帕金森病临床外科治疗论文

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病，也是最常见的运动障碍之一。全世界约有500万患者正在忍受着帕金森病的困扰，近几年，帕金森患者也趋于年轻化，“青少年型帕金森病”患者占据总患者人数的10%左右。 目前帕金森病被认为是一种流行病。这将给社会带来越来越大的负担，包括经济方面的负担，以及患者及其家庭生活质量方面的负担。 01 帕金森病与免疫力下降有关 帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺（dopamine, DA）能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体DA含量显著性减少而致病。当患者出现临床症状时，黑质多巴胺能神经元死亡至少在50%以上，纹状体DA含量减少在80%以上。 帕金森病的确切病因至今未明。除了年龄老化、遗传因素之外，睡眠不好、焦虑、吸烟、经常接触杀虫剂和除草剂等农药均可能是导致帕金森病的“罪魁祸首”。总之，帕金森病可能是多个基因和环境因素相互作用的结果。 近年来，帕金森病已不再被认为是特定于大脑的疾病，科学家也越来越认识到免疫系统和中枢神经系统之间的功能联系。 2010年，美国纽约州沃兹沃斯中心等机构研究人员对2000多名帕金森氏症患者和2000名健康人员进行研究。他们发现，人体白细胞抗原—DR区域内有一个基因变异与帕金森氏症密切相关。人体白细胞抗原—DR区域内包含大量与人类免疫系统相关的基因。这意味着免疫系统可能在帕金森氏症病情发展过程中起重要作用[1]。 2016年，由蒙特利尔大学的Michel Desjardins博士，及麦吉尔大学蒙特利尔神经学研究所和医院的Heidi McBride博士领导的一个科学家小组，发现了两个与帕金森病(PD)相关的基因是免疫系统的重要调控因子，提供了直接的证据表明帕金森病与自身免疫疾病的联系。研究论文发布在6月23日的《细胞》（Cell）杂志上[2]。 这些发现为探索人体免疫系统与帕金森氏症之间的关系提供了新依据。由此可见，免疫力下降或有可能导致帕金森病风险升高。 02 帕金森病传统的治疗手段 目前，对于帕金森病的治疗手段主要有药物治疗、手术治疗等。 药物治疗是帕金森病最主要的治疗手段，以达到有效改善症状、提高生活质量和工作能力为目标。左旋多巴和多巴胺激动剂仍是目前较为有效的药物，但这些治疗可能带来运动障碍等副作用或者药效会渐渐消失。应用疗效主要是改善症状，但尚不能阻止病情的进展。 手术治疗是药物治疗的一种有效补充，主要有神经核毁损术和脑深部电刺激术（DBS）。手术可以明显改善运动症状，尤其对肢体震颤和肌强直有较好的疗效，但对姿势步态障碍等躯体性中轴症状则无明显作用。无法根治疾病，术后仍需继续使用药物治疗。 目前尚无有效的预防措施阻止疾病的发生和进展。传统的药物治疗和外科手术治疗只能缓解改善部分临床症状，不能从根本上治疗帕金森病，并不能阻止或逆转帕金森病的病理进展。因而，临床迫切需要其他的治疗手段来攻克这一难题。 03 再生疗法带来新的希望 1979年，人类首次用细胞替代疗法治疗帕金森病[3]，从此开启了干细胞治疗帕金森病的新纪元。干细胞技术被认为具有更为持久治疗的可能性，这种方法主要是通过植入新的、能够生成多巴胺的细胞来替代退化的神经元，是有效治疗帕金森的新希望。 目前，应用于帕金森病临床治疗研究的干细胞主要有神经干细胞、胚胎干细胞、间充质干细胞和诱导多能干细胞等。研究表明，不同类型不同来源的干细胞在帕金森病治疗中均能够发挥神经再生与修复的作用。 干细胞移植治疗帕金森病主要作用机制是利用其分泌神经营养因子、免疫调节等发挥神经保护功能，促进损伤的多巴胺能神经元修复，或者将其诱导分化为多巴胺能神经元替代体内损伤的多巴胺能神经元，发挥细胞替代作用[4]。 从网站我们发现目前临床上有25项与帕金森病相关的干细胞治疗登记在案，其中在中国的有2项。其中一项是河南郑州的I/II期开放标签非随机临床试验，目的是评估人胚胎干细胞来源的神经前体细胞脑内移植治疗帕金森病的安全性和有效性。另外一项是江苏苏州的人类神经干细胞治疗帕金森病的安全性和有效性评价研究。 2020年，来自佐治亚大学再生生物科学中心的研究人员发表了一项新研究，他们发现NK细胞能够抑制一系列细胞变化，从而阻止帕金森病的发展[5]。这一研究突显了NK细胞不仅充当攻击入侵者的有效清除剂，而且对于调节和抑制脑组织的炎症和蛋白质团块可能是至关重要的。而炎症和蛋白质团块恰好是帕金森病和其他神经退行性疾病的标志。相关研究结果发表在《PNAS》杂志上。 04 小结 尽管帕金森的病因暂不明确，但帕金森的发病率和患病率均随年龄的增高而增加，这说明帕金森与身体的衰老、免疫力的下降有关。因此，预防帕金森病大致要做到以下几点：规律作息，增强体质，加强脑力活动，提高免疫力，避免接触对人体神经系统有毒的物质，预防脑动脉硬化，特别是60岁以上或有家族史的高危人群更要加强自我检测。 事实上，细胞替代疗法可能是一种可行的帕金森病的治疗方法[6]。越来越多的研究者将治疗帕金森病的目光转向细胞疗法。相信随着研究的进展，通过解决疾病主要病因，细胞治疗将是帕金森病治疗的一个新的里程碑。 参考文献： [1]Taye H Hamza, Cyrus P Zabetian，et genetic variation in the HLA region is associated with late-onset sporadic Parkinson's disease[J].Nature Genetics,2010-08-17. [2]Parkinson’s Disease-Related Proteins PINK1 and Parkin Repress Mitochondrial Antigen Presentation. Cell, 2016; DOI: [3]Perlow M , Freed W , Hoffer B , et al. Brain grafts reduce motor abnormalities produced by destruction of nigrostriatal dopamine system[J]. Science, 1979, 204(4393):643-647. [4]孙守家.GDNF基因修饰人脂肪间充质干细胞移植治疗帕金森病小鼠模型的研究[D]. [5]Rachael H. Earls, Kelly B. Menees,et cells clear α-synuclein and the depletion of NK cells exacerbates synuclein pathology in a mouse model of α-synucleinopathy[J].PNAS,2020,(1). [6]Kai-C. Sonntag, Bin Song, Nayeon Lee,. Pluripotent Stem Cell-based therapy for Parkinson’s disease: current status and future prospects. Prog Neurobiol. 2018 Sep; 168: 1–20. 

帕金森病临床特征 1、多巴胺 能使神经元减少50%，所致主要运动症状：运动减少或运动不能、僵直、静止性震颤、姿势平衡障碍。 2、累及非多巴胺能神经元（胆碱能、肾上腺素能、五经色胺能、谷氨酸能）所致非运动症状。 1）精神：抑郁、焦虑、认知障碍、幻觉、淡漠、睡眠紊乱（夜间睡眠质量差、白天思睡）。 2）自主神经：便秘、血压偏低、多汗、性功能障碍、排尿障碍、流涎。 3）感觉障碍：麻木、疼痛、痉挛、不安腿综合征、嗅觉障碍。1、药物治疗：在疾病的早期，药物可以很好地改善症状，最常用也是最有效的药物是左旋多巴制剂（商品名为美多巴或息宁），自六十年代开始应用于临床治疗以来，一直到现在都是临床上最核心的药物。药物必须长期服用，一旦停止治疗，病情则会复发。在最初几年药物治疗效果最佳，虽然多数病人长期应用仍然有效，但在长期服用以后，病人会感到药物有效时间缩短，有些病人会产生“剂末”现象和“开、关”波动。药物治疗有一定的局限性，通常经过3-5年的治疗后病情会变得难以控制，药物的副作用与其疗效会功过相抵，病人感到日常生活能力受到很大限制。 2、外科治疗：主要有神经核团细胞毁损手术（细胞刀）与电刺激手术两种方式，原理都是为了抑制脑细胞的异常活动，达到改善症状的目的。前者是在异常活跃的神经核团上制造一个直径约3毫米的毁损灶，后者则是埋植刺激器通过高频电刺激达到类似毁损的效果。从外科手术操作技术上讲两者并没有太大的区别，均是将电极放在特定的脑内核团靶点上，之后进行刺激或毁损。神经核团细胞毁损手术最大的缺点是易复发，是不可逆治疗，而电刺激手术为可逆的、可调式治疗方式。帕金森的外科治疗我国在国际上处于领先地位，在1997年由第四军医大学高国栋教授创立的“边界定位法”，获国家科学技术发明二等奖，这一方法直接提高了手术的准确度，降低了并发症，使外科治疗真正成为中晚期帕金森患者选择。

一、什么是帕金森病？帕金森病是发生在中年以上的中枢神经系统变性疾病，主要病变在大脑的黑质和纹状体。目前发病原因仍不明确。病理生理改变为脑黑质多巴胺能神经元变性，这种神经元变性后导致脑部多巴胺缺乏，引起一系列病理生理改变，其中丘脑底核和苍白球内侧部过度兴奋是帕金森病的重要特征。二、帕金森病有哪些临床表现？1、震颤：肢体和头面部不自主抖动，这种抖动在精神紧张时和安静时尤为明显，病情严重时抖动呈持续性，只有在睡眠后消失。2、肌肉僵直，肌张力增高：表现手指伸直，掌指关节屈曲，拇指内收，腕关节伸直，头前倾，躯干俯曲，髋关节和膝关节屈曲等特殊姿势。3、运动障碍：运动减少，动作缓慢，写字越写越小，精细动作不能完成，开步困难，慌张步态、走路前冲，呈碎步，面部缺乏表情。4、其它症状：多汗，便秘，油脂脸，直立性低血压，精神抑郁症状等，部分病人合并有智能减退。三、帕金森病的临床分型根据帕金森病临床表现主要分为以下三型：1、混合型，同时有震颤和肌僵直表现，即震颤－僵直型或僵直－震颤型，占大多数。2、震颤型。3、僵直型。四、如何判断帕金森病病情？帕金森病病情可根据以下标准进行分级，Ⅰ级最轻，Ⅴ级最重。Ⅰ级：一侧症状，轻度功能障碍。Ⅱ级：两侧肢体和躯干症状，姿势反应正常。Ⅲ级：轻度姿势反应障碍，生活自理，劳动力丧失。Ⅳ级：明显姿势反应障碍，生活和劳动能力丧失，可站立，稍可步行。Ⅴ级：帮助起床，限于轮椅生活。五、如何诊断帕金森病？帕金森病病人脑CT和磁共振扫描表现正常或有脑萎缩表现，无特异性改变，其临床诊断主要根据临床表现。但最近发现SPECT和PET在该病早期检查可发现特异性改变，从而为早期诊断提供客观影像学资料。目前该项检查已在我院成功开展。六、帕金森病药物治疗药物治疗是帕金森病最基本的治疗手段。药物治疗机制是纠正帕金森病生化代谢改变，即多巴胺能功能低下，乙酰胆碱能功能相对亢进。主要有以下几类药物：1、抗胆碱能药物：安坦。有青光眼者禁用。2、多巴胺替代疗法：左旋多巴3、脑外多巴脱羧酶抑制剂：苄丝肼和卡比多巴。美多巴和息宁是目前最常用的合剂，前者为左旋多巴与苄丝肼合剂，起效快，效果强，持续时间短；息宁为左旋多巴与卡比多巴合剂，效果较美多巴弱，但作用时间长。4、多巴胺能受体激动剂：溴隐亭，协良行，泰舒达5、单胺氧化酶抑制剂：丙炔苯丙胺。七、帕金森病的外科治疗概况早在上世纪三、四十年代神经外科医生就通过切除脑运动区皮层、大脑脚、脊髓运动传导路等方法治疗帕金森病，但这些方法是用病人的肢体瘫痪换来震颤控制。在发现帕金森病发病机制后，1947年Cooper等开展了立体定向苍白球毁损术。1954年Hassler等开展丘脑腹外侧核毁损术。1960年Svennil等就报道了苍白球腹后部毁损术，即把以前的苍白球毁损术靶点往后方和腹侧移，但遗憾的是此篇报道并未引起重视。1968年发明了左旋多巴并应用于临床治疗帕金森病，取得明显效果，当时甚至认为已找到帕金森病的根治方法，外科手术很少被采用。但70年代后期人们发现多巴胺治疗有明显时效性，即随着病程延长，疗效越来越低，并且存在严重副作用，如表现舞蹈样动作的异动症，“开－关”现象等，手术治疗开始“复兴”。1982年首例自体肾上腺脑内移植成功，标志临床移植治疗帕金森病的开始，但目前移植治疗长期效果仍然不理想。1992年Laitinen等报道了苍白球腹后部毁损术（PVP）能显著改善PD病人所有症状。由于该文章的发表和微电极记录技术的推广应用，在国内外又掀起了帕金森病毁损术治疗热潮，我国西安、北京、上海、广州等大城市在较短的时间内进行了数以百计的手术，在再次证实毁损术疗效的同时，也发现了毁损术固有的弊端，因此热潮仅持续7年，目前已被脑起搏器（医学上叫“脑深部刺激术，即deep brainstimulation，缩写为DBS)所取代。八、帕金森病的三种外科治疗方法简介目前外科治疗有三种方法，即毁损术、脑细胞移植术和脑起搏器治疗。1、脑细胞移植和基因治疗帕金森病脑细胞移植术和基因治疗已在动物实验上取得很大成功，但最近临床研究显示，胚胎脑移植只能轻微改善60岁以下病人的症状，并且50％的病人在手术后出现不随意运动的副作用，因此，目前此手术还不宜普遍采用。基因治疗还停留在实验室阶段。2、毁损术毁损术（如采用微电极记录技术对靶点进行定位，也通常俗称为“细胞刀”）是用电烧灼法破坏脑内功能异常兴奋核团，主要是苍白球和丘脑腹外侧核。毁损术效果已被公认，但毁损术是一种破坏性手术，部分病人远期效果不尽人意，并且约4％病人出现脑出血、靶点偏差等并发症，严重者出现偏瘫、昏迷，甚至危及生命。毁损术一般只能进行一侧，也就是控制一侧肢体症状。但是临床上90％的帕金森病病人存在双侧肢体症状和头面部症状。对这些病人只有进行双侧手术才能达到理想治疗效果。毁损术不易双侧大脑同时手术，分期双侧手术并发症也较高，达30％，术后大多数病人出现讲话声音降低、吞咽缓慢、流口水、乏力等症状，目前国外已很少施行这种手术。因此毁损术存在明显不足之处，双侧毁损术更不易提倡。3、脑起搏器治疗脑起搏器治疗仅把刺激电极植入大脑特定部位，通过慢性电刺激来达到治疗效果，是一种可逆性的神经调节治疗，不破坏脑组织，不影响今后其他新的方法治疗，因而更体现当今微创外科治疗原则。脑起搏器治疗效果比毁损术好，还可能有保护脑黑质组织，起到对因治疗作用，延缓帕金森病本身病情进展。刺激参数可通过体外电脑程控，随时调节刺激强度和频率，找到最佳刺激触点，具有疗效更好，更持久等优点，国外已有8年的长期随访结果。对双侧症状的帕金森病病人可同时双侧植入刺激电极，一次手术解决所有症状。治疗手术较为安全，并发症和副作用一般都是可逆的，手术死亡率在千分之一以下。我们在120多例帕金森病脑起搏器手术中无发生任何永久性并发症和副作用。脑起搏器治疗已逐步替代毁损术，是目前最理想的外科治疗方法，被认为是帕金森病治疗的第二个里程碑（第一个里程碑为1968年发明的左旋多巴）。脑起搏器治疗的不足之处是费用较高，脉冲发生器电池一般只能用5～8年，到时需要更换胸部脉冲发生器。详细情况请看下网站：

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