阿尔兹海默病研究热点论文

突触传递机制研究新进展 摘要：最近的几年里，科研人员一直致力于突触传递机制的研究，他们对有关的各种生物现象中寻找突触传递在其中的机制。本文将从对突出传递机制的新进展做一个小小的综述。 关键词：突触可塑性；视网膜；调控机制；tau蛋白；伏隔核谷氨酸能；可卡因；大鼠VTA区DA神经元；脑胶质瘤致癫病；长时程增强(LTP)；膜片钳；GluR2 缺失的AMPARs 视网膜突触可塑性调控机制研究进展#突触可塑性的变化影响着中枢神经系统的发育，损伤和修复等多种功能。研究发现，在视网膜发育、损伤修复过程中可出现突触可塑性改变，而自发性眼波、光线刺激、视觉经验、神经营养因子和胶质细胞等因素均参与了视网膜突触可塑性的调节。突触连接的改变是经验依赖性脑神经回路重排的基础，突触可塑性的变化影响着神经系统的发育，神经的损伤和修复等多种脑功能，目前突触可塑性的调节机制还未完全阐明。近30 多年来，对于视觉系统发育和可塑性的研究取得了很大的发展，尤其是对于视神经突触水平的变化有了较清晰的认识，但还有很多问题尚待深入研究：各种神经生长因子参与视觉发育可塑性的确切机制；在基因水平上还需进一步通过对多种相关基因的反应时程和强度进行分析, 研究其对视网膜突触可塑性的影响；视网膜突触可塑性中胶质细胞增殖、分裂、分泌生物活性物质等功能的调控。随着脑科学、发育生物学及神经生物学等边缘学科的迅猛发展,相信不远的将来,人类一定会在该领域取得突破性进展，并给治疗相关视网膜疾病及视网膜损伤后的修复治疗研究提供新思路和理论依据。兴奋性突触传递对tau蛋白表达和省略响及其在阿尔茨海默病发病中的作用兴奋性突触传递是神经元最基本的功能,NMDA受体(N-Methyl-D-aspartate receptor, NMDAR)是神经系统中最主要的兴奋性离子型受体之一,其在学习记忆,突触可塑性,神经发育等方面具有重要作用,但NMDA受体过度激活导致谷氨酸聚集于突触间隙所诱导的神经毒性作用也是许多神经退行性疾病的共同发病机制。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是成人痴呆症最主要的病因,其中tau蛋白过度磷酸化和聚集是AD脑内的主要病理特征之一。兴奋性突触传递与tau病变之间的联系目前少见报道。本研究探讨了谷氨酸能兴奋性突触传递增强对tau蛋白表达和磷酸化的影响及其在AD样神经退行性变中的作用。本文第一部分探讨了短时间突触传递增强对tau蛋白磷酸化的影响和内在机制。成人脑内约有一半的谷氨酸能神经元是谷氨酸-锌能神经元,即突触兴奋时锌离子与谷氨酸一起释放至突触间隙。本研究阐明了谷氨酸-锌能神经元兴奋时突触释放的锌离子通过抑制蛋白磷酸酯酶2A (Proteinphosphatase2A, PP2A)的活性导致tau蛋白过度磷酸化。 慢性吗啡处理对伏隔核谷氨酸能突触传递的影响药物成瘾和自然的奖赏效应(食物、性等)共享同样的神经基础——中脑边缘多巴胺系统,该系统主要涉及杏仁核、弓状核、蓝斑、中脑导水管周围灰质、腹侧被盖区(ventraltegmental area, VTA)、伏隔核(nucleus accumbens,NAc)等脑区,其外延包括额叶皮层、海马等与情绪、学习和记忆密切相关的结构。目前的观点认为奖赏性刺激是通过对脑内奖赏系统发挥作用,最终引起NAc区多巴胺(dopamine,DA)释放量增多,从而产生奖赏效应。NAc在成瘾中起着至关重要的作用。NAc中神经元因在吗啡成瘾及戒断的过程中产生适应性变化而备受关注。前额叶皮质(prelimbicprefrontal cortex,PFC)的功能之一是对有利刺激的重要性进行评估,并抑制在当前环境中不适当的行为,该脑区在成瘾药物的精神依赖中发挥着对觅药动机进行评估和抑制的重要作用。Mark EJackson等研究发现,利用接近生理条件下的刺激频率来刺激PFC后抑制了NAc中多巴胺的释放,提示了前额叶中存在着对NAc中的多巴胺的释放的抑制性调节 单次可卡因注射对大鼠VTA区DA神经元兴奋性突触传递和内在兴奋性的影响中脑皮质边缘多巴胺系统(mesocorticolimbicdopamine system)与奖赏和药物成瘾有十分密切的关系。该系统包括腹侧被盖区(ventraltegmental area, VTA)多巴胺能神经元的两条主要投射通路：一条由腹侧被盖区投射到伏隔核(nucleusaccumbens, NAc)和纹状体,称为中脑边缘多巴胺系统(mesolimbicdopamine system);另外一条由腹侧被盖区投射到前额叶皮质(prefrontal cortex),称为中脑皮质多巴胺系统(mesocortical dopamine system)。这两条通路合称为中脑皮质边缘多巴胺系统。药物成瘾的解剖基础是奖赏系统,中脑边缘多巴胺系统是其关键,中脑腹侧被盖区(VTA)及其投射区伏隔核(NAc)是主要的神经基础,多巴胺(DA)是非常重要的神经递质。除了参与天然和成瘾性药物的奖赏刺激,当今更多的研究发现中脑边缘多巴胺系统还与成瘾的渴求和复发有关。在VTA区域微量注射吗啡、可卡因等都能诱导产生条件性位置偏爱(CPP)。VTA区注射吗啡还可点燃海洛因、可卡因等的自给药行为。 LTP 的分子机制研究进展LTP机制的研究热点由单一兴奋性递质机制过渡到兴奋性递质与抑制性递质联160 合机制。目前，已证明突触可塑性的改变与多种疾病相关，如阿尔茨海默病、癫痫、慢性痛、药物成瘾性和精神分裂症等。常用在体LTP技术和膜片钳脑片LTP技术两种检测方法。在体海马LTP的优势在于能较真实地反映生理状态下神经突触活动的情况，在整体条件下观察神经突触活动的变化，利于从宏观角度研究和探讨相关机理。其进展体现在：CaM-CaMKII，Ca2+作为胞浆第二信使，与钙调蛋白(Calmodulin, CaM)结合形成Ca2+-CaM复合物，进一步激活CaMKⅡ。CaMKⅡ被认为是一个分子开关，在静息状态时，自身抑制区封闭催化部位而处于非活化状态。但当神经元受刺激时，Ca2+-CaM复合物与CaMKⅡ的自身抑制区结合，改变此酶的构象，从而具有活性。MEK-ERK，细胞外信号调节激酶(extracellularsignal-regulated kinase，ERK)是丝裂原活化蛋白激酶(micogen activated procein kinases，MAPKs)家族中的重要成员，和细胞的生长、发育、分化有关。最近研究表明，ERK通过影响相关核转录因子在LTP和学习记忆过程发挥着调节作用。PKA-CREB，长时记忆（Long term memory,LTM）需要新蛋白质的合成，PKA-CREB信号通路被认为在新蛋白质的合成过程中起重要作用。PKA的激活可以引发CREB的转录，并促使ERK向细胞核发生移位，表达参与到晚期LTP(Late-LTP, L-LTP)和LTM的发生机制。BDNF（脑源性神经营养因子），FanM等发现，BDNF与蛋白激酶Mδ(PKMδ)相关，两者相互影响。在蛋白质合成及强直性刺激的参与下，BDNF能够在一定程度上提高PKMδ的水平，从而影响 L-LTP的维持过程。但是在抑制神经元及突触活性后，BDNF则对PKMδ的稳态水平没有影响。PKMδ对BDNF介导的L-LTP是必不可少的。TrkB作为BDNF的受体，需要通过新蛋白质的合成被激活，从而参与到L-LTP的表达过程中。Munc13Munc13系列蛋白是一种基因调控蛋白，在突触囊泡胞吐和神经递质释放中发挥重要作用，对于目前Munc13与LTP相关性的研究成为热点。 脑胶质瘤致癫病的化学突触机制研究进展脑胶质瘤致病是由于胶质瘤对瘤周组织产生的一系列影响所引起的。然而这其中的病理生理学机制还有待于进步研究和探讨，主要涉及继发于胶质瘤后的结构学、生物化学及组织病理学方面的改变。而胶质瘤致病在临床治疗过程中属于难治型癫病，主要是由于抗癫病药物对胶质瘤致病的病理生理过程干预较少甚至是不干预，因此，揭示胶质瘤致病的病理生理过程可能为临床上肿瘤致桶的药物干预和治疗提供分子靶点和治疗依据。 GluR2 缺失的AMPARs在突触可塑性机制中的研究进展与活性依赖的突触的AMPARs 数目改变不同，活性依赖的AMPARs 亚基的修饰引起Ca2+信号转导的改变，通道传导和动力学的改变，使突触产生了不仅量而且是质的改变。这些重要的问题仍然需要进一步研究，如为何抑制性中间神经元和元棘突神经元中AMPARs 的GluR2 亚基低表达;GluR2亚基在活性依赖的细胞特异的改变的是什么机制;除了受体受到调节运输外，另→个重要的未解决的问题是AMPARs 介导的Ca2+内流有什么特殊功能，有力的证据的表明Ca2+内流可以激发LTP ，然而关于Ca竹在突触后的靶向目标却很少了解。因此关于GluR2 缺失的AMPARs 与突触可塑性的相关特异机制仍有待进一步研究。 [参考文献][1] Wahlin KJ, Moreira EF, Huang H, et al. Molecular dynamicsof photoreceptor synapse formation in thedeveloping chick retina. J CompNeurol[J]. 2008, 506(5): 822-837[2] Justin Elstrott, Anastasia Anishchenko, selectivity in the retina is establishedindependentofvisual experience and early cholinergic retinal waves. Neuron[J]. 2008,58(4): 499-506[3] 罗佳，王慧，黄菊芳，陈旦；《视网膜突触可塑性调控机制研究进展#》；Q422[4] Bliss TV, Lomo T. Long-lasting potentiation of synaptictransmission in the dentate area of the anaesthetized rabbit followingstimulation of the perforant path. J Physiol[J]. 1973,232;331-356 [5] Whitlock JR, HeynenAJ, Shuler MG, Bear MF. Learning induces long-term potentiation in thehippocampus. Science[J]. 2006,313:1093-1097.[6]魏显招，王雪琪，《GluR2 缺失的AMPARs 在突触可塑性机制中的研究进展》，DOI: 10. 3724/SP. J. 1008. 2009. 00437

引言：关注社会时事的网友们可能就是遇到了这样一则令人震惊的新闻，一篇被引用2300次的开创性论文竟然涉嫌造假！这则消息一经爆去，就引起了很多网友的关注和讨论。如果想要知道这件事究竟是怎么回事，那么就跟着小编一起去了解吧！在2021年，Matthew Schrag因接了一通电话而被卷入这场学术风波中。当了解了这件事情之后，这位教授的同事都希望他与律师联系。

因为这名律师在调查一种阿尔兹海默病的实验药物，所以这名律师可以提供相关的帮助。对于这种阿尔茨海默病的实验药物，药物的开发商和律师的客户各执一词。药物的开发商认为，这种药物有一定的效果。这名客户则认为，这种药物的相关研究存在造假的行为，并且向FDA提交了请愿书。根据相关信息来看，这份情愿书虽然被拒绝了，但是FDA表示会采取相关的行动。

根据相关媒体的报道，很多机构都在调查这项研究。关于这件事,Matthew Schrag不仅发表过相关的言论，而且还积极的调查这种药物。通过努力的调查， Matthew Schrag 也有所发现。对于这件事，相关的杂志社也进行了调查。《Science》杂志 不仅邀请了图像分析师和顶级研究人员调查了这名教授的报告和档案，而且非常同意这名教授的观点。整件事大概就是这个样子。

如果这件事是真的话，那么也就意味着，这篇论文可能误导了本世纪对老年痴呆症的研究。如果这件事是真的话，那么本世纪长达16年的研究可能都存在或多或少的问题。由此可见，这样的开创性论文对以后人员的研究有非常大的影响。如果这种事情不是被相关人员发现的话，那么可能很多人还会被蒙在鼓里。如果这种事情不被发现的话，那么可能会有很多患有阿尔兹海默症的人遭受伤害。

一、主要论文1. Li YJ, Chen YC, Tao Y, Wang Y, Chen YF, Xu WR. Fibronectin increases RhoA activity through inhibiting PKA in human gastric cancer cell line SGC-7901. Molecular Medicine Reports, 2011，4(1):65-69（SCI收录）2. Sun B, Geng S, Huang X, Zhu J, Liu S, Zhang Y, Ye J, Li Y, Wang J. Coleusin factor exerts cytotoxic activity by inducing G(0)/G(1) cell cycle arrest and apoptosis in human gastric cancer BGC-823 cells. Cancer Lett, 2011, 301(1):95-105（SCI收录）3. 王忠诚，李永金,陈永昌等.可溶性纤维连接蛋白对SGC-7901细胞中PKA活性的影响.中国细胞生物学学报.2011,33(5):492-497（通讯作者）4. 李永金,王忠诚,陈永昌.整合素与RhoA、蛋白激酶A在肿瘤迁移过程中的作用.中国细胞生物学学报.2010,32(6):. 李永金,姚红波,陶燕,陈永昌.阿司匹林经核因子-κB信号通路抑制胃癌细胞AGS生长.临床检验杂志, 2010,28(4):. 李永金,张鹤云,封云,陈素仙,张太平,陆任云,陈月芳,黄晓佳.猪脑提取物对Alzheimer病大鼠学习记忆的保护作用. 时珍国医国药,2010,21(7):. 姚红波,李永金,陶燕等.阿司匹林对胃癌细胞株SGC-7901增殖及核因子κB表达的影响. 江苏大学学报(医学版)，2009，19(1):39-42（通讯作者）8. 姚红波,李永金,陈永昌.阿司匹林抑制结肠癌细胞的分子机制. 江苏大学学报(医学版)，2008,18(1):85-88（通讯作者）9. 李永金, 陈永昌,王瑛，陶燕,许文荣.可溶性纤维连接蛋白可活化RhoA并引起癌细胞骨架相关改变(英文). 细胞生物学杂志，2007,29(2):.李永金. 医学多媒体课件制作与应用的经验和体会. 江苏大学学报高教研究版 2004，(26)3a:101-10311.李永金,顾振纶等.槲皮素对阿尔茨海默病大鼠学习记忆影响及与海马细胞凋亡关系的研究. 中草药，2003,34(7):632-63512.李永金,顾振纶等. 槲皮素对Alzheimer病大鼠的脑保护作用及其机理研究. 中成药,2002,24(11):859-86213.李永金,陈素仙,李静,张崇高.布替萘芬霜剂局部给药对家兔慢性毒性实验研究. 江苏大学学报(医学版),2002,12(3):220-22214.李永金,顾振纶等.阿斯匹林对Alzheimer病大鼠学习记忆影响及其分子机制. 中国药理学通报,2000,16(05):570-57315.李永金,顾振纶等.阿尔茨海默病与细胞凋亡及其基因调控. 国外医学.老年医学分册,1998,19(4):169-172二、编写教材（1） 药理学.东南大学出版社 （副主编）（2） 新编医用护理药理学. 人民卫生出版社.（参编）（3） 药理学. 科学出版社 （参编）（4） 药理学. 人民军医出版社 （参编）（5） 生物医学机能实验与研究. 人民卫生出版社. （副主编）（6） 机能学实验教程. 苏州大学出版社。（第二主编）

这代表着阿尔茨海默病是可以被发现的，是我国医学的又一大进步，从今以后能够有更多的实验数据和这个病的研究方向。

文章中的著名医学家，还有所谓的关键致癌物质都不存在，因为对方是著名的研究工作者，所以大家从未质疑过这篇论文，再加上这种学术方面的论文很少有人去研究，更不要说对论文中的内容提出质疑，想要推翻论文中的内容，这对于很多人来说都不是一件容易的事情，也正是因为这种原因，导致这种错误一直在延续，这项研究不仅误导了后续研究工作，同时耗费了大量资金，更重要的是导致很多都错服药物，甚至对这些患者的生命安全造成危险。

一篇被引2300次的开创性论文竟涉嫌造假的消息公开后引起了业内人士的高度重视，说实话看到这个文章的时候都非常震惊，这或许就是对方预谋的一场阴谋，这背后的阴谋诡计让人毛骨悚然，这篇论文牵涉到本引用最多的阿尔茨海默病，一大批的研究者都已这篇论文的结果视为研究的基础，这篇论文涉嫌信息造假，也就意味着研究人员这些年的研究和努力全部白费，所有的工作全部都付诸东流，而且这些很多人的药物都已经流入市场，还有很多的志愿者参与药物的试用。

这背后到底是怎么回事暂时还没有定论，如今可以确定的是这篇论文的确涉嫌造假的行为，文章中的很多内容和图片都存在复制的情况，甚至存在数据篡改的想象，论文中提到的很多内容都是瞎编的，很多研究者都表示根本没有找到过。

这篇论文的作者因此获得了巨大的收益，我们也很想知道论文的作者为何会有这样的举动，也很想知道他这样做的目的究竟是什么，目前此事在处于调查阶段，通过此事我们也可以知道，权威也有可能存在失误，对于这种学术方面的结果，还是应该进行验证，存在质疑一定要及时提出。

代表了科学家们很快能够找到治疗人类阿尔茨海默病的药物，为医学界未解之谜增添一份色彩。

代表预防和治疗阿尔茨海默病的新思路，通过生物标志物的相关检测可提前5年至7年预测阿尔茨海默病。对阿尔茨海默病早期或无症状期的有效诊断可为在其超早期干预赢得时间，从而增加治疗的有效性，降低疾病发病率。