氨基糖苷类抗生素药学论文

抗生素的不良反应【摘要】 目的 帮助临床医生了解抗生素的药物不良反应，促进临床合理使用抗生素药物，保证患者用药安全、有效、合理。方法 复习文献资料，从过敏反应、毒性反应、特异性反应、二重感染、联合用药引起或加重不良反应等几个方面，综述抗生素的药物不良反应及临床危害。结果 抗生素的药物不良反应可以预防和控制，应重视患者用药过程中的临床监护。结论 抗生素的药物不良反应应引起临床医生的高度重视。【关键词】 抗生素；不良反应药物的不良反应是临床用药中的常见现象。它不仅指药物的副作用,还包括药物的毒性、特异性反应、过敏反应、继发性反应等〔1〕。抗菌药物是临床上最常用的一类用药，包括抗生素类、抗真菌类、抗结核类及具有抗菌作用的中药制剂类。其中以抗生素类在临床使用的品种和数量最多。目前临床常用抗生素品种有100多种。抗生素挽救了无数生命，但其在临床应用也引发了一些不良反应〔2〕。抗生素药物不良反应的临床危害后果是严重的。在用药后数秒钟至数小时乃至停药后相当长的一段时间内均可发生不良反应。常见的有过敏性休克、固定型药疹、荨麻疹、血管神经性水肿等过敏性反应、胃肠道反应、再生障碍性贫血等，严重的甚至会引起患者死亡〔3〕。因此，加强临床用药过程中的监督和合理使用抗生素对减少临床不良反应的发生具有特别重要的意义〔4〕。1 过敏反应抗生素引起的过敏反应最为常见〔5〕,主要原因是药品中可能存在的杂质以及氧化、分解、聚合、降解产物在体内的作用，或患者自身的个体差异。发生过敏反应的患者多有变态反应性疾病，少数为特异高敏体质。 过敏性休克 此类反应属Ⅰ型变态反应，所有的给药途径均可引起。如：青霉素类、氨基糖苷类、头孢菌素类等可引起此类反应，头孢菌素类与青霉素类之间还可发生交叉过敏反应。因此，在使用此类药物前一定要先做皮试。 溶血性贫血 属于Ⅱ型变态反应,其表现为各种血细胞减少。如:头孢噻吩和氯霉素可引起血小板减少，青霉素类和头孢菌素类可引起溶血性贫血。 血清病、药物热 属于Ⅲ型变态反应，症状为给药第7～14天出现荨麻疹、血管神经性水肿、关节痛伴关节周围水肿及发热、胃肠道黏膜溃疡和肠局部坏死。如:青霉素类、头孢菌素类、林可霉素和链霉素均可引起以上反应。头孢菌素类、氯霉素等抗菌药物还可引起药物热。 过敏反应 这是一类属于Ⅳ型变态反应的过敏反应。如：经常接触链霉素或青霉素，常在3～12个月内发生。 未分型的过敏反应 有皮疹（常见为荨麻疹）〔6〕、血管神经性水肿、日光性皮炎、红皮病、固定性红斑、多形性渗出性红斑、重症大疱型红斑、中毒性表皮坏死松解症，多见于青霉素类、四环素类、链霉素、林可霉素等；内脏病变，包括急慢性间质性肺炎、支气管哮喘、过敏性肝炎、弥漫性过敏性肾炎，常见于青霉素类、链霉素等。复方新诺明还可引起严重的剥脱性皮炎。2 毒性反应抗生素药物的毒性反应是药物对人体各器官或组织的直接损害，造成机体生理及生化机能的病理变化，通常与给药剂量及持续时间相关。 对神经系统的毒性 如：青霉素G、氨苄西林等可引起中枢神经系统毒性反应，严重者可出现癫痫样发作。青霉素和四环素可引起精神障碍。氨基糖苷类、万古霉素、多粘菌素类和四环素可引起耳和前庭神经的毒性。链霉素、多粘霉素类、氯霉素、利福平、红霉素可造成眼部的调节适应功能障碍，发生视神经炎甚至视神经萎缩。新的大环内酯类药物克拉霉素可引起精神系统不良反应。另有报道，大环内酯类药物克拉霉素和阿奇霉素可能减少突触前乙酰胆碱释放或加强了突触后受体抑制作用，可诱导肌无力危象。 肾脏毒性 许多抗生素均可引起肾脏的损害，如：氨基糖苷类、多粘菌素类、万古霉素。氨基糖苷类的最主要不良反应是耳肾毒性。在肾功能不全患者中，第3代头孢菌素的半衰期均有不同程度延长，应引起临床医生用药时的高度重视。 肝脏毒性〔7〕 如：两性霉素B和林可霉素可引起中毒性肝炎，大剂量四环素可引起浸润性重症肝炎，大环内酯类和苯唑青霉素引起胆汁淤滞性肝炎，头孢菌素中的头孢噻吩和头孢噻啶及青霉素中的苯唑西林、羧苄西林、氨苄西林等偶可引起转氨酶升高，链霉素、四环素和两性霉素B可引起肝细胞型黄疸。 对血液系统毒性 如：氯霉素可引起再生障碍性贫血和中毒性粒细胞缺乏症，大剂量使用青霉素时偶可致凝血机制异常，第3代头孢菌素类如头孢哌酮、羟羧氧酰胺菌素等由于影响肠道菌群正常合成维生素K可引起出血反应。 免疫系统的毒性 如：两性霉素B、头孢噻吩、氯霉素、克林霉素和四环素〔6〕。对机体免疫系统和机制具有毒性作用。 胃肠道毒性 胃肠道的不良反应较常见。可引起胃肠道反应的药物如：口服四环素类、青霉素类等，其中大环内酯类、氯霉素类等药物即使注射给药，也可引起胃肠道反应。 心脏毒性 大剂量青霉素、氯霉素和链霉素可引起心脏毒性作用，两性霉素B对心肌有损害作用，林可霉素偶见致心律失常。3 特异性反应特异性反应是少数患者使用药物后发生与药物作用完全不同的反应。其反应与患者的遗传性酶系统的缺乏有关。氯霉素和两性霉素B进入体内后，可经红细胞膜进入红细胞，使血红蛋白转变为变性血红蛋白，对于该酶系统正常者，使用上述药物时无影响；但对于具有遗传性变性血红蛋白血症者，机体对上述药物的敏感性增强，即使使用小剂量药物，也可导致变性血红蛋白症。4 二重感染在正常情况下，人体表面和腔道黏膜表面有许多细菌及真菌寄生。由于它们的存在，使机体微生态系统在相互制约下保持平衡状态。当大剂量或长期使用抗菌药物后，正常寄生敏感菌被杀死，不敏感菌和耐药菌增殖成为优势菌，外来菌也可乘机侵入，当这类菌为致病菌时，即可引起二重感染。常见二重感染的临床症状有消化道感染、肠炎、肺炎、尿路感染和败血症。5 抗菌药物与其他药物合用时可引发或加重不良反应〔8〕在临床治疗过程中，多数情况下是需要联合用药的，如一些慢性病(糖尿病、肿瘤等)合并感染，手术预防用药，严重感染时，伴器官反应症状，需要对症治疗等。由于药物的相互作用，可能引发或加重抗菌药物的不良反应。 与心血管药物合用 红霉素和四环素能抑制地高辛的代谢，合用时可引起后者血药浓度明显升高，发生地高辛中毒。 与抗凝药合用 头孢菌素类、氯霉素可抑制香豆素抗凝药在肝脏的代谢，使后者半衰期延长，作用增强，凝血时间延长。红霉素可使华法林作用增强，凝血时间延长。四环素类可影响肠道菌群合成维生素K，从而增强抗凝药的作用。 与茶碱类药物合用 大环内酯类药物也可以抑制肝细胞色素P450酶系统，使茶碱血药浓度增加。红霉素与茶碱合用时，茶碱血药浓度可增加约40%，而茶碱可影响红霉素的吸收，使红霉素的峰浓度降低。 与降糖药合用 氯霉素与甲苯磺丁脲及氯磺丙脲合用时，可抑制后者的代谢，使其半衰期延长，血药浓度增加，作用增强，可导致急性低血糖。 与利尿剂合用 氨基糖苷类药物庆大霉素与呋喃苯胺酸类合用时，有引起耳毒性增加的报道。头孢噻啶与呋噻米合用时可增加肾毒性，原因可能是合用时前者的清除率降低。环孢菌素与甘露醇合用时，可引起严重的肾坏死性改变，停用甘露醇后，移植肾的功能可得到恢复。 与其他药物合用 红霉素、四环素与制酸剂合用时，可使抗生素的吸收降低。大环内酯类红霉素与卡马西平合用时，可引起卡马西平中毒症状。综上所述，合理使用抗生素，重视患者用药过程中的临床监护对于临床医生安全用药，保证患者生命健康，减少不良反应的发生有重要的意义。正确诊断分清是否为细菌感染，如利用标本的培养判断认为是细菌感染，才是应用抗菌药物的适应证。熟悉抗生素的药理作用及不良反应特点，掌握药物的临床药理作用、抗菌谱、适应证、禁忌证、不良反应以及制剂、剂量、给药途径与方法等，做到了解病人用药过敏史，使用药有的放矢，避免不良反应发生。在医、护、药三方加强ADR监测〔9～11〕。同时对药物监测、临床血液及生化指标检验监测、护理监护等〔12〕。特别是对氨基糖苷类抗生素药物进行血药浓度监测的同时也应监测肾功能和听力；合并用药时对受影响药物的血药浓度进行监测，如红霉素或四环素与地高辛合用时，对地高辛药物浓度进行监测或避免合用；口服抗凝剂与氯霉素、四环素、红霉素合用时，应监测患者的凝血时间，或避免合用；必须合用时，须调整口服抗凝剂的剂量。护理人员与患者接触较多，认真细致的护理工作，特别是对儿童及老年患者的周到护理，是对药物不良反应及时发现和处理的重要环节。对护理人员进行临床药理知识的培训，增加他们这方面的知识，以便及时发现问题及时报告和处理。一旦发现不良反应应采取果断措施，如停药或换药。若出现过敏反应，应立即采取抢救措施。这些做法对抗生素不良反应的预防和补救都是行之有效的。【参考文献】1 张克义,赵乃才.临床药物不良反应大典.沈阳:辽宁科学技术出版社, 2001， 杨利平.再谈抗菌药物的合理应用.医学理论与实践，2004,17(2): 王正春,李秋,王珊.药物不良反应803例分析.医药导报，2004,23(9): 张立新,王秀美.抗生素应用中的问题与探讨.实用医技杂志，2004,11(8)： 张紫洞,熊方武.药物导致的变态反应、过敏反应.抗感染药学，2004,1(2): 吴文臻,刘建慧.药疹220例临床分析.现代中西医结合杂志，2004,13(13): 刘斌,彭红军.药物性肝炎136例分析.药物流行病学杂志，2004,13(5)： 程悦.联合用药致变态反应探析.现代中西医结合杂志，2004,13(13): 马冬梅,李净,舒丽伟.如何合理使用抗生素.黑龙江医学，2004,28(12): 吴安华.临床医师处方抗菌药物前需思考的几个问题.中国医院，2004,8(8)： 高素华.抗生素滥用的危害.内蒙古医学杂志，2005,37(11): 魏健,郦柏平,赵永根,等.抗生素合理应用自动监控系统的构建.中华医院管理杂志，2004,20(8)：479-481.

【中图分类号】R917 【文献标识码】A 【文章编号】1672－3783(2012)08－0376－01氨基糖苷类抗生素（aminoglycosides）是一类水溶性较强的碱性抗生素，由链霉菌或小单孢菌培养液中提取或以天然品为原料半合成而制取。种类主要有：链霉素、新霉素、庆大霉素、卡那毒素、妥布霉素以及阿米卡星、奈替米星等。 其对革兰阴性杆菌作用强而持久，同时具备较长的抗菌后效作用。但该类药物也有着先天不足［1］：治疗浓度范围窄，不良反应较常见，其中有些是不可逆毒性，从而限制了它的广泛使用。 1、 常见的不良反应及临床表现 肾毒性 氨基糖苷类对肾的毒性，主要损害近曲肾小管上皮细胞，主要表现为蛋白尿、管型尿、红细胞尿等，而尿量不减少，严重者致氮质血症，肾功能减退，药物肾小管的损害程度与剂量大小、疗效长短成正比，尿液变化一般在用药后3～6天发生，大多数为可逆性，停药后可逐渐恢复。 耳毒性 耳毒性主要临床表现：①前庭功能失调，多见于链霉素、卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素，用药后其发生率依次为：卡那霉素＞链霉素＞庆大霉素＞妥布霉素。②耳蜗神经损害，多见于卡那霉素、阿米卡星、西索米星、庆大霉素等，用药后其发生率依次为：卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞庆大霉素＞妥布霉素。这些“亚临床性耳聋”反应的发生率约为10%-20%。实验证明，近年来进入临床使用的奈替米星耳毒性较小。采用血药浓度的监测及个体化给药，可使耳毒性发生率逐渐下降。耳蜗损害的先兆表现在耳饱满感、头晕、耳鸣等，也可无预兆。高频听力先有减退、继以耳聋，大多不可逆。耳前庭损害的表现为眩晕、头痛、急剧动作时可发生恶心、呕吐，严重者可致平衡失调，步态不稳等。 神经肌肉阻断作用［2］ 氨基糖苷类药物有类似箭毒样作用，阻滞神经肌肉传导，表现为心肌抑制，肌肉松弛，血压下降，有引起呼吸骤停、突然死亡的危险。毒性大小与用药剂量有关，如发生神经毒性反应，可表现为持续惊厥，有时很难与脑膜炎惊厥相区别，氨基糖苷类与肌肉松驰药安定等合用可加重反应，故不宜静脉推注。氨基糖苷类对神经肌肉阻断作用：新霉素>链霉素>卡那霉素或阿米卡星>庆大霉素或妥布霉素。 造血系统毒性反应 链霉素可引起粒细胞缺乏症，卡那霉素、庆大霉素可引起白细胞减少。 过敏性反应［3］ 临床表现主要为：过敏性休克，皮疹，过敏性紫癜，血管神经性水肿，过敏致死。 2. 临床的合理应用［4］ 氨基糖苷类的肾脏毒性 肾毒性的强弱次序为：卡那霉素和西梭霉素>庆大霉素和丁胺卡那霉素>妥布霉素>链霉素，随着用药剂量增加，积聚逐渐增加，而排泄却缓慢，应用10天以上易发生肾毒性。故应用该药时应注意限速、限量，注意监测肾脏功能和血药浓度，如有明显变化则应及时停药。 氨基糖苷类的耳毒性 耳毒性与药物的疗程、剂量和用法有关 总剂量大，疗程较长，使用方法不合理易引起耳毒性。一般情况疗程不超过7-10天为宜，如病情需要延长疗程应定期作电测听及前庭功能试验。氨基糖苷类抗生素一天剂量一次给药比传统的一日二次给药疗效高，毒性低。 肾功能不全患者的耳毒性预防 肾功能减退虽然不是氨基糖苷抗生素的禁用指征，但患者更易发生耳毒性。故使用时宜以负荷量给予，以尽快达到体内的有效浓度。有条件时进行血药浓度测定，依据肾功能的损害程度调整剂量，进行个体化治疗。 不同年龄患者的耳毒性与预防 胎儿、婴儿的肾和耳蜗未完全成熟，对该药的敏感性高、老年人肾细胞进行性萎缩，肾小球滤过率下降，药物的排泄减慢，所以，妊娠妇女、婴幼儿应避免使用。老年人使用时注意观察及监测是必要的。 联合用药预防耳毒性的发生 1、为避免永久性耳聋的发生，不同的氨基糖苷类抗生素不宜同时应用或前后连续局部或全身应用。2、避免与其他耳毒性药物（如万古霉素，红霉素及阿司匹林）及强利尿剂速尿（呋喃苯胺酸）、利尿酸（依他尼酸）合用［5］。抗癌药卡铂、顺铂合用 卡铂、顺铂有耳毒性应避免合用。3、与碱性药物合用 碱性药物能增加氨基糖苷类抗生素的抗菌作用，但耳毒性亦增加，需注意。4、乘晕宁茶苯海明，苯海拉明，异丙嗪等抗眩晕药容易使耳毒性症状不易察觉，在联合使用时要注意。 氨基糖苷类耳毒性的治疗药物 该类药物耳毒性早期发现，及时停药，尚可用药物治疗能及早恢复听力和阻止耳毒性继续发展。常用B族维生素B12、维生素A、D或软骨素，三磷酸腺苷（ATP）。中药骨碎补15g，每日1～2剂，水煎服，苍术每日3g口服，中成药“补肾聪耳片”，能较为满意地治疗氨基糖苷类抗生素所致的耳毒性。急性中毒，必须排毒，静脉输液以促进药物排泄，以达到减毒。 氨基糖苷类神经肌肉阻滞 本类药物与肌肉松驰药合用可加强神经肌肉阻滞而有一定的危险性。抗胆碱酯酶药（新斯的明等）可以拮抗某些氨基糖苷类的神经肌肉阻滞作用，可用于该类药物所致的重症肌无力或呼吸麻痹的急救。 氨基糖苷类的过敏性反应 由于临床尚无统一的皮试方法，临床医师应对既往有些类药物过敏史，过敏体质患者改用其它抗生素，使用此类药物过程中应密切观察患者反应情况，备好急救药品与抢救设备。 总之，由于氨基糖苷类抗生素的毒性作用限制其发挥临床广泛的治疗作用，故应积极推求其合理应用并及时监测［5］，以力求降低其不良反应的发生。 参考文献 ［1］ 丁洁卫,阮调英.氨基糖苷类抗生素致过敏反应65例分析.西北药学杂志，2003，18(1)：12． ［2］ 李安冰.合理用药(2008版).北京：中国中医药出版社，2008，202. ［3］ 胡华成，刘丽诗氨基糖苷类抗生素不良反应医师进修杂志，2005，28（11）：3-4 ［4］ 周基华.氨基糖苷类抗生素在儿科的不良反应及合理应用.儿科药学杂志，2002，8(2)：8. ［5］ 翁心华，卢洪洲.临床常见耐药菌及其抗菌治疗的研究进展.中国实用内科学杂志，2004，24（8）：449-450 ［6］ 刘雯静.医院不合理用药调查分析.中国现代医师，2008，46(7)：108.