柳叶刀医学杂志阿司匹林

早在大约公元前1550年，人们就已经知道柳树的叶子可以止痛。古希腊名医希波克拉底在他的著作中也提到过用柳叶汁来镇痛和退热。1763年4月25日，英国牛津郡的牧师爱德华·斯通给伦敦皇家学会主席写了一封信，报告了他应用柳树皮治疗热病的情形。信中说，他5年里总共给大约50例病人服用这种树皮的粉末，几乎从未失败过……1874年，苏格兰医生麦克拉根用柳树皮提取物成功地降低了风湿病患者的体温，并缓解了患者的疼痛和浮肿。两年后，他的实验报告发表在了医学杂志《柳叶刀》上。后来，其他科学家从柳树皮中分离出水杨苷，并制备出水杨酸钠，也证明了它的退热、止痛和消炎作用。从此，水杨酸钠就一直用于热病、风湿病和痛风的治疗。不过水杨酸钠味道比较苦，而且服后人会感到胃十分不舒服。1897年，在拜耳公司工作的德国化学家费利克斯·霍夫曼，为他患有严重风湿病的父亲，改造水杨酸钠。很快，他找到了制成纯净乙酰水杨酸的方法。随后，拜耳公司工业药品实验室主任、药物学先驱之一赫尔曼·德赖泽对水杨酸进行了缜密的研究，肯定了水杨酸的药理功效。于是，拜耳公司在1899年2月以“阿司匹林”（Aspirin）的名字给此药注了册。阿司匹林最初的使用和推广，没有做很多广告。拜耳公司起初只是免费将它提供给医生使用。由于它效果好，立刻获得患者的欢迎。医生们对此药也十分欣赏，仅仅两年时间里，各出版物上有关它的文章就达到了160篇，使它在全球的影响迅速扩大。20世纪初著名的意大利歌唱家恩里克·卡鲁索一度因为头痛烦恼不已。但在服用阿司匹林之后，卡鲁索称，阿司匹林是“唯一能够减轻他病痛的药品”。捷克作家弗朗茨·卡夫卡把阿司匹林看得更加神奇。他认为，这是“少有的几种能减轻人生痛苦的药品之一”。近年，除了解热镇痛消炎等药效，阿司匹林还被发现具有抗血小板过度凝集作用，1982年英国药理学家约翰因此获得了诺贝尔医学奖。1988年美国2万多名男性医师参与的一项研究表明，阿司匹林可以使首次心肌梗死发生率降低44%，掀开了阿司匹林可以有效预防冠心病、脑梗死的新篇章。由于其确切的疗效和低廉的价格，1985年，时任美国卫生和公共服务部长的玛格丽特·赫克勒向媒体宣布“一天一片阿司匹林，可以提高美国人民的素质”。2007年，美国预防学会将阿司匹林、儿童免疫接种和戒烟并列为目前最有效的三种预防医学措施。因此，在新药不断涌现、老药渐被淘汰的今天，它仍然是世界上被用得最多的药物。1994年，全世界消耗阿司匹林的药片、胶囊丸、栓剂等数量多达亿颗，总重量高达万吨。1997年，全世界产量增加到5万吨，如果做成500毫克的片剂排列起来至少有100万公里，可以在地球和月球间走一个来回。阿司匹林的神奇还不止于此，1988年澳大利亚的G. Kune教授根据研究结果第一次提出阿司匹林可以预防癌症。2007年，一项针对近8万名美国注册女护士、随访长达24年的研究再次证实阿司匹林可以显著降低癌症死亡风险。正如西班牙著名哲学家何塞·奥尔特加·加塞特在他的专著《阿司匹林的时代》中所说，阿司匹林是“文明带给人类的恩惠”。▲

一、无风不起浪 阿司匹林用于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的二级预防毫无争议，有关阿司匹林在ASCVD一级预防中的获益或者获益/风险比近年一直存在争议。2018年8月26日，在德国慕尼黑召开的欧洲心脏病学会（ESC）年会上公布了有关阿司匹林一级预防的ARRIVE、ASCEND两项临床试验，笔者认为两项试验正逢其时，解决了阿司匹林一级预防中的诸多困惑（图1、2）。但试验结果一经公布，不但在学术界引起不小的轰鸣，民间更是激起一层层巨浪，个别糊涂媒体甚至鼓噪，阿司匹林没有用了，以后不用吃了，也有认为阿司匹林风险很大，不值得冒险（图3）。ARRIVE、ASCEND两项临床试验分别发表于著名的医学杂志柳叶刀（Lancet）和新英格兰医学杂志（NEJM）。两项研究结果是不是导致阿司匹林“神药折戟”，“阿司匹林对于糖尿病患者心血管疾病预防”到底还有效不？ 二、明确几个概念 高血压、高血脂、糖尿病和吸烟等危险因素（risk factor），导致动脉粥样硬化（atherosclerosis）病变，也就是形成斑块（plaque）和导致动脉血管狭窄（stenosis）；如果血管狭窄程度大于等于50%或者出现临床症状，就是动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）；如果斑块破裂，在破裂基础上形成血栓，就会导致心血管事件（cardiovascular events），如急性冠状动脉综合征（心肌梗死和不稳定性心绞痛）、脑梗死、短暂脑缺血发作和急性下肢缺血；严重导致心血管死亡（cardiovascular death）或者血管性死亡（vascular death）。 一级预防包括防止危险因素（如肥胖、高血压、高血脂、糖尿病）出现，防止动脉粥样硬化性心血管疾病（冠心病、脑血管病和下肢动脉疾病）的发生、发展及其随后发生的血管事件。二级预防就是通过有效的干预手段，防止疾病进展为心血管事件和防止再发生心血管事件。 疾病预防最基础的措施是生活方式干预，包括少吃多活动， 健康 心态等。 一级预防措施基于危险分层，也就是根据各种相关危险因素的有无、多少和强度分为高危、中危和低危。如果10年发生心血管事件（心肌梗死、脑梗死和心血管死亡）风险超过10%是高危，5-10%是中危，小于5%为低危。 三、神奇的阿司匹林 如果哪个药 历史 最为悠久，经久不衰；使用人数和销量最多；挽救的生命最多；同时价格又十分便宜，非阿司匹林莫属。阿司匹林不但能够解热、镇痛、抗炎、抗风湿，还抑制血小板聚集和血栓形成，防止发生心血管事件和血管性死亡。 早在公元前5世纪，古希腊的希波克拉底就在著作中提到用柳树汁来镇痛和退热。1763年牛津大学的爱德华·斯通首次发现柳树皮中的有效成分为水杨酸。1897年8月10日，德国化学家费利克斯·霍夫曼在拜耳制药公司实验室里，正式人工合成了能够医用的乙酰水杨酸。1899年，拜耳公司将乙酰水杨酸制成了药粉和药片，并取名为“Aspirin”（阿司匹林），并开始在全世界销售。1970年英国药学家约翰·范恩证实，阿司匹林能够抑制体内血栓素A2的释放，从而抑制血小板凝集，防止血栓形成，并因此获得1982的诺贝尔生理学或者医学奖。 阿司匹林止痛和退烧的剂量约为300-600mg，抗炎如治疗关节炎、心包炎等需要3000mg以上，而抗血小板治疗的维持剂量为75-150mg/日。 四、阿司匹林用于二级预防 无论是冠心病、脑血管病还是外周血管病（包括下肢动脉疾病），或者发生心血管事件之后，阿司匹林都是一级推荐，也就是说，只有能够耐受或者无禁忌，阿司匹林都是常规使用的基础用药。 二级预防单独阿司匹林能够降低心肌梗死、脑梗死和心血管死亡22%，阿司匹林是保心、护脑、救命的必需药物，无特殊情况和经医生允许，一定不要停用阿司匹林，停药的结果不但可以导致心肌坏死（心肌梗死）、脑梗死，人也可能因此没命了。 五、只有危险因素的一级预防 阿司匹林是预防血栓形成，防治血管事件和血管性死亡的药物，只要存在斑块破裂（包括斑块侵蚀）和形成血栓的风险，就应口服阿司匹林，阿司匹林的主要作用就在于斑块破裂的那一刻。反过来讲，如果不存在斑块破裂的风险或者风险很小，口服阿司匹林就没有用。 问题是谁该口服阿司匹林，谁不需要，这就要看心血管事件的风险了，评价风险大小称为危险分层（risk stratification）。 现国际上多采用两种危险分层方法，一是欧洲的SCORE评分，再就是美国的10年第一次发生动脉粥样硬化性心血管事件评分（ASCVD），国内阜外医院、安贞医院结合中国国情也制定了类似的评分标准，目的只有一个，把存在危险因素的病人根据10年心血管事件风险分为高危、中危和低危病人，确定哪些病人需要哪些相应的干预策略，如是否口服阿司匹林，是否使用他汀等。10年ASCVD事件风险评估网上可以找到，手机上APP搜索ASCVD也可以找到（图4）。几乎所有学会发布的指南或者共识一致性地推荐，10年风险超过10%高危或者极高危患者，应该口服阿司匹林进行一级预防，目的就是在发生斑块破裂的时候，阿司匹林能够通过抑制血栓形成减少血管事件的发生。中低危患者不推荐使用阿司匹林进行一级预防，因为事件发生率低，获益不多，严重出血（包括脑出血、胃肠道出血）的风险还会有所增加。 中危（10年风险5-10%）、高危和极高危患者应该口服他汀进行一级预防，不管血脂水平是多少。他汀的作用是不让斑块长，稳定斑块和不让斑块发生破裂。 阿司匹林和他汀真是一对儿好搭档，是双保险，两者协同作用，共同防止心血管事件的发生，防治心血管死亡。 综合各个专业学会的指南，具体来说，那些情况需要口服阿司匹林进行一级预防呢？ 1. 高血压患者血压控制好了（＜150/90mmHg）以后，如果年龄50岁以上，并且有一个或者一个以上其他危险因素。 2. 糖尿病患者50岁以上，有一个或者一个以上其他危险因素。其他危险因素包括早发动脉粥样硬化性心血管疾病家族史、高血压、血脂紊乱、吸烟和蛋白尿。 3. 具备多项（4个或者4个以上）危险因素，如年龄（男性≥45岁或女性≥55岁）、吸烟、早发心脑血管疾病家族史、肥胖（BMI≥28kg/m2）、血脂异常等。 4. 高血压和糖尿病同时存在。 5. 单个危险因素很严重，如家族性高胆固醇血症、高血压III级。 6. 高血压伴明显的靶器官损害，如左心室肥厚、颈动脉内中膜厚度增加、微量蛋白尿、肌酐水平轻度升高等。 一级预防除阿司匹林和他汀，应在改变生活方式（如戒烟酒、少吃、多活动、心理调整）的基础之上，积极控制各种相关危险因素，如高血压、糖尿病、血脂紊乱等。同型半胱氨酸不是主要危险因素，不一定常规筛查和常规干预。营养保健品，如各种维生素、鱼油、抗氧化剂等，科学研究未能证实具有明确的心血管保护作用。 六、阿司匹林与出血 阿司匹林导致出血性卒中风险约为每千人每年例，颅外和/或胃肠道出血为每千人每年例。 阿司匹林导致胃肠或者颅内出血的主要危险因素包括：大剂量长期使用，高龄，高血压，消化不良、疼痛、溃疡，消化道出血病史，肝、肾功能不全，同时使用非甾体抗炎药或者抗凝药，血小板减少症，出血素质，既往出血病史，吸烟和饮酒等，另外幽门螺杆菌阳性也可能是危险因素。 口服阿司匹林之前应常规评估出血，积极处理可以逆转的危险因素，如控制好血压，停用有关药物，治疗消化道疾病和口服质子泵抑制剂（PPI），戒烟酒等。 七、风波该平息了 （一）首先看ARRIVE研究 ARRIVE研究负责人，哈佛大学的Gaziano教授2005年在中国演讲时，我有幸作为会场翻译，中危患者如何定义，中危患者使用阿司匹林是否获益正是他希望解决的问题之一（图5）。 该研究入选的研究对象都是尚未患动脉粥样硬化性心血管疾病的中危患者，也就是预期10年ASCVD事件风险5-10%的患者，平均随访60个月，目的是为了明确中危患者使用阿司匹林进行一级预防的效果和安全性。研究结果显示阿司匹林与安慰剂对照比较获益不增加，严重不良反应两组相似，进一步证实了既往的推荐是正确的，也就是高危患者使用阿司匹林进行一级预防，中危不患者不使用。既然无风何来大浪，除非想兴风作浪，混淆视听（图3）。 值得注意的是，ARRIVE研究中所谓中危患者实际事件发生率明显低于预期，实际上就是低危患者，也就是说，不吃阿司匹林也没有几个出事的，阿司匹林当然也就显不出啥作用来了。 临床试验是在良好组织、管理和控制下进行的，包括生活方式改善和使用他汀，现实中患者不太可能依从性这么好，吸烟和胡吃乱喝更为常见，心血管事件的风险实际上要高于本临床研究，也就是说，部分不太注意的中危患者也可能从阿司匹林获益。 （二）再看ASCEND研究 ASCEND研究纳入的都是尚未发生动脉粥样硬化性心血管疾病的糖尿病患者，但多数为中危患者，高危患者只占20%，平均随访时间年，结果显示：阿司匹林组第一次发生的严重ASCVD事件显著低于安慰剂组（对），但同时主要出血风险也明显增加（对），表面看获益和风险大致抵消，阿司匹林似乎白吃了。 中危患者阿司匹林本来获益就不明显，出现阴性或者阿司匹林无效的结果是可以接受的，但本研究阿司匹林确实是获益的，是减少严重事件发生的，实际上可以间接推测，部分中危患者可能有效，尤其糖尿病患者。 再分析一下出血问题，ASCEND研究中大部分为胃肠道出血，约占41%，但胃肠道出血是可以预防的，高出血风险可以使用质子泵抑制剂（PPI）预防。本研究未强调出血评估和PPI的使用，现实中医生在使用阿司匹林之前都会评价出血风险，都会提前采取预防出血的措施，实际出血发生率应该低于ASCEND研究。况且，ASCEND研究中阿司匹林不增加致死性出血和出血性卒中风险，这与既往研究结果是一致的。 八、启示 ARRIVE和ASCEND两项临床试验实际上进一步明确了阿司匹林在心血管事件高危人群中一级预防的作用；中、低危患者阿司匹林的获益有限，甚至被潜在的出血风险抵消。 临床实际工作中，除了进行10年心血管事件危险分层，并基于危险分层进行一级预防以外，还应强调各种危险因素的综合管控，如果控制不好，即便中等危险也可以考虑使用阿司匹林进行一级预防。 对于出血风险也应常规评估，并采取相应预测出血的措施，以保证阿司匹林使用的安全性，确保阿司匹林在一级预防中的获益大于风险。 阿司匹林仍是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）二级预防和高危病人一级预防的基础用药。阿司匹林没有过时，阿司匹林的神话将继续延续下去。

预防冠心病、中风等心脑血管疾病发作，阿司匹林的这一作用已被人们熟知。近两年，它的抗癌作用又成了医学界的热门话题。 据澳大利亚《每日电讯报》报道，牛津大学中风防治研究组在著名医学期刊《柳叶刀》上发表文章称，每天服用阿司匹林，连续3年以上，可使患癌风险降低19%；连续服用5年以上，该风险降低30%以上。 每天一片药就能尽量远离多种疾病，何乐而不为？“毫无疑问，阿司匹林便宜、有效。”欧洲肿瘤研究所戈登·麦克维博士表示。不过，长期服用这种药物所引起的胃肠道副作用使很多人难以忍受。英国权威癌症专家卡罗尔·西科拉教授介绍，降低阿司匹林的剂量是个好办法。最新研究显示，每天75毫克阿司匹林既能保证其预防癌症的效果，又能将不良反应降至最低，是可以推荐的剂量。(魏婧)