糖尿病新药靶点研究论文

以间充质干细胞 (MSC) 为基础的治疗糖尿病相关代谢紊乱的方法受到细胞存活不足和高葡萄糖应激下治疗效果有限的阻碍。 2021年7月2日，清华大学杜亚楠团队在 Science Advances  在线发表题为“ Exendin-4 gene modification and microscaffold encapsulation promote self-persistence and antidiabetic activity of MSCs ”的研究论文，该研究 使用 Exendin-4（MSC-Ex-4）（一种胰高血糖素样肽 1（GLP-1）类似物）对 MSC 进行基因工程改造，并证明了它们在 2 型糖尿病 (T2DM) 小鼠模型中增强的细胞功能和抗糖尿病功效。 从机制上讲，MSC-Ex-4 通过 GLP-1R 介导的 AMPK 信号通路的自分泌激活实现了自我增强并提高了在高葡萄糖应激下的存活率。同时，MSC-Ex-4 分泌的 Exendin-4 通过内分泌作用抑制胰腺 β 细胞的衰老和凋亡，而 MSC-Ex-4 分泌的生物活性因子（例如，IGFBP2 和 APOM）则通过旁分泌增强胰岛素敏感性并通过 PI3K-Akt 激活减少肝细胞中的脂质积累。此外，该研究将 MSC-Ex-4 封装在 3D 明胶微支架中用于单剂量给药，以将治疗效果延长 3 个月。总之， 该研究结果提供了对 Exendin-4 介导的 MSCs 自我持续性和抗糖尿病活性的机制见解，为 T2DM 提供更有效的基于 MSC 的治疗。 迄今为止，全世界有超过 亿人患有糖尿病，预计到 2045 年这一数字将达到 7 亿。 2 型糖尿病 (T2DM) 约占糖尿病病例的 90%，其特征是胰岛素抵抗和高血糖，这是由肥胖、缺乏运动、不健康饮食和遗传引起的。当肝脏、肌肉和脂肪组织中的细胞对胰岛素无反应并导致葡萄糖摄取失败时，就会发生胰岛素抵抗。胰腺 β 细胞将通过增加胰岛素产生来补偿胰岛素抵抗，最终导致 β 细胞衰竭和不可逆的高血糖。因此， 长期暴露于慢性高血糖会抑制增殖并诱导 β 细胞凋亡，从而导致 β 细胞量减少和 β 细胞功能障碍。 此外， T2DM 与肝功能障碍密切相关，超过 90% 的 T2DM 肥胖患者患有代谢相关性脂肪肝 (MAFLD) 。 肝细胞通过将营养物质以糖原和甘油三酯 (TG) 的形式储存起来，在葡萄糖和脂质稳态中发挥着重要作用。在肝脏胰岛素抵抗状态下，胰岛素不能抑制糖异生，但会加速肝细胞中的脂肪酸合成，从而增加肝脏葡萄糖的产生和 TG 的积累。尽管存在 β 细胞和肝细胞功能障碍，但高血糖和高甘油三酯血症会加剧肌肉和脂肪组织的胰岛素抵抗状态，同时引起其他器官和组织的功能障碍。因此， T2DM 与多种并发症密不可分，包括冠心病、中风和视网膜病变。 除了改变生活方式外，还需应用降糖药物以更好地维持 T2DM 患者的正常血糖水平 。胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 是一种肠促胰岛素激素，通过与 GLP-1 受体 (GLP-1R) 相互作用来增加胰岛素和抑制胰高血糖素分泌，从而帮助控制血糖波动。然而，GLP-1 因其半衰期短而很少用于 T2DM 治疗，它会在几分钟内被二肽基肽酶-4 迅速降解。第一个获批用于 T2DM 治疗的 GLP-1R 激动剂 Exendin-4 是一种 39 个氨基酸的肽，是一种 GLP-1 类似物，半衰期较长，为 小时。它通过抑制细胞凋亡和促进细胞增殖来增强 β 细胞质量，从而增加胰岛素分泌量。此外，已证明 Exendin-4 是一种有效的候选药物，可减轻体重，改善糖尿病和 MAFLD。尽管 Exendin-4 在调节血糖和胰岛素反应方面有所改善，但由于肾脏消除，其血浆半衰期仍然有限。 因此，需要每天给药两次，这会导致血浆浓度的意外波动和 GLP-1R 的间歇性激活。  尽管上述降糖药物治疗带来了益处，但仍有部分患者无法恢复正常血糖或出现低血糖、腹泻、恶心、呕吐等多种副作用。 近年来，基于细胞的疗法已成为对抗包括 T2DM 在内的多种难治性疾病的替代方法。特别是，间充质干/基质细胞 (MSCs) 在一些临床前和临床尝试中已证明其对改善由 T2DM 引起的高血糖、胰岛素抵抗和全身炎症的治疗作用，从而为治疗 T2DM 提供了一种新方案。同时，技术进步仍然迫切需要将基于 MSC 的疗法成功转化为 T2DM 的临床治疗。 要克服的主要障碍之一是体内给药后 MSC 的增殖和存活率降低 。 因此，已 经研究了多种策略，例如生物材料封装、基因工程和 MSC 预处理 ，以提高存活率、延迟清除动力学和维持体内 MSC 分泌因子。 此外，优化 MSCs 的给药途径至关重要，因为静脉内给药的 MSCs 主要滞留在肺部和随后的组织中，导致治疗效果减弱。此外，对 MSCs 在 T2DM 中的治疗机制的全面了解仍然难以捉摸。MSCs 被证明可以促进内源性胰岛素的产生并刺激 β 细胞的增殖。此外， MSC 以其调节免疫反应的能力而闻名，这对于改善由 T2DM 引起的全身炎症至关重要 。 鉴于 Exendin-4 和 MSCs 在治疗 T2DM 方面的上述缺陷， 研究人员已经探索了如何协同 Exendin-4 和 MSCs 的治疗益处。 MSC 也已用 GLP-1 进行基因修饰，在 T2DM 治疗中显示出优于野生型 MSC 的治疗功效。然而，应该强调的是，这些组合疗法继承了许多缺陷。例如，当与 MSC 一起给药时，单剂量游离 Exendin-4 的治疗效果和持续时间是有限的。此外， 考虑到 GLP-1 的半衰期只有 2 分钟，而且治疗 T2DM 需要高有效剂量，预计 GLP-1 修饰的 MSCs 很难显著提高 MSCs 的治疗效果。 在这里，在发现人MSCs表达GLP-1R的基础上，该研究通过慢病毒转导系统构建了Exendin-4基因工程MSCs（MSC-Ex-4）来验证MSC-Ex- 4 分泌的Exendin-4可以通过 GLP-1R 介导的自分泌激活 AMPK 信号通路，从而通过延长其在高糖应激下的存活时间和增强抗糖尿病功效来潜在地促进自我持久性。该研究还探索了有关 MSC-Ex-4 保护胰腺 β 细胞的内分泌作用和 MSC-Ex-4 改善肝细胞功能的旁分泌作用的潜在机制。除了 MSC-Ex-4 分泌的 Exendin-4 外，推测 MSC-Ex-4 的其他分泌组可以减少细胞衰老和凋亡，同时促进胰腺 β 细胞的增殖，以及提高胰岛素敏感性和减少脂质积累。最后，该研究系统地提供了 多剂量的游离 MSC-Ex-4，并用可注射的三维 (3D) 明胶微支架 (GMs) 作为细胞封装和递送载体来辅助 MSC-Ex-4，以实现长效治疗效果单剂量局部给药。  总之， 该研究结果提供了对 Exendin-4 介导的 MSCs 自我持续性和抗糖尿病活性的机制见解，为 T2DM 提供更有效的基于 MSC 的治疗。 WOSCI沃斯编辑，耶鲁大学博士团队匠心打造，专注最新科学动态并提供各类科研学术指导，包括：前沿科学新闻、出版信息、期刊解析、SCI论文写作技巧、学术讲座、SCI论文润色等。

我现在也要写一篇关于糖尿病的毕业论文，我是学影像的，可以给我提供一些学习建议么，谢谢，急需。

随着高龄社会来临，全球第二型糖尿病患者预估25年内会增加55%，第二型糖尿病容易发生血管病变，严重时恐截肢甚至死亡，但目前对于病变的致病机转仍不够了解，以至于治疗效果不佳。也因此医学界都在找寻病变的原因。

糖尿病的截肢风险

很多糖尿病患者觉得只要合理控制饮食，控制血糖其实并不受到糖尿病得太多威胁，但不知道血糖偏高的危害，远不及糖尿病的并发症。

若糖尿患者的下肢发生神经病变，出现手脚麻木、感觉迟钝等症状，对高温、刺痛等感觉不敏感，甚至毫无感觉，因此脚部受伤了也不能及早察觉。尤其是血管容易因粥样硬化会变得狭窄、阻塞，离心脏最远的双脚更加容易发生血液循环不良，产生病变。

若此时足部出现了伤口，由于免疫力下降及身体的修复能力减弱，伤口就容易发生感染，不易愈合的现象，会导致脚部组织坏死，甚至严重的溃疡、坏疽等，到了这种地步，就只能截肢了。

MIP-1β抑制剂 治疗糖尿病血管病变 减少截肢风险

阳明大学药理学研究所教授陈肇文的研究团队发现，糖尿病患者、冠状动脉硬化疾病以及70岁以上高龄长者，体内的MIP-1β蛋白都过度表现的情况。论文的第一作者阳明大学博士后研究员张婷婷表示，因为发现MIP-1β蛋白有过高的含量，因此就推想是否抑制MIP-1β蛋白就可以降低血糖。于是研发了MIP-1β抑制剂，并利用罹患糖尿病的小鼠进行实验。

张婷婷说，研究结果显示，使用MIP-1β抑制剂的糖尿病实验小鼠，内皮祖细胞功能被改善了、也观察到小鼠有血管新生和将低血糖的现象、还有连带胰脏被保护的功能。此抑制剂目前在细胞和动物都实验成功，目前将进行人体的临床研究，未来期待MIP-1β抑制剂成为一种全新的治疗方法。

1月4日电 北京时间1月4日，国际顶级学术期刊Nature发表了中国科学院上海药物研究所的又一项重要研究：首次测定了胰高血糖素受体(Glucagon receptor,GCGR)全长蛋白与多肽配体复合物的三维结构，这项成果有助加快2型糖尿病治疗新药的开发。相关研究论文的通讯作者为吴蓓丽研究员和赵强研究员。

GCGR参与调节人体内的血糖稳态，是治疗2型糖尿病药物的重要靶点，其结构信息的缺失不仅严重制约了对该受体信号识别和转导机制的认识，也极大地影响了靶向GCGR的药物研发，目前尚无上市药物。

2017年，由中国科学院上海药物研究所吴蓓丽、王明伟和蒋华良分别领衔的三个研究组合作解析了全长GCGR蛋白同时与一种小分子变构调节剂(NNC0640)和拮抗性抗体(mAb1)抗原结合片段结合的复合物晶体结构；而后，中国科学院上海药物研究所的相关科研团队再次联合攻关，成功解析了全长GCGR与胰高血糖素类似物NNC1702结合的复合物晶体结构。

该项目负责人吴蓓丽研究员表示：“GCGR与多肽配体相互作用模式的阐明，为靶向GCGR的药物设计提供了迄今为止精度最高的结构模版，将在很大程度上促进治疗2型糖尿病的新药的研发”。

据悉，这项研究得到上海药物研究所、复旦大学和上海科技大学等多个研究组的大力支持。研究论文的第一作者是研究生张浩楠，该项目的主要合作者还有中国科学院上海药物研究所王明伟研究员、杨德华研究员，上海科技大学iHuman研究所Raymond Stevens教授，丹麦诺和诺德公司Steffen Reedtz-Runge博士，加拿大多伦多大学Oliver Ernst教授，美国GPCR研究联盟Michael Hanson博士，郑州大学杨琳琳博士以及华东师范大学阳怀宇教授等。中国科学院、国家自然科学基金委员会、上海市科学与技术发展基金和上海市教育委员会等部门资助了这项研究。