新英格兰医学杂志高福

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北京时间2017年5月11日19点01分，据美国商业资讯消息，在美国密歇根州安娜堡与加利福尼亚州洛杉矶，两位专门从事甲状腺相关疾病的杰出医师——来自加利福尼亚州比佛利山庄的外科医生雷蒙德·道格拉斯（Raymond Douglas）教授和来自密歇根州安娜堡的特里·史密斯（Terry Smith）教授，已经公布了一项激动人心的甲状腺眼疾的非手术治疗方案，该方案用于治疗甲状腺疾病中较重的症状之一——甲状腺相关眼病。据统计，大约有2000万美国人患有某种形式的甲状腺疾病。甲状腺功能亢进最常见的形式是Graves病引起各种症状，包括极度焦虑和疲劳，手抖，出汗增加和体重减轻。这种疾病通常带有眼睛膨胀和突出，医学上称之为眼病，影响高达50％的Graves病受害者。 雷蒙德·道格拉斯（Raymond Douglas）教授和特里·史密斯（Terry Smith）教授研究了将近15年的时间，发明了该种药物，名为Teprotumumab。Teprotumumab可以靶向阻止眼睛组织的分子，对抗Graves眼疾的出现。 本月，医学界具有显著地位的新英格兰医学杂志上发表了两名外科医生联合撰写的论文，首次证明药物可以代替甲状腺眼病的手术，Teprotumumab不仅可以作为阻止疾病进展的抗体，而且还显示可以完全逆转疾病。美国FDA（美国食品药品管理局）指定它为“突破性”疗法，将彻底改变甲状腺眼病医学领域。全球共有22个中心参与了临床试验，成为该病在全球范围内最大的生物试验。雷蒙德道·格拉斯（Raymond Douglas）教授担任国家Teprotumumab试验的首席研究员，将监督本月晚些时候在洛杉矶进行的最终试验。 “雷蒙德·道格拉斯（Raymond Douglas）教授和特里·史密斯（Terry Smith）教授的合作成功的彻底改变了甲状腺相关眼病治疗方案的游戏规则。Teprotumumab不仅替代了手术，而且代表了第一也是唯一显示出能够逆转疾病的药物。医学界已经接受了Teprotumumab的治疗方案，并且注定会受到Graves病患者的欢迎。Cedars-Sinai医疗中心非常荣幸能够成为这一非凡疗法的中心之一”Cedars-Sinai（西达赛奈）大学学术事务部外科与副院长主任.如是说。 Teprotumumab最快将于明年首次批准上市，亮相美国六大医疗中心，其中包括洛杉矶的Cedars-Sinai医疗中心和比佛利山的LaPeer健康中心。雷蒙德·道格拉斯（Raymond Douglas）教授同时也在美国加州和中国上海接待来自全美以及全世界的患者。雷蒙德·道格拉斯（Raymond Douglas）教授是一名有着丰富临床治疗经验的国际知名眼整形、眼眶病专家。其中，在甲状腺相关眼病中具有突出贡献，其外科治疗和科学研究领域的水平均处于国际领先地位，其每年的手术量在美国也是位居前列。雷蒙德·道格拉斯（Raymond Douglas）教授研究出了全球首个治疗甲状腺眼病的新药，同时也是他率先提出了甲状腺眼病个性化微创治疗方案，该方案旨在使用最小创伤，手术更安全的同时减少瘢痕的形成，以及更快的恢复。该治疗方案赢得了广大患者的美誉。 雷蒙德·道格拉斯（Raymond Douglas）教授目前担任众多职务，国际甲状腺眼病联合创始人兼委员会委员，美国眼整形协会会员，美国眼整形协会青年医生培养项目委员会委员，美国密西根大学附属Kellogg眼科医院教授，美国美容协会会员，国家甲状腺眼病基金会科学委员会成员，美国甲状腺协会会员，亚太眼科学学会培训委员会主任，美国眼眶学会会员，美国眼科杂志审稿人，临床内分泌和代谢杂志审稿人。 雷蒙德·道格拉斯（Raymond Douglas）教授经过长年高等学府的教育和培训，手术功底扎实，科学研究能力强。擅长于甲状腺眼病的个性化微创治疗，其他眼眶疾病，各类眼睑失败手术矫正，眼部皮肤癌后Mohs修复手术。​密歇根大学眼科与视觉科学研究所教授特里·史密斯（Terry Smith），是世界知名的内分泌学家，研究Graves病、眼睛表现和相关自身免疫性疾病20多年。特里·史密斯（Terry Smith）教授的实验室最先提出眼睛周围组织的独特分子属性容易受到Graves病的炎症反应。特里·史密斯（Terry Smith）教授获得密苏里大学医学院医学学士学位，并在芝加哥伊利诺伊大学和巴尔的摩的西奈医院完成了他的住院医师实践。之后他在旧金山加州大学医学院完成了生物物理学进修科目、纽约哥伦比亚大学的分子生物化学和芝加哥大学普里兹克医学院的临床内分泌学进修科目。 特里·史密斯（Terry Smith）教授是超过150篇文章和书籍的作者，并获得了由他研究发现成果的五项专利。他当选为美国国家Orbit学会Graves’基金会首席科学官，并担任许多科学期刊的审稿人。自1983年以来，特里·史密斯（Terry Smith）教授连续由国立卫生研究院和退伍军人管理局资助。

中国已有多个新冠疫苗进入实用。其中，国药与科兴的三支灭活疫苗是最早进入三期临床试验、最早获得紧急授权的一批疫苗，也是现在我们推广接种中的主流疫苗。在获批紧急授权时，疫苗往往会公开一个整体有效性数据，比如国药公布过总体有效性为，科兴公布过巴西三期临床试验总体有效性为。这些数据固然有参考价值，但只是临床试验结果的很小一部分。缺乏详细数据、试验细节的支撑，很难完善评估一个疫苗的有效性、安全性。这对于提升民众接种的意愿以及最终提高疫苗接种率都是有负面影响的。最近，科兴灭活疫苗有两项重要研究结果以预印版论文的形式发表，一项是2020年夏天到12月底在巴西做的三期临床试验，另一项则是在巴西马瑙斯市今年1月19日到3月25日的真实世界数据分析。这两篇论文的发表，让我们对科兴疫苗有了更详细的了解。有效性、安全性到底如何？这两项研究都是以医务人员为研究对象。由于巴西当地疫情严重，医务人员接触并感染到新冠病毒的概率非常高，以他（她）们为研究对象可以在较短的时间内收集到分析结果所需要的感染病例数，大大缩短试验所需的时间。科兴疫苗在有效性安全性上到底交出了什么样的答卷呢？由于三期临床试验有偏差少，可靠性高的优势，我们要先看看这个试验的结果。像科兴这样的两针型疫苗，我们一般认为，疫苗的免疫保护从第二针接种完的两周后就完全建立了。科兴在巴西的临床试验有9823名志愿者符合这个条件（4953人在疫苗组，4870人在安慰剂组）。其中疫苗组记录了85例有症状的感染，安慰剂组则有168例。有效性是。这是基于所有有症状的感染。对于新冠来说，我们还特别关注一个问题，就是疫苗对重症的保护作用是什么样的。在这个问题上，做三期临床试验的研究人员对此也专门做了分析。对于中症，如果看临床症状评分达到了3（评分越高，越严重）的病例，疫苗组有只有5例，而安慰剂组有30例，有效性是。如果看评分在4以上或重症，那疫苗组里一例也没有，而安慰剂组分别由10例与6例。虽说随着病症严重程度的增加，病例数很少，统计学上的效力有限，但至少疫苗显示了良好的防重症趋势。这些是第二针两周后的结果，那打了一针疫苗还有效吗？这个问题没法根据目前的临床试验结果来回答。因为试验里绝大部分受试者第一针打完两周后就接种了第二针，没有足够的只打了一针的人做分析。从疫苗接种组与安慰剂组感染率的曲线看，第一针后两周起两组也开始有了差异，所以疫苗或许自此就开始有保护作用了。如果从第一针打完两周后算起，有效性是，但这是建立在绝大部分受试者接受了第二针疫苗的基础上，不是单独一针的有效性。科兴疫苗接种组与安慰剂组感染率曲线（来自引文1）科兴疫苗接种组与安慰剂组感染率曲线（来自引文1）以上有效性数据都来自巴西去年的三期临床试验，如我们之前所言，当时巴西的疫情以原始病毒株为主。但如今世界范围内出现了多个有免疫逃逸倾向的突变株，去年的疫苗对今年的病毒还有效吗？这个问题是很多人关心的。巴西也是目前受新冠突变影响最大的国家之一。地处亚马逊雨林马瑙斯市在今年就遭受了巴西突变株P1导致的第二波疫情。由于当地很多医务工作人员已经接种了科兴疫苗，美国与巴西的研究人员就此做了回顾分析。发现在接种一针科兴疫苗两周后（注意这是按接种一针两周后时间算起，不是说只接种一针），感染有症状新冠的风险降低了。这与我们上述提到的三期临床试验结果是比较一致的。考虑到一些病毒基因组监测显示目前马瑙斯市的P1突变株占了总感染病例的80%，这一研究意味着科兴疫苗对此突变株很可能仍然维持着有效性。这对深受突变病毒株所害的巴西是一个好消息。除了有效性外，安全性也是同等重要的问题。从三期临床试验结果来看，科兴疫苗的安全性非常不错。最主要的不良反应是注射点疼痛（疫苗组，安慰剂组）。不良反应的发生率在肥胖与心血管疾病患者中更高，但考虑到试验中严重不良反应事件非常少，对于这些基础疾病患者，疫苗的整体安全性仍然不错。最为关键的是，这些安全性数据是基于一半的受试者已经在完成两针疫苗接种后跟踪了两个月的时间上的。根据以往疫苗研发的经验，绝大部分不良反应会在疫苗免疫反应完全建立后的两个月内发生。所以两个月的跟踪时间才能比较好地评价一个疫苗地安全性，科兴疫苗目前满足了这一标准。仍有不少缺憾无论是三期临床试验的结果，还是马瑙斯市的真实世界数据分析，科兴疫苗都为我们提供了非常宝贵的详细数据。从安全性角度看，科兴疫苗在三期临床试验中没有出现严重的不良反应，也做到了相对充分的中位两个月跟踪时间。这是非常不错的。从有效性看，针对有症状新冠感染的有效性，相较mRNA疫苗以及强生腺病毒疫苗而言，确实低了一点。虽说不同临床试验的结果不能直接比较，但根据接种后血清中和抗体数据，灭活疫苗的抗体诱导低于康复者血清，而上述提到的三个疫苗都高于康复者血清的3-4倍。参考多项不同研究结果，灭活疫苗在有效性上低于另外几个疫苗是比较符实的。当然，的有效性并非不好。我们一定要注意，一个疫苗有效性50%不是说接种的人只有一半有效，另一半打了白打。而是说接种疫苗的人，相对未接种的，感染疾病的风险会降低50%。通过一个安全性很好的预防性措施——疫苗接种，让我们减少50%的患病风险，这是非常好的选择。那是不是说，科兴在巴西的这两项研究结果就解决了所有问题呢？也不是。这两项研究仍然有不少缺憾，有待今后进一步的研究来解决。最显著的一些问题或许与两项研究的样本量、统计效力有关。仔细看两个研究的有效性结果，除了具体的有效性数字外；另一个需要考虑的是 “95%置信区间”，这关系到我们得到的有效性数值有多可靠。比如，我们再去重做一个巴西三期临床试验，总体有效性还会是吗？“95%置信区间” 可以告诉我们，如果能重复这样的试验无数次，大概率的结果会在什么范围里。科兴巴西三期临床试验的置信区间是36%-62%。这是一个非常大的范围，对比辉瑞/BioNTech的三期临床试验结果，“95%置信区间” 是——这反映了我们的试验在统计学效力上确实不如它们的高。同样的问题也反应在重症保护上，巴西三期临床试验 “95%置信区间” 是。虽然我们在这个试验里算出来的数字是100%，但这么大的置信区间范围，说绝对的100%重症保护作用就值得商榷了。关于巴西突变株的真实世界数据分析也有这个问题。对于有症状的感染，分析出来的有效性是，但 “95%置信区间” 是。这些不是说科兴的有效性数据、重症保护作用不可靠，而是说我们还要进一步的研究来继续验证明确疫苗的有效性。有些问题也有待进一步的研究来澄清。比如，马瑙斯市真实世界数据分析里，接种疫苗的人在刚接种后的两周，感染新冠的风险比没接种的还高。这一现象很难理解，或许只是因为样本量小导致的偶然现象，但仍然值得进一步分析。回到与科兴疫苗目前实用有关的问题。巴西三期临床试验里做了一小部分接种者的血清中和实验，显示对巴西突变株P1的中和能力没有改变。而最近在《新英格兰医学杂志》上的血清中和实验里，国药与科兴的接种者血清对南非突变株中和能力都有明显下降。考虑到巴西突变株P1与南非突变株共享棘突蛋白上多个关键突变，这种差异值得进一步研究。除了血清中和实验外，目前多项研究显示新冠突变株尚未摆脱T细胞免疫。根据灭活疫苗的特点，国药与科兴的疫苗恐怕不会刺激足够的T细胞免疫。但这仍需要真实实验数据来评估。毕竟Moderna的mRNA疫苗在早期动物模型中未诱导明显的T细胞免疫，但在后来的临床试验中仍展现了一定的T细胞免疫。T细胞免疫研究与血清中和实验一样，都是评估疫苗对突变株有效性是否有变的重要手段，面对愈演愈烈的病毒突变威胁，相关工作是亟需的。在科兴的一二期临床实验里，更长的两针间隔时间（间隔四周对比间隔两周）对应了更多的中和抗体形成。最近高福院士也提出说，要考虑通过调整两针疫苗接种间隔等手段，优化疫苗保护率。这一想法在免疫学原理上不无道理。遗憾的是，在巴西的三期临床试验里，两针间隔超过三周的人很少，无法确认延长间隔是否真的增加了有效性。这是涉及到我们如何科学制定接种方案、优化接种效果的大事，今后也必须要有严谨的试验验证才行。科兴三期临床试验的另一缺陷是老年人太少。这是以医务工作人员为研究对象的必然缺陷，只有入组人数的5%左右。这就使得明确疫苗对老年人的有效性与安全性有困难。有效性或许可以通过小规模试验检测老年人接种后中和抗体的滴度来解决。但安全性是没法用这种方法来取巧。其实疫苗的安全性也不是在三期临床试验中验证完了就万事大吉。像最近阿斯利康/牛津大学疫苗的血栓问题就说明了，对于极罕见的不良反应，仅有大规模三期临床试验是不够的，还要在疫苗上市后做好安全性跟踪。科兴疫苗在三期临床里老年人数据就有缺失，意味着我们在上市后的追踪监管更要仔细。最后，科学研究都是不断进展的，没有一个试验会尽善尽美，回答所有疑问。国外的疫苗临床试验如此，我们自己的疫苗试验也是如此。希望科兴的疫苗以及其它国产疫苗能通过以后进一步的研究，取得更完善详尽的有效性安全性数据，为全世界的疫情控制做出贡献。背景知识三期临床试验与真实世界研究，各具价值三期临床试验是前瞻性研究，通俗得讲就是我们事先设计好试验流程、方案，然后按照设计去执行试验、收集数据，试验做完了，再分析结果，得出结论。科兴在巴西的三期临床试验，根据分析疫苗有效性需要的数据量，事先就确定了大概要招募13000名志愿者（一半接种疫苗，另一半接种安慰剂），整个试验遇到61例病例可以做中期分析，遇到151例病例可以做主要有效性终点分析。这种前瞻性研究的优势是偏差少。以科兴的三期临床试验为例，志愿者入组时就根据年龄、性别、基础疾病等信息随机分配到疫苗组与安慰剂组。这样，两组间除了接种的是否是真疫苗外，没有别的区别会引起结果有别。同时还是双盲，志愿者、执行接种的护士以及评估确诊感染的研究人员都不知道谁打了疫苗，谁打了安慰剂，也防止了人为主观偏差的引入。我们经常强调，检验一个新药，包括一个新疫苗的金标准是随机双盲的三期临床试验，因为这类试验把其它干扰因素都尽可能排除了，只看研究药物的作用。三期临床试验有其不可取代的重要性与优点，但也有缺点，最明显的一个是耗时长。像科兴在巴西的试验，从2020年7月21日开始招募志愿者，一直到12月16日才招募完近13000名受试者。要注意，试验不是招募完志愿者就完了，科兴的试验里志愿者入组后要间隔两周接种两针疫苗，有效性则要从第二针接种完的两周后（免疫反应完全建立）开始算起。像新冠这样疫情波动非常大的疾病，如果我们只靠三期临床试验去研究分析疫苗的有效性与安全性，往往会出现计划赶不上变化的情况。比如，新冠现在出现了很多个可能有部分免疫逃逸的突变株，在巴西就有P1突变株——我们俗称的巴西突变株。科兴做三期临床试验的时候，当地还没有这个突变株，但现在它已经是巴西的主流新冠病毒株了。那科兴疫苗对这个突变株有效吗？如果再去做个三期临床试验来验证，那我们可能要等到2022年才知道结果了，那时候说不定主要流行的突变株又变了。面对这些“变量”，我们需要其它研究方法来补充疫苗有效性的研究验证。其中一种就是真实世界数据分析。不同于三期临床试验，真实世界数据分析是回顾性研究。科兴疫苗在巴西马瑙斯市的真实世界研究，是回溯分析了当地1月19日到3月25日这一时间段里，医务人员中间的新冠感染数据。看看感染的人里，哪些打了疫苗，哪些没有打，两类人的感染率有没有区别。这种回顾性分析不像前瞻性研究，很难排除“分组”时有其它潜在差异造成干扰，但可以现在就告诉我们，科兴对巴西的P1突变株是否还有效，不用说过一年半载才知道结果。也正因为这些各自的特点差异，科兴疫苗去年在巴西的三期临床试验与今年的真实世界数据分析都很重要——一个是在偏差最低的情况下，从最基本的层面来告诉我们，这个灭活疫苗的有效性、安全性到底如何。另一个是在波动的疫情下，实时告诉我们，疫苗对新出现的突变株，有效性是否有变。

钟南山表示，中国CDC（中国疾病预防控制中心）现在只是个技术部门。CDC的地位需要提高，未来也需要一定的行政权。CDC的特殊地位没有得到足够的重视，要一级一级上报。CDC向地方政府上报后由地方政府决定如何处置。第二，SARS等突发性传染病过去之后，很多研究所就不搞了。所以这一次对于突发疾病，治疗上感到束手无策。一个月内研发出一个新药根本不可能，需要长期的积累，这也体现出我们防控体系的问题。（图片来源：南方+ 摄影：吴伟洪）钟南山缘何会提出CDC的地位需要提高，未来也需要一定的行政权？2月4日，21世纪经济报道刊发了《CDC的使命》一文，对中国CDC的发展进程、主要职责以及使命进行了详细的复盘，同时也提出目前中国CDC存在的短板以及进一步完善的建议，从中或许可以窥见一二。此次武汉新型冠状病毒防疫战，中国疾控中心作为一个核心角色却不时陷入舆论中心。先是因为疫情发布承受了巨大压力，接着又因为1月30日中国疾控中心主任高福、副主任冯子健参与署名，由中国疾控中心等十余家机构发表于新英格兰医学杂志的一篇论文再度陷入漩涡。也正是由于这篇论文，整个中国舆论才进一步认识到中国疾控中心在中国的传染病防御中的角色定位。复旦大学公共卫生学院教授胡善联在接受21世纪经济报道记者采访时表示，回顾看，如果能够早发现、早点确认，确实可以更好地控制疫情。新的传染疾病从发现到确认，需要有一个过程。事实上，中国疾控中心在过去的18年人员和经费都得到了大幅提升，中国疾控中心主任、中科院院士高福对CDC充满信心。在2019年全国“两会”期间，高福曾对媒体表示：“经常有人问我，SARS过去十几年了，还会来吗？SARS这一类病毒随时都有可能出现，但我很有信心地说，SARS类似事件不会再出现，因为我国传染病监控网路体系建设得很好，这类事件不会再发生。”据《中国新闻周刊》报道，新冠肺炎疫情发生后，中国疾控中心创始人、北京大学公共卫生学院教授李立明被召集重新出山，为有关部门提供对疫情防控形势的研判、防控技术支撑等。曾带领CDC战过SARS的李立明，在被问到如今疾控系统的走向是否实现了当初的设想时，他淡淡地说，“不太满意”。虽然这些年CDC在人力和资金等方面得到了提升，但是CDC仍然存在一些短板，尤其是在权责方面。根据《传染病防治法》，只有国家卫生行政部门及其委托的省级卫生行政机构才有权公布疫情，国家疾控中心与地方各级疾控中心都是没有权力对外发布疫情的。CDC是决策支持机构，但无权决策。从武汉不明原因肺炎的最初出现，到新型冠状病毒感染的肺炎的认定，再到疫情的扩散，中国疾病预防控制中心比任何时候都更受到国人的关注。突发公共卫生事件，从来不是一个地区、一个部门、一个系统的事情，如何更及时更有效、有时是更决断地处置这样事关全国乃至全球的重大危机，是摆在我国公共卫生治理体系构建之路上必须回答的课题。中共中央政治局常务委员会2月3日召开会议强调，这次疫情是对我国治理体系和能力的一次大考，我们一定要总结经验、吸取教训。要健全国家应急管理体系，提高处理急难险重任务能力。公共卫生治理体系建设是国家治理体系和治理能力现代化建设的重要内容。苛责永远比建设更容易。但建立在科学慎思基础上的行动从来不算晚。