学,医学诺贝尔奖)对所有证据作科学鉴定.结论是:"工频电磁场对居民健康无害." 这与1996年美国科学院,1997年美国癌症学会的结论完全一致.无论律师们如何利害,也不得不在科学证据面前低下高昂的头! "要以相信科学为荣,以愚昧无知为耻", 胡主席说的太好了!! 欧美各国科学界作出"工频电磁场无害"的结论,是十分严肃的.结论发表在美国最权威的医学期刊"新英格兰医学医学杂志";欧洲最权威的医学期刊"不列颠医学杂志";以及"美国加州最高法院判案",S045854号,1996年8月22日判决书,32页等文献.广州等各大城市图书馆以及各医学院的图书馆很容易查到上述包括6位诺贝尔奖获得者的各行业世界顶级科学家的论述原文.问题是:您是相信这些科学权威呢,还是相信传言呢? 这需要15年时间.已经有很多人类似这么做过了: 芬兰全国有几十万人连续20年住在高压线旁,调查发现他们患癌率比不住在高压线附近的人低! 1996年,芬兰政府为了回答和您一样的广大芬兰群众的疑问,责成: 芬兰赫尔辛基大学教授和芬兰癌症学会等专家共同对芬兰全国所有1970-1989年20年间住在高压线500米范围内383700名居民逐个彻底普查。发现：上述人群致癌率比芬兰全国居民不但不高，反而低2%，尤其是,上述人群致肺癌率比芬兰全国居民低7%. 各位住在高压线变电站附近的居民:你们真的不用害怕.如果要争取电站设得远些,各位不妨叫几句"有害",但是,您心里一定要明白:"没害".不要忘了"杯弓蛇影"对您身体会真的有害! 让我们向正直的科学家学习:瑞典科学家,卡罗林思卡大学教授Ulla 多年来一直怀疑高压线,变电站等电磁辐射会引发妇女乳癌.其著作曾被广为引用作为"高压线,变电站有害"的证据. 然而,在其科研小组对斯德哥尔莫市23年来20,400名乳癌患者和116,000名健康妇女仔细研究表明:电磁辐射与乳癌毫无关系. FORSEEN教授表示:"我们大为震惊.我们一直认为有关,但反复检查,也找不到任何关联,以前的怀疑被彻底推翻."(论文不久前发表于"American Journal of Epidemiology",Vol. 61, No. 3, pp. 250-259, 2005,也在"科学新闻"(SCIENCE NEWS),2005年2月26日报道.各位可到图书馆查阅). 有些人引用的我国个别科学家似不应泛泛而谈,引用国外过时资料,造成群众不必要的恐慌. ............................................................................................................................................................................................................我的也是对的..........................听别人说的对..........................

药学毕业设计(论文)开题报告范本

课题名称 HPLC法测定伏立诺他有关物质和含量的研究

[研究的主要目的和意义]

vorinostat (商品名Zolinza) 是Merck 公司开发的世界上第一个抑制组蛋白脱乙酰基酶( his2tone deacetylase ,HDAC) 的新型抗癌药物,该药于2006 年10 月6 日获得美国FDA 批准上市,用于其他药物治疗时或治疗后仍不能治愈、或恶化、或病情反复情况下的转移性皮肤T 淋巴细胞瘤。vorinostat 化学名: N-羟基-N苯基辛二酰胺;英文名: N-hydroxy-N-phenyloctane-diamide

vorinostat 属于组蛋白去乙酰化酶抑制剂类抗肿瘤药物,低浓度( IC50 < 86 nmol·L - 1) 即可以有效抑制组蛋白脱乙酰酶HDAC1 、HDAC2 、HDAC3 和HDAC6 的活性,抑制组蛋白次乙酰化,因而从基因水平调控细胞周期,阻断癌细胞基因复制,并激活其凋亡基因,达到抑制和杀灭癌细胞的效果。但vorinostat 的抗癌机制仍在深入研究之中,其具体作用机制尚不完全清楚[6 - 7 ] 。两项临床试验证明了vorinostat 的安全性和有效性,其中包括107 名接受其他药物治疗后又复发的CTCL 患者。按皮肤损伤改善标准评分等级的判断,接受Zolinza 治疗的患者中30 %有所改善,疗效平均持续168 d。

一些生物学数据已经证明了vorinostat 在皮肤癌，前列腺癌治疗中的有效性。而且近年研究vorinostat 不仅可以单独作为肿瘤治疗药物,还可以与其它抗癌药物联合用药, 减少对正常细胞的'毒性,具有增效作用。可与转录调节因子(如52 杂氮22′2 脱氧胞苷、视黄酸、mRNA 转录抑制剂flavopiridol)[51- 53] 、凋亡受体配体(如阿霉素、长春新碱、依托泊苷、多 烯 紫杉醇)[54- 56]、化疗药物(如抗代谢药吉西他宾、全反式维甲酸) [57,58]以及激酶抑制剂、放射线等联合用药。近年来研究发现vorinostat

还可影响到有丝分裂、DNA 复制和修复以及调控非组蛋白的蛋白质乙酰化程度。但是该药用于临床治疗癌症仍然需要解决一些问题如: 抑制剂对HDAC 酶系的选择识别作用、选择最佳药用剂量、治疗周期以及寻找更多可以促进这种药抑制作用的物质等。毋庸置疑,随着对HDACIs 抗癌机理的深入研究,vorinostat 将会有广阔的应用前景。

伏诺立他目前在国内还没有上市，我们准备仿制该品种，建立该药的质量标准，用建立的标准对原料和制剂进行有关物质和主药含量进行研究。

[采用的研究手段及文献综述]

根据破坏试验的结果，结合伏立诺他合成工艺，建立伏立诺他有关物质检查方法，并对其进行方法学验证。

1.仪器与药品

Waters 996光电二极管阵列检测器，Waters Empower色谱工作站，试药及其中间体均由南京海纳医药科技公司提供

2. 色谱条件的建立

检测波长的选择

取伏立诺他适量,用流动相制成每1ml含15μg的溶液,照分光光度法(中国药典2005年版二部附录Ⅳ A)在200～400 nm波长范围内扫描测定

系统使用性试验

色谱柱:Diamonsil C18 ( 250 mm ×4. 6 mm, 5μm)色谱柱为分析柱;乙腈- 磷酸溶液(三乙胺调)为流动相，不断调节流动相比例，梯度洗脱，流速为 ml ·min- 1 , 检测波长为241nm, 柱温30℃, 进样量: 20μl。

根据合成工艺,伏诺立他成药中可能引入一系列的合成中间体及原料还有杂质，取本品可能带入的杂质、中间体分别加流动相适量溶解;另取杂质中间体及伏立诺他适量,用流动相制成适宜浓度的溶液,精密吸取杂质，中间体与吡非尼酮混合溶液各20 μl,分别进样，考察分离度，理论塔板数，及拖尾因子，再根据具体条件进行调整，选出最适合的条件。

专属性试验

取供试品,进行高温、光照、酸、碱、氧化破坏试验。

热降解溶液的配制:取本品20 mg,置25 ml量瓶中,置140℃高温4 h后,用流动相溶解并稀释至刻度; 光降解溶液的配制:取本品20 mg,置25 ml量瓶中,用流动相制成每1 ml含吡非尼酮0. 8 mg的溶液,置紫外灯光下48 h;

酸降解溶液的配制:取本品20 mg,置25 ml量瓶中,加2mol·L - 1盐酸溶液5 ml,放置4 h,用2 mol·L - 1氢氧化钠溶液调至中性,加流动相稀释定容;

碱降解溶液的配制:取本品20 mg,置25 ml量瓶中,加2mol·L - 1氢氧化钠溶液放置4 h,溶液颜色变黄,另加2 mol·L - 1盐酸溶液调至中性,加流动相稀释定容;

氧化破坏溶液的配制:取本品20 mg,置25 ml量瓶中,加过氧化氢5 ml,避光放置4 h,用流动相稀释定容。照高效液相色谱法,取上述各溶液各20μl进样,记录结果，进行分析 线性范围：

精密称取伏立诺他对照品约15 mg,置50ml量瓶中,加流动相溶解并稀释至刻度,摇匀,作为贮备液。分别精密量取贮备液1、2、3、4、5 ml置10 ml量瓶中,加流动相稀释至刻度,摇匀。分别取溶液20μl分别注入色谱仪,记录色谱图,量取峰面积,由溶液浓度(C) 对峰面积(A)线性回归。

检测限：取空白基线一段,计算其噪音峰高,再将伏立诺他样品溶液用流动相稀释适当浓度进样,使其峰高为噪音峰高的3倍,记录检测限。

精密度试验

进样精密度：取标准曲线项下高、中、低三种浓度的溶液,分别重复进样5 次,以峰面积来考察精密度。

中间精密度：选择不同人员,分别测定同一批样品的含量。

重复性试验：分别取同一批样品, 6份,精密称定,照样品测定项下操作,计算含量。 稳定性试验：照标准曲线项下的方法配制高、中、低三种浓度 的溶液,分别于0、1、2、4、6、8 h测定。考察其稳定性

含量测定：取本品适量,精密称定,用流动相制成每1ml含50μg的溶液,作为供试品溶液,精密量取20μl,注入液相色谱仪,记录色谱图,量取峰面积;另取经干燥至恒重的伏立诺他对照品适量,同法测定,按外标法以峰面积计算,即得。

有关物质测定：取本品适量,精密称定,用流动相制成每1 ml含的溶液,作为供试品溶液;精密量取供试品溶液1 ml,置100 ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。精密量取对照溶液20μl,注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分色谱峰的峰高为满量程的10% ～25%;再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰,最大单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1 /2 ( ) ,各杂质峰面积总和,不得大于对照溶液主峰面积( 1% )。

参考文献：

【1】胡 杨，陈国华，吴 燕，杨尚彦.伏诺立他的合成[J].中国医药工业杂志，2009，40(7)：481-482.

【2】黄小平，徐江. 组蛋白去乙酰化酶抑制剂类抗癌药Vorinostat[J].化工中间体，2009，06：11-13.

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【4】Robert , Julianne , Jan , Suresh Ramalingama, Merrill J. Egorin. A liquid chromatography–electrospray ionization tandem mass spectrometric assay for quantitation of the histone deacetylase inhibitor, vorinostat (suberoylanilide hydroxamicacid, SAHA),and its metabolites in human serum[J]. Chromatography B, 840 (2006) 108

《大科技》杂志：电磁辐射是幽灵杀手吗 2006年03月10日 14:46 《大科技》 柳直平 有一位母亲曾看到一篇报道，言之凿凿地描述电磁波会让小孩得白血病以及其它身心病症。她一想到自家附近有高压电线经过，马上神经紧绷，开始担心全家大小的健康，每天紧张和忧虑弄得全家鸡犬不宁。 这并不是人们在生活中遭遇的个别事件。电视、电台、变电站、电脑、移动电话……甚至一根通了电的金属线，都会向外辐射电磁场。人们担心，那些携带着能量无所不入的电磁力线，会不会是一把把杀人于无形的魔剑？它们是不是使现代人类罹患越来越普遍的肿瘤、白血病、神经衰弱，还有胎儿畸形等各种绝症的幕后幽灵？当人类进入到电气化时代后，人们在享受它带来的各种便利和创造的各种神话时，心理上也同时遭受着巨大的折磨。 现在，我们越来越多地发现，每个人自己的猜测、医生的告诫与部分科学研究报告都似乎在强烈暗示：远离电磁辐射，那是健康的大敌，并且后果严重！曾有一个医学报告指出，每天使用计算机4-6小时，三年后得到癌症的机率比正常人多26％。并且在报告中，作者耸人听闻地说：如果把头长期直接对着计算机，人们会觉得腰酸背痛，身体抵抗力越来越弱，精神常常无法集中——计算机族的杀手“胸廓出口症”就上身了，更严重的是哪天得了老年痴呆症或脑瘤就后悔莫及了！ 电磁辐射真的是威胁我们生命健康的幽灵杀手吗？科学家新的研究结果却大大出乎我们的意料！ 科学研究揭开了潘朵拉的盒子 电磁波有很多种，因为频率的高低不同而不同，像可见光波、紫外线与红外线，都是因为频率不同而性质大异其趣。在我们生活的空间里，能够接触到的基本上都是频率为数十赫兹的低频电磁场。人们担心造成癌症、异常的怀孕、影响神经系统等人体健康的电磁辐射也就是这些日常低频电磁场产生的。 1979年，美国流行病学家威海莫收集到一份儿童白血病患者名单，她猜测祸首也许是电线，于是找物理学家李波合作。李波无法知道每个儿童所暴露的电磁场具体的强度，就以电线的粗细和与人体接近的程度，推算儿童遭受的电磁场辐射剂量。这个建立在推测与假定之上的研究最后的结论是：生活在因电力而产生高强度电磁场中的儿童，罹患白血病的机率是生活在低强度电磁场中儿童的3倍。 这份研究报告一出台，美国大量的研究机构立即转向研究电磁辐射的健康效应。在结论莫衷一是的情况下，许多环保者要求国家将电线和变电所从人们的居住区移开，法院中立即堆满诉讼案件，市场上各式测量和防止电磁场的仪器纷纷出笼，而媒体也开始连篇累牍耸人听闻地报导电磁场风险，整个世界一下子陷入电磁辐射的魔圈中。人们听信广告而购买防电磁产品(但是大多)，跑到医院寻求电磁辐射治疗与心理疏导，苦心积虑把家搬到看不到电线的地方。直到1999年，二十年来美国因为害怕电磁场而耗费的社会总成本，超过250亿美元。 民间甚嚣尘上的争议需要有一个权威的说法了。美国国家科学院在1996年发表了其历经3年的研究结论：并没有证据显示低频电磁场对人体健康有害。但是如何解释电线附近住家儿童的白血病风险较高呢？科学家回答可能是住在电线附近的家庭较穷而拥挤，以及较不重视卫生，这些都是导致白血病的危险因素。接着在1997年，美国国家癌症研究所宣布其耗时7年涉及1200人研究对象的研究结果：任何白血病和电线电磁场之间的关联都太微弱，无法察觉，也无需担忧。这一严谨权威的报告，把电磁辐射打开的各种社会问题的“潘朵拉”之盒终于“猛力关紧”了。 余悸之下的反思 电磁场辐射有无害之争，与其说是环境健康的真正危机，不如说是科学研究方案设计上的方法之争。当我们了解了科学家们研究电磁辐射与健康之间的实验方案后，许多疑惑就释然了。基于人道，科学研究不可能像使用实验小白鼠一样把人体直接放在各种强度的磁场辐射中进行实验，替代方式是流行病学(调查研究疾病伤害死亡在人群中的分布情况与环境因素之间的关系)、生物体外细胞培养、进行动物实验等，但是这3种方式各有陷阱。例如在流行病学上，即使统计调查显示指出电磁场和致癌有关系，但不能指出这种关联是不是因果关系，也就是说不能知道是不是电磁场导致了致癌。而在细胞与动物上实验得到的结论与人体真实情况有时相距甚远。 前述威海莫研究儿童白血病的情况就是个统计学被误用的案例，事实上白血病与电磁场的关联性极弱，只有3%的可能性，因而不足以采信。反过来我们看看吸烟与肺癌之间的研究就知道怎么回事了：首先流行病学调查表明吸烟致肺癌的可能性超过30%，专家再通过生物体外细胞培养发现烟草中致癌物质有确信的致癌机制，最后通过动物实验进一步验证，确定了吸烟确实致癌的结果。而威海莫的研究只有流行病学调查，所得到的结论是不成立的。 生活中的电磁辐射其实并不可怕。电与磁并不是人造的新鲜产物，而是自然存在的，闪电和磁石也能产生电磁辐射。成千上万年以来，人类就习惯生活在电磁场环境中，其中，作为电磁波的光还与人类的生命息息相关，而闪电似乎是生命诞生的重要条件——亿万年前促使氨基酸的合成，完成了生命起源的最重要一步！此外，地球本身就有个大磁场，飞行的鸟、水中的鱼都借助地球磁场行动。有些鱼类等生物本身也可发出强烈电磁场。 实际上，医学依能量强弱已经对电磁辐射进行了区分：高频率的辐射才是有害的，可以打断人体细胞分子的化学键，例如X光；而电台和家电等产生的都是数千赫兹以下的低频辐射，它们不但无害，甚至会对人体产生一定的健康效应。 电磁辐射的激效 在科学家们着力探求电磁辐射的危害时，有些研究结果却大出意外。在1976年和1979年，两家哈佛附近的诊所发现，低剂量的辐射可以使癌症患者在4年内的存活率提高30%左右。日本东北大学的一项研究也表明，接受低剂量辐射的病人存活12年的几率为84%，而没有接受辐射的病人存活9年的几率只有50%。 此外，1994年在加拿大和法国、1995年在美国，曾经进行的规模庞大的研究都一致指出，电机员工不但无额外致癌危险，甚至比远离电磁辐射的人平均罹患率还低。 一个更能说服人的事实是，电磁辐射在疾病治疗上早已被广泛应用了，例如医生以电磁波治疗忧郁和精神分裂、脑中风、脑部水肿、高血压、帕金森氏症等疾病。这样说来，电磁辐射不但没有毒害，反而是良药了？16世纪文艺复兴时期伟大的药理学家帕拉塞尔苏斯说：“所有的事物都带有毒性，剂量的多少决定它是否成为毒药。”让人疑惑不已的电磁辐射，也正是这样的一种“毒药”。 生物自古以来即在自然界、诸如宇宙射线的辐射环境中生长，已演化出适应低剂量辐射的能力，这称为电磁辐射的激效。美国加州大学的梅伦•普里科夫对辐射激效的研究已经有十几年的历史，他发现，低剂量的辐射至少从两个层次上对人体有益：首先，它能够刺激免疫系统，使免疫系统不停地搜索并摧毁癌细胞；其次，它可以促进DNA的修复。普里科夫承认，所有的辐射，即使剂量再低，也都会导致伤害，但是辐射所起到的刺激和兴奋作用的益处足以补偿并超过了它招致的伤害。 有毒物质的激效 激效这个词说来很拗口，讲到激素大家就不陌生了。两个词在希腊文中都与形容兴奋有关。不过，激素是由微量的化学物质引起动物身体的兴奋，而激效的兴奋起因来源于砒霜之类的有毒物质。 在中医的理论上，有以毒攻毒一说。而相信“毒物激效理论”的现代毒物学家则常常会说，小剂量的二恶英、砒霜、水银、放射性的氡气乃至辐射会对人的健康有益。例如，砒霜的剧毒人人皆知，从潘金莲害死武大郎，到拿破仑因为砒霜慢性中毒被谋杀，古今中外死于这种毒物的人数不胜数。然而，最近研究指出，当饮用水中的砒霜含量介于10亿分之25到75之间时，会产生显著的激效作用。生物学家更是建言，将饮用水中砒霜的含量提高到10亿分之50，对癌症会产生一定疗效。 氡是世界卫生组织确认的主要环境致癌物质之一，主要由石材释放出的氡气污染，会导致肺癌，并增加支气管癌和鼻咽癌的发病率。但有趣的是，奥地利的旅游胜地之一“巴德加斯坦”以天然的富含高浓度氡的温泉而著称于世。在美国蒙大拿，一些充满氡气的废弃矿井被改建成了天然的氡治疗中心，用于癌症患者康复治疗。 人们对毒物的认识过程相当具有戏剧性，那些鼓吹微量毒物有益健康的激效理论的科学家，往往首先是一些长期从事环境毒害作用研究并成为坚定的环保主义者的人。马萨诸塞大学的毒物学家爱德华•卡拉布里斯就是这样一位科学家，他曾是一个坚定的环保主义者，但他从上世纪80年代中期开始，对致癌化学物质进行了意义深远的研究，最终得出的结论连他自己都大吃一惊。最近他公开宣称，那些环保法规中的规定很可能都是一厢情愿，那些二恶英、砷、汞、氡等一致被公认的污染物对人体其实大有裨益。这一下子让人简直无法接受，科学管理当局对他所做的上万项有关研究数据进行了详细调查，结果的确显示出，虽然大剂量的毒性物质或电磁辐射虽然会给对象带来损害，但当剂量减小到某个临界点以下时，却能够通过促进体内自我平衡而产生有益的兴奋作用。 或许有一天，这些毒物学家的研究结果会真的证明德国哲学家尼采的话：那些没有杀死你的，会让你更强壮。——没有杀人于无形的电磁辐射，会让你的生命更顽强、身体更健康！转帖：众所周知,美国,欧洲诉讼成风.各位坚决不肯相信科学家"工频电磁场对人体无害"的结论,并举出无数吓人"数据"的广州人士,请问:你们能够举出世界上任何国家,哪怕一例"高压线变电站辐射受害人"控告并获赔偿的案例吗? 不要自己吓自己了! 事实上,90年代,已在石棉,吸烟,硅胶隆乳等诉讼中成功击败美国工业巨头,获得巨额赔款的美国律师们一度认定"高压线,变电站"是下一块肥肉,全美律师成立了"电磁场案评估团"(ERCET), 民间成立了"电磁辐射伤害联盟"(EMF ALLIANCE)相呼应.法院聘请了16名顶级科学家, 包括6名诺贝尔奖获得者(分别获得物理学,病理学,生物化学,医学诺贝尔奖)对所有证据作科学鉴定.结论是:"工频电磁场对居民健康无害." 这与1996年美国科学院,1997年美国癌症学会的结论完全一致.无论律师们如何利害,也不得不在科学证据面前低下高昂的头! "要以相信科学为荣,以愚昧无知为耻", 胡主席说的太好了!! 欧美各国科学界作出"工频电磁场无害"的结论,是十分严肃的.结论发表在美国最权威的医学期刊"新英格兰医学医学杂志"(New England Journal of Medicine,337(1):1-7(1997));欧洲最权威的医学期刊"不列颠医学杂志"(BMJ,pp. 1047-1051, , 1996);以及"美国加州最高法院判案"(Supreme Court of California),S045854号,1996年8月22日判决书,32页等文献.广州等各大城市图书馆以及各医学院的图书馆很容易查到上述包括6位诺贝尔奖获得者的各行业世界顶级科学家的论述原文.问题是:您是相信这些科学权威呢,还是相信传言呢? 这需要15年时间.已经有很多人类似这么做过了: 芬兰全国有几十万人连续20年住在高压线旁,调查发现他们患癌率比不住在高压线附近的人低! 1996年,芬兰政府为了回答和您一样的广大芬兰群众的疑问,责成:芬兰赫尔辛基大学教授和芬兰癌症学会等专家共同对芬兰全国所有1970-1989年20年间住在高压线500米范围内383700名居民逐个彻底普查。发现：上述人群致癌率比芬兰全国居民不但不高，反而低2%，尤其是,上述人群致肺癌率比芬兰全国居民低7%.（详见：Pia , et al.: BMJ, 313: pp. 1047-1051, , 1996)。各位住在高压线变电站附近的居民:你们真的不用害怕.如果要争取电站设得远些,各位不妨叫几句"有害",但是,您心里一定要明白:"没害".不要忘了"杯弓蛇影"对您身体会真的有害!让我们向正直的科学家学习:瑞典科学家,卡罗林思卡大学教授Ulla 多年来一直怀疑高压线,变电站等电磁辐射会引发妇女乳癌.其著作曾被广为引用作为"高压线,变电站有害"的证据. 然而,在其科研小组对斯德哥尔莫市23年来20,400名乳癌患者和116,000名健康妇女仔细研究表明:电磁辐射与乳癌毫无关系. FORSEEN教授表示:"我们大为震惊.我们一直认为有关,但反复检查,也找不到任何关联,以前的怀疑被彻底推翻."(论文不久前发表于"American Journal of Epidemiology",Vol. 61, No. 3, pp. 250-259, 2005,也在"科学新闻"(SCIENCE NEWS),2005年2月26日报道.各位可到图书馆查阅). 有些人引用的我国个别科学家似不应泛泛而谈,引用国外过时资料,造成群众不必要的恐慌.关于世界卫生组织对输变电系统与有关疾病无关联方面的文章，请见以下参考文献：[1]美国全国环境卫生学研究所（NIEHS），电磁场研究与公众资料传播（EMF RAPID）计划——电磁场常见问题与回答[DB/OL]．http;//，2002-10-1。[2]Jonh Iloulder，电力线与癌症一常见问题和回答。美国威斯康星医科大学[DB/OL]。 http;//，2004－6－29。[3]世界卫生组织（WHO），电磁场和公众健康——生物系统中的物理性质和影响，Fact Sheet No．182 [DB/OL]。http;//。1998．05．[4]世界卫生组织（WHO），电磁场和公众健康——极低频场．Fact Sheet No．205[DB/OL]。http;//。 [5]世界卫生组织（WHO），电磁场和公众健康—一极低频场和癌症．Fact Sheet No．263 [DB/OL]。http;//。 2001．10[6]世界卫生组织（WHO），电磁场和公众健康——显示器与人类健康．Fact Sheet No．263 [DB/OL]。http;//。 1998．07

无法用锌置换出来的金 为什么金无法用锌置换出来？

【关键词】 靶向给药；药剂学；药物载体0引言常规剂型的药物经静脉、口服或局部注射后，药物分布于全身，真正到达治疗靶区的药物量仅为给药量的小部分，而大部分药物在非靶区的分布不仅无治疗作用，还会带来毒副作用. 因此，药物新剂型的开发已成为现代药剂学发展的一个方向，其中靶向给药系统（Targeted drug delivery system, TDDS）的研究已经成为药剂学研究热点〔1〕. TDDS指一类能使药物浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统. 靶向制剂具有疗效高、药物用量少. 毒副作用小等优点. 理想的TDDS应在靶器官或作用部位释药，同时全身摄取很少，这样，既可提高疗效，又可降低药物的毒副作用. TDDS要求药物能到达靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长的时间，以便发挥药效. 成功的TDDS应具备3个要素：定位蓄积、控制释药、无毒可生物降解. 靶向制剂包括被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂3大类. 目前，实现靶向给药的主要方法有载体介导、受体介导、前药、化学传递系统等. 现就靶向给药方法研究进展作一介绍.1载体介导的靶向给药常用的靶向给药载体是各种微粒. 微粒给药系统具有被动靶向的性能. 有机药物经微粒化可提高其生物利用度及制剂的均匀性、分散性和吸收性，改变其体内分布. 微粒给药系统包括脂质体(LS)，纳米粒(NP)或纳米囊(NC)，微球(MS)或微囊(MC)，细胞和乳剂等. 微粒靶向于各器官的机制在于网状内皮系统(RES)具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小的微粒( μm)作为异物摄取于肝、脾；较大的微粒(7~30 μm)不能滤过毛细血管床，被机械截留于肺部；而小于50 nm的微粒可通过毛细血管末梢进入骨髓.肝癌、肝炎等肝脏疾病是常见病和多发病，但目前药物治疗效果很不理想，其原因除药物本身药理作用尚不够理想外，不能将药物有效地输送至肝脏的病变部位也是一重要原因. 将一些抗肿瘤、抗肝炎药物制备成微粒，给药后可增加药物的肝靶向性. 米托蒽醌白蛋白微球（DHAQ BSA MS）的体内分布研究发现，给药20 min时，DHAQ BSA MS和米托蒽醌（DHAQ）在小鼠体内分布有显著差异，DHAQ BSA MS约有80%的药物集中在肝脏，而以上的DHAQ存在于血液中〔2〕. 张莉等〔3〕考察去甲斑蝥素（NCTD）微乳的形态、粒径分布及生物安全性，研究NCTD微乳及其注射液在小鼠体内的组织分布，结果表明，NCTD微乳较NCTD注射液增强了药物的肝靶向性，降低了肾脏分布，在一定程度上延长药物在小鼠体内的循环时间. 纳米粒和纳米囊肝靶向制剂的研究报道较多，如氟尿嘧啶、阿霉素、羟基喜树碱、狼毒乙素、环孢素等抗癌药物都被制成了纳米靶向制剂〔4〕. 王剑红等〔5〕采用二步法制备米托蒽醌明胶微球，粒径在 μm范围的占总数，体外释药与原药相比延长了4倍. 经小鼠体内分布试验表明具有明显的肺靶向性，靶向效率增加了3~35倍，肺中药代动力学行为可用一室开放模型描述，平均滞留时间延长10 h. 在纳米粒表面上包封亲水性表面活性剂，或通过化学方法连接上聚乙二醇或其衍生物，可以减少与网状内皮细胞膜的亲和性，从而避免网状内皮细胞的吞噬，提高毫微粒对脑组织的靶向性. Gulyaev等〔6〕以生物降解材料聚氰基丙烯酸丁酯为载体，以吐温80为包封材料制备了阿霉素毫微粒，研究结果表明脑中阿霉素浓度是对照组的60倍. 一些易于分解的多肽或不能通过血脑屏障的药物（如达拉根、洛哌丁胺、筒箭毒碱）通过制成包有吐温80的生物降解毫微粒在动物身上已取得一定的靶向治疗效果〔7〕. 研究表明粒径是影响微粒进入骨髓的关键因素，粒径越小越容易进入骨髓. 彭应旭等〔8〕制得不同粒径的柔红霉素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒，小鼠尾静脉给药，小粒径组（70±24） nm骨髓内柔红霉素浓度是大粒径组（425±75） nm的倍. 骨髓会因肿瘤浸润、化疗药物或严重感染受到抑制. 研究表明，多种生长因子，如人粒细胞集落刺激因子（GCSF），粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）可促使骨髓细胞自我更新、分裂增殖，并提高其活性. 利用骨髓靶向载体可提高药物在骨髓内分布，并避免血象中的不良反应. Gibaud等〔9〕以聚氰基丙烯酸异丁酯、异己酯毫微粒为载体携带GCSF，提高了其在骨髓内的分布.基因治疗是一种专一性的靶向治疗. 基因治疗就是利用基因转移技术将外源重组基因或核酸导入人体靶细胞内，以纠正基因缺陷或其表达异常. 纳米颗粒作为基因载体具有一些显著的优点. 纳米颗粒能包裹、浓缩、保护核苷酸，使其免遭核酸酶的降解；比表面积大，具有生物亲和性，易于在其表面耦联特异性的靶向分子，实现基因治疗的特异性；在循环系统中的循环时间较普通颗粒明显延长，在一定时间内不会像普通颗粒那样迅速地被吞噬细胞清除；让核苷酸缓慢释放，有效地延长作用时间，并维持有效的产物浓度，提高转染效率和转染产物的生物利用度；代谢产物少，副作用小，无免疫排斥反应等.2受体介导的靶向给药利用细胞表面的受体设计靶向给药系统是最常见的主动靶向给药系统. 去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）是一种跨膜糖蛋白，它存在于哺乳动物的肝实质细胞上. 其主要功能是去除唾液酸糖蛋白和凋亡细胞、清除脂蛋白. 研究发现，ASGPR能特异性地识别N乙酰氨基半乳糖、半乳糖和乳糖，利用这些特性可以将一些外源的功能性物质经过半乳糖等修饰后，定向地转入到肝细胞中发挥作用. Lee等合成了三分枝N乙酰氨基半乳糖糖簇YEE，它与肝细胞的结合能力为乙酰氨基半乳糖单糖的1万倍. 我们考察了半乳糖苷修饰的十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒（LAPGSLN）的肝靶向性，其靶向效率为，比未修饰纳米粒的靶向效率高倍〔10〕. 药物通过与大分子载体连接，再对载体进行半乳糖化，可以产生较好的肝靶向效果. 若能使药物直接半乳糖化，则可以简化耦联环节，提高靶向效率. 这一思路对蛋白类药物而言，较易实现. 蛋白质或多肽(分子质量在一定范围)在连接上半乳糖后，都有可能成为受体结合的肝靶向性物质. 小分子物质经类似途径能否靶向于肝，取决于糖和药物密度、分子质量、摄取屏障等多方面因素. 小分子药物共价连接乳糖或半乳糖，初步揭示其靶向性并不好，有关机制和可行性尚待进一步探讨.半乳糖基化壳聚糖（GC）与质粒pEGFPN1混和制备成纳米微囊复合物，体外转染SMMC7721细胞. 将含1 mg质粒的纳米微囊经肝动脉和门静脉注射入犬体内，实验结果表明半乳糖基化壳聚糖在体外有较高的转染率，在犬体内有肝靶向性，可用作肝靶向基因治疗的载体〔11〕. 大多数肿瘤细胞表面的叶酸受体数目和活性明显高于正常细胞. 以叶酸作为导向淋巴系统或肿瘤细胞的放射性核素的载体，同时将叶酸作为靶向肿瘤细胞的抗肿瘤药物的载体已做了广泛的研究〔12〕.表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白，由原癌基因cerbB1所编码，是erbB受体家族之一，在多种肿瘤中观察到EGFR高水平的表达，如神经胶质细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌和胸腺上皮癌等. 针对富集EGFR的恶性肿瘤，方华圣等〔13〕成功地建立了EGFR富集的恶性肿瘤的靶向基因治疗方法.3抗体介导的靶向给药mAb是药物良好的靶向性载体， 将其通过共价交联或吸附到药物载体(如脂质体、毫微粒、微球、磁性载体等)或药物具有自身抗体(如红细胞)或抗体与细胞毒分子形成结合物，避免其对正常组织毒性，选择性发挥抗肿瘤作用. 徐凤华等〔14〕利用己二酰肼制备腙键连接的聚谷氨酸表阿霉素，然后使其与单抗交联制得偶合物. 偶合物较好地保留了抗体活性，体外细胞毒性较游离药物略有下降，但表现出单抗介导的靶细胞选择性杀伤作用，为其进一步制备细胞靶向的肿瘤化疗药物奠定了基础.用于治疗白血病的CMA676是由一种人源化的mAb hp 与新型的抗肿瘤抗生素calicheamicin的N乙酰γ衍生物偶联而成的〔15〕，当CMA676与CD33抗原相结合，抗原抗体复合物迅速内在化，进入胞内后，calicheamicin衍生物被水解释放，通过序列特异性方式与DNA双螺旋的小沟结合，使脱氧核糖环中的氢原子发生转移，从而使DNA双链断裂，诱导细胞死亡〔16〕. EGFR mAb可直接作用于EGFR的细胞外配体结合区，阻滞配体的结合，如IMCC225, ABXEGFR和EMD55900等，能抑制细胞生长和存活率，诱导细胞凋亡和抑制血管生成，曲妥珠单抗(Trasruzumab)作用于erbB2的细胞外区域，该药已获美国FDA批准用于转移性的乳腺癌的治疗〔17〕. IMCC225具有增强细胞毒性药物和放射治疗效应的作用，IMCC225与拓扑特肯(TPT)的联合用于荷有人类结肠癌移植体的裸鼠，能提高其生存率〔18〕. 由第四军医大学和成都华神集团股份有限公司联合研制的治疗肝癌新药碘〔13lI〕美妥昔单抗注射液，日前获得国家食品药品监督管理局颁发的生产文号，即将上市. 这是全球第一个专门用于治疗原发性肝癌的单抗导向同位素药物.4制成前体药物一些药物与适当的载体反应制备成前体药物，给药后药物就会在特定部位释放，达到靶向给药的目的. 脑是人高级神经活动的指挥中枢，也是神经系统最复杂的部分. 但由于血脑屏障（bloodbrain barrier, BBB）的存在，使得大部分治疗药物不能有效透过BBB. 含OH, NH2, COOH结构的脂溶性差的药物可通过酯化、酰胺化、氨甲基化、醚化、环化等化学反应制成脂溶性大的前体药物，进入CNS后，其亲脂性基团通过生物转化而释放出活性药物. 张志荣等〔19〕合成了3′, 5′二辛酰基氟苷，并制备了其药质体，给小鼠静脉注射后用HPLC法测定药物在体内各组织的分布，结果表明，氟苷酯化后的前体药物的药质体有良好的脑靶向性.结肠内有大量的细菌，能产生许多独特的酶系，许多高分子材料在结肠被这些酶所降解，而这些高分子材料作为药物载体在胃、小肠由于相应酶的缺乏不能被降解，这就保证药物在胃和小肠不释放. 如多糖、果胶、瓜耳胶、偶氮类聚合物和α, β, γ环糊精均可成为结肠给药体系的载体材料. 常利用结肠内厌氧环境，使偶氮键还原的特点制成偶氮前体药物. 柳氮磺胺吡啶是由5氨基水杨酸（5ASA）与磺胺吡啶用偶氮键连接而成. 口服后在结肠释药，发挥5ASA治疗溃疡性结肠炎的作用,减少其胃肠吸收产生的全身不良反应. 5ASA也与非生理活性的高分子聚合物通过偶氮双键制成前体药物〔20〕. 糖皮质激素共价连接于多糖〔21〕，环糊精〔22〕制成的前药，口服后在结肠部位可释放出药物，可用于结肠炎的治疗. 我们〔23，24〕合成了果胶酮洛芬（PTKP）前药，进行了体内外评价. 结果表明，此前药在不同pH环境下结构稳定，只能被结肠果胶酶特异性降解，释放出KP，发挥治疗作用. 也可以利用结肠pH差异和时滞效应设计结肠靶向给药系统〔25〕.5化学传递系统化学传递系统（chemical delivery system, CDS）是一种输送药物透过生理屏障到达靶部位，再经生物转化释放药物的药物传递系统. CDS通常是将含OH, NH2, COOH结构的药物共价连接于二氢吡啶载体（Q），药物（D）与靶向剂二氢吡啶结合为DQ结合物，建立了二氢吡啶―二氢吡啶钅翁盐氧化还原脑内定向转释递药系统. Chen等〔26〕设计了Tyr Lys的脑靶向CDS，并评价它的药效. Lys的C末端接亲脂性胆甾烯酯，N末端通过一种L氨基酸桥接靶向剂1，4二氢葫芦巴碱（含吡啶结构）制成Tyr Lys CDS，全身给药后，通过被动扩散机制透过BBB，且经酶催化1，4二氢葫芦巴碱变为季铵盐型使其存留于脑内. 通过小鼠甩尾间隔期实验证明，Tyr Lys CDS作用时间明显延长. Mahmoud等〔27〕将吸电子羧甲基连接到氮原子构建了一种新的二氢吡啶载体介导的脑定向转释系统(N羧甲基1,4二氢吡啶3,5二酰胺),该载体稳定,具有良好的脑定向转释能力.靶向给药的研究还面临许多实质性的挑战. 提高药物在靶组织的生物利用度；提高TDDS对靶组织、靶细胞作用的特异性；使生物大分子更有效地在作用靶点释放，并进入靶细胞内；体内代谢动力学模型；质量评价项目和标准，体内生理作用等问题都是研究的重点. 随着靶向给药系统研究的深入，新的靶向给药途径、新的载药方法将会不断出现，遇到的问题会逐步解决. 靶向给药的研究不仅具有理论意义，而且会产生明显的经济和社会效益.【参考文献】〔1〕 Theresa MA, Pieter RC. Drug delivery systems: Entering the mainstream 〔J〕. Science, 2004；303（5665）：1818-1822.〔2〕 张志荣，钱文. 肝靶向米托蒽醌白蛋白微球的研究〔J〕. 药学学报，1997；32（1）： ZR, Qian WJ. Study on mitoxantrone albumin microspheres for liver targeting 〔J〕. Acta Pharm Sin, 1997；32（1）：72-78.〔3〕 张莉，向东，洪诤，等. 肝靶向去甲斑蝥素微乳的研究〔J〕. 药学学报，2004；39（8）： L, Xiang D, Hong Z, et al. Studies on the liver targeting of norcantharindin microemulsion 〔J〕. 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