药理甲氨蝶呤的主要作用机理是竞争性抑制叶酸还原酶。在DNA 合成和细胞复 制的过程中叶酸必须被此酶还原成四氢叶酸。甲氨蝶呤抑制叶酸的还原,并且干 扰了组织细胞的复制。甲氨蝶呤是一种细胞周期特异性药物,它主要作用于DNA 合成期的细胞。增殖活跃的组织如恶性肿瘤细胞、骨髓、胚胎细胞、皮肤上皮细 胞、口腔和肠粘膜以及膀胱细胞通常对甲氨蝶呤作用更敏感。恶性肿瘤组织中的 细胞增殖比大部分正常组织中的更快,因此甲氨蝶呤可以削弱恶性肿瘤的生长而 不对正常组织产生非可逆性的损伤。银屑病时皮肤上皮细胞的增殖能力远强于正常皮肤。增殖率的差别正是使 用甲氨蝶呤来控制银屑病进展的基础。毒理体外,甲氨蝶呤引起中国仓鼠A(T1) C1-3 细胞的染色体畸变,诱导小鼠 C3H/10T1/2 克隆8 细胞的形态改变以及与小鼠淋巴瘤细胞L5178Y/tk±的tk 基 因突变率的增加有关。在体内,它引起小鼠体内多染性红细胞比率增加以及人类骨髓细胞中染色体畸变数暂时的、可逆性的升高。这些发现的临床意义尚未明确。致癌性和致突变性没有关于甲氨蝶呤致瘤风险的人类数据。一些评估甲氨蝶呤潜在致癌性的动 物研究目前尚无确定性结果。有证据显示甲氨蝶呤引起动物体细胞和人类骨髓细胞的染色体损害。在甲氨蝶呤单独或与其他药物联合使用前,尤其是用于儿童和青年人,应该 分析获益与潜在风险。甲氨蝶呤会引起人类胚胎毒性、流产和胎儿畸形。也有报 道在用药期间和停药后短时间内甲氨蝶呤会引起人类生育能力的损伤、少精液症 和月经失调。