1897年,德国占领山东胶州湾,“万国缔盟博爱恤兵会医院”建立,为德国天主教会创办的一所小医院,院长系德籍医学博士富令森德露,医护人员五人,规模很小,主要为德国在山东修建胶济铁路员工服务。1915年,日本接管“万国缔盟博爱恤兵会医院”,更名“青岛守备军民政部铁道部济南医院”;1925年,更名“同仁会济南医院”, 拥有十余名日本医学博士,占地万m2,员工160余人,病床190张,日门诊量650余人次。随后,规模渐增,成为日本在华的最大医院,时有“日本在中国第一文化事业”之称。1945年8月,抗日战争胜利后,国民党山东省政府所辖的山东省立医院接管日本同仁会济南医院及其诊疗班,正式定名“山东省立医院”;1946年12月,新四军卫生部直属医院改名“华东国际和平医院”,又是华东白求恩医学院的教学医院;1947年,华东国际和平医院随军转移,辗转沂水、诸城、高密、平度等地,在乳山县腾甲庄建院,通过宋庆龄女士得到了国际救济总署的援助,改善了医疗设备,具备了教学和抢救重伤员及诊疗疑难病症的条件。1947年,流亡于四川万县的山东省立医学专科学校重返济南,划归医院。此时,山东省立医院员工214人,病床257张,谓之“鲁省卫生机构之巨臂,规模之大华北称著”;1948年,济南解放,山东省立医院由华东军区接管,华东国际和平医院合并,定名为“山东省立医院”、“华东国际和平医院”,在人民的怀抱中获得蓬勃新生;同年9月,解放济南的攻坚战打响,华东国际和平医院利用现有的医疗技术力量和设备,采取多种治疗措施,积极救治伤员。1948年11月,山东省人民政府命令,医院定名为:山东省立医院和华东国际和平医院。1949年5月,华东白求恩医学院改名“山东省立医学院”,作为山东省立医院的教学医院,陆续聘请了由美国归国的王培仁和上海医学院的苏应宽、苏应衡、黄进文、李兆亭、骆兆平、汤洁、郭懋荣、张学衡、谢春泉、郑元龙等医疗技术骨干,充实了力量;1951年,医院派员参加国际红十字会第12医疗队赴朝救治伤病员;1953年2月,医院改名“山东省立第一医院”,山东大学齐鲁医院为“山东省立第二医院”,烟台毓璜顶医院为“山东省立第一医院分院”;1954年7月,胸外科为一重症缩窄性心包炎患者施行了心包剥脱术,是山东省首例成功的心脏手术;1955年11月,胸外科成功施行了未闭动脉导管结扎术,为我省手术治疗先天性心脏病开创了先例;1957年,医院抽调部分骨干赴中国驻蒙古人民共和国友谊医院工作;1959年,泌尿外科在国内首创施行人体淋巴管造影获得成功,获省科研一等奖;1960年,泌尿外科在省内首次成功切除了难度较大的肾上腺嗜铬细胞瘤。1961年,小儿科率先在省内开展“小儿先天性心脏病导管检查”;神经外科在我省首次开展高血压脑出血病手术治疗成功。同年,医院派出15人组成的医疗队,赴高唐、茌平两县防治水肿病。1962年,呼吸科陶仲为在国内首创肺导管留置注药治疗肺脓疡,使90%的肺脓疡病员免除手术;普外科开展的全省首例“左半肝叶切除术”获得成功;同年,医院派出10人组成的医疗队,赴临沂防治气管炎1963年,心内科在全省首先开展肾动脉造影,9月,“山东省地方病防治所”成立,附设在医院,编制定为15人;1966年,医院派出10人组成的医疗队,赴河北邢台地震区抗震救灾;1967年,医院派出6人组成的医疗队赴长沙防治流脑;1968年,医院援坦医疗队工作正式展开。到目前为止,医院总计已有18批82人次在坦桑尼亚工作过,通过医疗队,坦桑尼亚人民了解了中国;也是通过医疗队,中国人民更了解了世界;1972年, 心内科在省内首次使用利多卡因治疗和预防急性心肌梗塞的室性心律失常,获得良好效果;同年,小儿科在省内率先开展了小儿右心造影。1973年7月,医院建立纤维内镜室,为我省引进并应用内窥镜最早的单位之一,在省内率先开展了纤维胃镜及纤维结肠镜检查术;同年,医院派出医疗队赴西藏执行医疗援藏任务;同年,医院还成立山东省克山病防治研究协作组。1975年3月,“山东省放射医学研究所”在医院放射科基础上成立,后发展成为“山东省医学影像学研究所”;1976年,山东省计划生育研究所在我院妇产科基础上成立;同年,泌尿外科在省内首先施行了“自体肾移植手术”,用来治疗肾动脉狭窄性高血压,获得成功;同年,医院派出8人组成的医疗队,参加山东省赴唐山抗震救灾医疗大队;1978年,心胸外科成功实施了我省第一例人工心脏瓣膜置换手术;1978年6月,全国医药卫生科学大会召开,医院有4名同志出席盛会,5项科研成果获奖;改革开放以来,医院的广大干部职工面对市场经济发展带来的新机遇,接受WTO带来的新挑战,适应医疗卫生体制改革带来的新变化,提前入手,以辨证前瞻的战略眼光分析新形势,以发展为主题,以结构调整为主线,以改革为动力,以现代化医院为目标,坚持“科教兴院、人才立院”,通过深化内部改革,强化科学管理,优化干事创业环境,拓展医疗服务领域,提升挑战和机遇下的市场竞争力,围绕“第一要务”,实现了医院的跨越式发展。2004年,经山东省卫生厅批准,以山东省立医院为主体,走集团化发展的路子——山东省立医院集团应运而生。2007年10月,山东省立医院建院110周年暨山东省立医院集团揭牌仪式隆重举行,医院集团正式挂牌成立,成员包括山东省立医院、山东省妇产医院、山东省儿童医院、山东省立医院集团眼耳鼻喉医院、山东省医学影像学研究所。2010年12月,山东省立医院东院正式启用,一座现代化、高水平的大型医院在省城东部展露新姿。2011年7月,山东省立医院与东营市人民政府合作,共同建设、共同管理东营市人民医院,山东省立医院(集团)东营医院揭牌成立,成为山东省立医院承担医改任务,实现优质医疗资源服务基层的重要标志。2011年12月,山东省骨科医院在山东省立医院东院挂牌成立。2012年4月,响应了省委、省政府关于“支持菏泽,打造鲁苏豫皖交界地区科学发展高地”的决定,与菏泽市人民政府合作,帮扶菏泽市立医院山东省立医院(集团)菏泽医院揭牌成立。