药学青霉素过敏论文

一、青霉素过敏反应的过敏原是制剂中高分子杂质 随着免疫学和分子生物学技术的迅速发展，目前对青霉素过敏机制有了较多的认识。研究认为青霉素过敏反应的过敏原是制剂中高分子杂质。青霉素乃是由β-内酰胺和噻唑二个环组成的小分子药物，它本身没有抗原性，不能直接引发过敏反应。青霉素过敏原主要是青霉素与蛋白质、多肽等的结合物，其分子上含有二个以上青霉噻唑基团，就可以引发过敏休克反应。过敏原也可以是青霉素与体内蛋白质、多肽的结合物，但青霉素与自体蛋白结合物仅有很弱的抗原性，而且结合的速度是比较慢的。青霉素在培养发酵过程中同时可以形成青霉噻唑蛋白、多肽等具有强致敏性物质，若在青霉素生产工艺中未能完全去除就将残留在青霉素制品中，而成为重要的过敏原。 近年来国内经过大量病例的临床观察和试验研究，发现杂质含量随生产厂家、生产工艺和批号的不同而不同。杂质平均在μg/g时，过敏反应率为;杂质平均在μg/g时，过敏反应率为;杂质平均在μg/g时，过敏反应率为。口服青霉素的高分子杂质经过胃肠道时，吸收极少，而注射用青霉素是直接进入血液之中的，所以口服青霉素过敏的反应率远低于注射用青霉素，比较容易达到免皮试的标准。在制药业发达的西方国家，如英国、美国，注射用青霉素和口服青霉素在临床使用中都不作皮试。其原因有两点：一是国外医药学专家对皮试效果存在争论。皮试中可能出现的假阳性结果会令患者不敢使用青霉素，从而耽误治疗，而且假阳性发生率与未作皮试的过敏发生率大体相当。二是这些国家的制药工艺和技术要求高，生产时高分子杂质含量的实际控制已经达到免皮试水平。 二、减少青霉素过敏反应的关键是提高产品纯度 国内采用凝胶层析紫外分光法，对青霉素生产工艺过程进行了考察。研究了青霉噻唑蛋白及多肽类等高分子杂质在发酵、提炼、结晶工艺过程中产生和去除的条件。结果表明，在发酵条件下，由于青霉素的产生和降解，并与高分子载体不断结合，致敏性高分子杂质含量也逐步上升。这类高分子杂质含量，随着提炼、结晶、洗涤工艺过程大幅度下降。青霉素的结晶工艺条件是提纯和去除致敏性高分子杂质的关键。结晶的好坏，不仅关系到纯度，而且对洗涤去除此类杂质的效果影响极大。其中共沸结晶法兼有结晶好易洗涤的优点，利于去除高分子杂质。同时也发现，青霉素生产工艺相同，而又随生产厂技术水平不同青霉素质量亦有差别，因此选择好的生产工艺又要严格控制生产中各个环节才能获得高质量青霉素。国内青霉素产品生产若能将发酵周期缩短，采用共沸结晶工艺，青霉素质量完全可以达到国际水平的。 青霉素杂质稳定性考察结果表明，青霉素杂质含量、分装包装条件、储存温度都和青霉素效期内稳定性密切相关，因而要求青霉素生产厂，以及商业部门都必须注意这个问题。 中国药品生物制品鉴定所金少鸿教授课题组对口服青霉素高分子杂质产生的可能性研究表明，在一定条件下口服青霉素可迅速聚合形成高聚物，其聚合反应仅与生产过程中温度、pH、水份有关。首次明确提出在青霉素生产过程中应严格控制高分子杂质的含量，对于口服青霉素高分子杂质，原料药应<，制剂应<，从而保证临床用药安全，减少和杜绝过敏反应。 三、β-内酰胺类抗生素过敏反应研究成果及应用 国内从20世纪70年代就开始了β-内酰胺类抗生素过敏的研究，中国药品生物制品鉴定所根据国家“六五”、“七五”科技攻关课题的要求，从80年代重点对第三代头孢菌素的质量和过敏反应的关系进行了研究；并根据卫生部的要求，开展了青霉素V钾和阿莫西林等口服青霉素的质量和过敏反应关系的研究。目的是研究青霉素等抗生素过敏机制，以及寻找一种最为经济的质量检测方法，将青霉素等抗生素原料和制剂中高分子杂质控制在一定的范围内，从而保证安全用药。当时因为科研经费匮乏，中检所希望制药企业共同投资来完成研究，再将研究成果与各参与企业分享。参与科研投资的企业有华北制药(集团)以及香港和国外的制药公司，每家投资了4万美元，对十万余例患者进行了临床测试。 中检所该项研究课题于90年代中期取得的研究成果主要体现为三个方面：(1)青霉素本身并不是引发过敏反应的过敏原，引发青霉素过敏反应的过敏原是制剂中高分子聚合物杂质，由此证实β-内酰胺类抗生素过敏反应均与产品的质量有关；(2)通过与国内生产企业合作研究，找到了β-内酰胺类抗生素在生产、存储和使用过程中产生高分子聚合物的原因，并协助生产企业改进了生产工艺，降低了高分子聚合物的含量；(3)在国际上首次创建了凝胶色谱自身对照外标法定量测定β-内酰胺类抗生素中的高分子聚合物，免去了高分子聚合物标准品，而采用自身对照。该项研究成果达到了国际领先水平，于2001年荣获国家科技进步二等奖。 补充： 为了提高 β-内酰胺类抗生素 的质量，减少临床 过敏性休克 反应的发生，推广和普及高聚物的检测方法，至今中检所已举办了由26个省市 药品检验 所和全国46个药厂参加的五期“β-内酰胺类抗生素高聚物的检测方法”培训班。在获悉中检所的科研成果后，一些国外制药公司纷纷争相购买这项技术成果，该高分子聚合物杂质测定技术曾输出到韩国、德国和 奥地利 等国。该研究项目先后为20个国内外科研和生产企业提供了技术服务，在国内外得到广泛的推广和应用，具有显著的经济效益和 社会效益 。

抗生素的不良反应【摘要】 目的 帮助临床医生了解抗生素的药物不良反应，促进临床合理使用抗生素药物，保证患者用药安全、有效、合理。方法 复习文献资料，从过敏反应、毒性反应、特异性反应、二重感染、联合用药引起或加重不良反应等几个方面，综述抗生素的药物不良反应及临床危害。结果 抗生素的药物不良反应可以预防和控制，应重视患者用药过程中的临床监护。结论 抗生素的药物不良反应应引起临床医生的高度重视。【关键词】 抗生素；不良反应药物的不良反应是临床用药中的常见现象。它不仅指药物的副作用,还包括药物的毒性、特异性反应、过敏反应、继发性反应等〔1〕。抗菌药物是临床上最常用的一类用药，包括抗生素类、抗真菌类、抗结核类及具有抗菌作用的中药制剂类。其中以抗生素类在临床使用的品种和数量最多。目前临床常用抗生素品种有100多种。抗生素挽救了无数生命，但其在临床应用也引发了一些不良反应〔2〕。抗生素药物不良反应的临床危害后果是严重的。在用药后数秒钟至数小时乃至停药后相当长的一段时间内均可发生不良反应。常见的有过敏性休克、固定型药疹、荨麻疹、血管神经性水肿等过敏性反应、胃肠道反应、再生障碍性贫血等，严重的甚至会引起患者死亡〔3〕。因此，加强临床用药过程中的监督和合理使用抗生素对减少临床不良反应的发生具有特别重要的意义〔4〕。1 过敏反应抗生素引起的过敏反应最为常见〔5〕,主要原因是药品中可能存在的杂质以及氧化、分解、聚合、降解产物在体内的作用，或患者自身的个体差异。发生过敏反应的患者多有变态反应性疾病，少数为特异高敏体质。 过敏性休克 此类反应属Ⅰ型变态反应，所有的给药途径均可引起。如：青霉素类、氨基糖苷类、头孢菌素类等可引起此类反应，头孢菌素类与青霉素类之间还可发生交叉过敏反应。因此，在使用此类药物前一定要先做皮试。 溶血性贫血 属于Ⅱ型变态反应,其表现为各种血细胞减少。如:头孢噻吩和氯霉素可引起血小板减少，青霉素类和头孢菌素类可引起溶血性贫血。 血清病、药物热 属于Ⅲ型变态反应，症状为给药第7～14天出现荨麻疹、血管神经性水肿、关节痛伴关节周围水肿及发热、胃肠道黏膜溃疡和肠局部坏死。如:青霉素类、头孢菌素类、林可霉素和链霉素均可引起以上反应。头孢菌素类、氯霉素等抗菌药物还可引起药物热。 过敏反应 这是一类属于Ⅳ型变态反应的过敏反应。如：经常接触链霉素或青霉素，常在3～12个月内发生。 未分型的过敏反应 有皮疹（常见为荨麻疹）〔6〕、血管神经性水肿、日光性皮炎、红皮病、固定性红斑、多形性渗出性红斑、重症大疱型红斑、中毒性表皮坏死松解症，多见于青霉素类、四环素类、链霉素、林可霉素等；内脏病变，包括急慢性间质性肺炎、支气管哮喘、过敏性肝炎、弥漫性过敏性肾炎，常见于青霉素类、链霉素等。复方新诺明还可引起严重的剥脱性皮炎。2 毒性反应抗生素药物的毒性反应是药物对人体各器官或组织的直接损害，造成机体生理及生化机能的病理变化，通常与给药剂量及持续时间相关。 对神经系统的毒性 如：青霉素G、氨苄西林等可引起中枢神经系统毒性反应，严重者可出现癫痫样发作。青霉素和四环素可引起精神障碍。氨基糖苷类、万古霉素、多粘菌素类和四环素可引起耳和前庭神经的毒性。链霉素、多粘霉素类、氯霉素、利福平、红霉素可造成眼部的调节适应功能障碍，发生视神经炎甚至视神经萎缩。新的大环内酯类药物克拉霉素可引起精神系统不良反应。另有报道，大环内酯类药物克拉霉素和阿奇霉素可能减少突触前乙酰胆碱释放或加强了突触后受体抑制作用，可诱导肌无力危象。 肾脏毒性 许多抗生素均可引起肾脏的损害，如：氨基糖苷类、多粘菌素类、万古霉素。氨基糖苷类的最主要不良反应是耳肾毒性。在肾功能不全患者中，第3代头孢菌素的半衰期均有不同程度延长，应引起临床医生用药时的高度重视。 肝脏毒性〔7〕 如：两性霉素B和林可霉素可引起中毒性肝炎，大剂量四环素可引起浸润性重症肝炎，大环内酯类和苯唑青霉素引起胆汁淤滞性肝炎，头孢菌素中的头孢噻吩和头孢噻啶及青霉素中的苯唑西林、羧苄西林、氨苄西林等偶可引起转氨酶升高，链霉素、四环素和两性霉素B可引起肝细胞型黄疸。 对血液系统毒性 如：氯霉素可引起再生障碍性贫血和中毒性粒细胞缺乏症，大剂量使用青霉素时偶可致凝血机制异常，第3代头孢菌素类如头孢哌酮、羟羧氧酰胺菌素等由于影响肠道菌群正常合成维生素K可引起出血反应。 免疫系统的毒性 如：两性霉素B、头孢噻吩、氯霉素、克林霉素和四环素〔6〕。对机体免疫系统和机制具有毒性作用。 胃肠道毒性 胃肠道的不良反应较常见。可引起胃肠道反应的药物如：口服四环素类、青霉素类等，其中大环内酯类、氯霉素类等药物即使注射给药，也可引起胃肠道反应。 心脏毒性 大剂量青霉素、氯霉素和链霉素可引起心脏毒性作用，两性霉素B对心肌有损害作用，林可霉素偶见致心律失常。3 特异性反应特异性反应是少数患者使用药物后发生与药物作用完全不同的反应。其反应与患者的遗传性酶系统的缺乏有关。氯霉素和两性霉素B进入体内后，可经红细胞膜进入红细胞，使血红蛋白转变为变性血红蛋白，对于该酶系统正常者，使用上述药物时无影响；但对于具有遗传性变性血红蛋白血症者，机体对上述药物的敏感性增强，即使使用小剂量药物，也可导致变性血红蛋白症。4 二重感染在正常情况下，人体表面和腔道黏膜表面有许多细菌及真菌寄生。由于它们的存在，使机体微生态系统在相互制约下保持平衡状态。当大剂量或长期使用抗菌药物后，正常寄生敏感菌被杀死，不敏感菌和耐药菌增殖成为优势菌，外来菌也可乘机侵入，当这类菌为致病菌时，即可引起二重感染。常见二重感染的临床症状有消化道感染、肠炎、肺炎、尿路感染和败血症。5 抗菌药物与其他药物合用时可引发或加重不良反应〔8〕在临床治疗过程中，多数情况下是需要联合用药的，如一些慢性病(糖尿病、肿瘤等)合并感染，手术预防用药，严重感染时，伴器官反应症状，需要对症治疗等。由于药物的相互作用，可能引发或加重抗菌药物的不良反应。 与心血管药物合用 红霉素和四环素能抑制地高辛的代谢，合用时可引起后者血药浓度明显升高，发生地高辛中毒。 与抗凝药合用 头孢菌素类、氯霉素可抑制香豆素抗凝药在肝脏的代谢，使后者半衰期延长，作用增强，凝血时间延长。红霉素可使华法林作用增强，凝血时间延长。四环素类可影响肠道菌群合成维生素K，从而增强抗凝药的作用。 与茶碱类药物合用 大环内酯类药物也可以抑制肝细胞色素P450酶系统，使茶碱血药浓度增加。红霉素与茶碱合用时，茶碱血药浓度可增加约40%，而茶碱可影响红霉素的吸收，使红霉素的峰浓度降低。 与降糖药合用 氯霉素与甲苯磺丁脲及氯磺丙脲合用时，可抑制后者的代谢，使其半衰期延长，血药浓度增加，作用增强，可导致急性低血糖。 与利尿剂合用 氨基糖苷类药物庆大霉素与呋喃苯胺酸类合用时，有引起耳毒性增加的报道。头孢噻啶与呋噻米合用时可增加肾毒性，原因可能是合用时前者的清除率降低。环孢菌素与甘露醇合用时，可引起严重的肾坏死性改变，停用甘露醇后，移植肾的功能可得到恢复。 与其他药物合用 红霉素、四环素与制酸剂合用时，可使抗生素的吸收降低。大环内酯类红霉素与卡马西平合用时，可引起卡马西平中毒症状。综上所述，合理使用抗生素，重视患者用药过程中的临床监护对于临床医生安全用药，保证患者生命健康，减少不良反应的发生有重要的意义。正确诊断分清是否为细菌感染，如利用标本的培养判断认为是细菌感染，才是应用抗菌药物的适应证。熟悉抗生素的药理作用及不良反应特点，掌握药物的临床药理作用、抗菌谱、适应证、禁忌证、不良反应以及制剂、剂量、给药途径与方法等，做到了解病人用药过敏史，使用药有的放矢，避免不良反应发生。在医、护、药三方加强ADR监测〔9～11〕。同时对药物监测、临床血液及生化指标检验监测、护理监护等〔12〕。特别是对氨基糖苷类抗生素药物进行血药浓度监测的同时也应监测肾功能和听力；合并用药时对受影响药物的血药浓度进行监测，如红霉素或四环素与地高辛合用时，对地高辛药物浓度进行监测或避免合用；口服抗凝剂与氯霉素、四环素、红霉素合用时，应监测患者的凝血时间，或避免合用；必须合用时，须调整口服抗凝剂的剂量。护理人员与患者接触较多，认真细致的护理工作，特别是对儿童及老年患者的周到护理，是对药物不良反应及时发现和处理的重要环节。对护理人员进行临床药理知识的培训，增加他们这方面的知识，以便及时发现问题及时报告和处理。一旦发现不良反应应采取果断措施，如停药或换药。若出现过敏反应，应立即采取抢救措施。这些做法对抗生素不良反应的预防和补救都是行之有效的。【参考文献】1 张克义,赵乃才.临床药物不良反应大典.沈阳:辽宁科学技术出版社, 2001， 杨利平.再谈抗菌药物的合理应用.医学理论与实践，2004,17(2): 王正春,李秋,王珊.药物不良反应803例分析.医药导报，2004,23(9): 张立新,王秀美.抗生素应用中的问题与探讨.实用医技杂志，2004,11(8)： 张紫洞,熊方武.药物导致的变态反应、过敏反应.抗感染药学，2004,1(2): 吴文臻,刘建慧.药疹220例临床分析.现代中西医结合杂志，2004,13(13): 刘斌,彭红军.药物性肝炎136例分析.药物流行病学杂志，2004,13(5)： 程悦.联合用药致变态反应探析.现代中西医结合杂志，2004,13(13): 马冬梅,李净,舒丽伟.如何合理使用抗生素.黑龙江医学，2004,28(12): 吴安华.临床医师处方抗菌药物前需思考的几个问题.中国医院，2004,8(8)： 高素华.抗生素滥用的危害.内蒙古医学杂志，2005,37(11): 魏健,郦柏平,赵永根,等.抗生素合理应用自动监控系统的构建.中华医院管理杂志，2004,20(8)：479-481.

青霉素是一种杀菌力强、毒性小、应用广的抗生素 ,较长期或大剂量使用无明显毒性反应 ;肾功能不全者按常用剂量使用也不致引起蓄积中毒。而口服青霉素 ,更由于使用方便而被普遍应用于临床。目前临床上常用的口服青霉素类抗生素主要有青霉素Ⅴ钾和阿莫西林等。青霉素过敏是一个世界性的医药难题 ,始终是广大医护人员和患者关注的焦点 ,围绕着青霉素过敏反应中的若干问题 ,几十年来人们开展了大量的研究工作 ,并且取得了重大成果 ,现将国内主要研究进展情况综述如下——制剂中的高分子杂质是重要的过敏原随着免疫学和分子生物学技术的迅速发展 ,目前对青霉素过敏机制有了较多的认识。近年来国外研究认为 ,青霉素过敏反应的过敏原是制剂中的高分子杂质。青霉素是由β -内酰胺和噻唑环组成的小分子药物 ,它本身没有抗原性 ,不能直接引起过敏反应。青霉素过敏原可以是青霉素与体内蛋白质、多肽的结合物 ,其分子上含有二个以上青霉噻唑基团 ,就可以引发过敏性休克反应。但青霉素与自体蛋白的结合物仅有很弱的抗原性 ,而且结合的速度比较慢。在培养发酵产生青霉素的过程中 ,同时可以形成青霉噻唑蛋白、多肽等具有强致敏性的物质。若在青霉素生产工艺中未能完全去除这些物质 ,它们就将残留在青霉素制品中 ,而成为重要的过敏原。近年来国内经过大量病例的临床观察和试验研究证明 ,青霉素中的高分子杂质是产生过敏反应的过敏原 ,发现杂质含量随生产厂家、生产工艺和批号的不同而不同。杂质含量平均在 μg/g时 ,过敏反应率为 ;杂质含量平均在 μg/g时 ,过敏反应率为 ;杂质含量平均在 μg/g时 ,过敏反应率为 。口服青霉素的高分子杂质经过胃肠道时的吸收极少 ,而注射用青霉素是直接进入血液中的 ,所以口服青霉素过敏反应率远低于注射用青霉素 ,比较容易达到免皮试标准。在制药业发达的西方国家 ,如英国、美国 ,注射用青霉素和口服青霉素在临床使用中都不做皮试。其原因有两点 :一是国外医药学专家对皮试效果存在争论。皮试中可能出现的假阳性结果会令患者不敢使用青霉素 ,从而耽误治疗 ,而且假阳性的发生率与未作皮试时的过敏发生率大体相当。二是这些国家的制药工艺和技术水平高 ,高分子杂质含量的实际控制已经达到免皮试水平。减少过敏反应的关键是提高产品纯度国内科研人员采用凝胶层析紫外分光法 ,对青霉素生产工艺过程进行了考察 ,研究了青霉噻唑蛋白及多肽类等高分子杂质在发酵、提炼、结晶工艺过程中产生和去除的条件。研究结果表明 ,在发酵条件下 ,由于青霉素的产生和降解 ,并与高分子载体不断结合 ,测得的致敏性高分子杂质含量也逐步上升。而这类高分子杂质的含量随着提炼、结晶、洗涤工艺过程又大幅度下降。因此 ,青霉素的结晶工艺条件是提纯和去除致敏性高分子杂质的关键。结晶的好坏 ,不仅关系到纯度 ,而且对洗涤去除此类杂质的效果影响极大。研究也发现 ,青霉素生产工艺相同 ,而随着生产厂技术水平不同 ,青霉素质量亦有差别 ,因此选择好的生产工艺又要严格控制生产中的各个环节才能获得高质量青霉素。青霉素产品若能控制发酵周期稍短 ,采用共沸结晶工艺 ,其质量是可以达到国际水平的。青霉素杂质稳定性考察结果表明 ,青霉素杂质含量、分装包装条件、储存温度都和青霉素效期内的稳定性密切相关 ,因而要求青霉素生产厂家以及商业部门都必须注意这个问题。青霉素生产厂控制青霉素中杂质含量是保证青霉素质量的重要环节。中国药品生物制品检定所金少鸿教授课题组对口服青霉素高分子杂质产生可能性的研究表明 ,在一定条件下 ,口服青霉素可迅速聚合形成高聚物 ,其聚合反应仅与生产过程中的温度、pH值、水份有关。课题组明确提出 ,在青霉素生产过程中应严格控制高分子杂质的含量 ,对于口服青霉素高分子杂质 ,原料药应 < ,制剂应 < ,从而保证临床用药安全 ,减少和杜绝过敏反应。高分子杂质测定技术控制产品质量国内从 20世纪 70年代就开始了 β -内酰胺类抗生素过敏的研究 ,中国药品生物制品检定所重点对第三代头孢菌素的质量与过敏反应的关系进行了研究 ;并且根据卫生部的要求 ,开展了青霉素Ⅴ钾和阿莫西林等口服青霉素的质量和过敏反应关系的研究。目的是研究青霉素等抗生素的过敏机制 ,以及寻找一种最为经济的质量检测方法 ,将青霉素等抗生素原料和制剂中高分子杂质控制在一定的范围内 ,从而保证安全用药。