它最早在1812年始于由约翰·柯川博士所创办的医学季刊,称为《新英格兰医学与外科期刊》。于1828年,它改为周刊型态出版,也被更名为《波士顿医学与外科期刊》;一百年之后,它就采用现今我们所知道的名称《新英格兰医学期刊》。期刊内容包含有:主题性之社论,原创性的论文,旁征博引性的评论性文章,即时短篇论文,案例报告,亦有一独特的报道项目称之为《临床医学影像》(Images in Clinical Medicine)。早期的主编有奥立佛·文戴尔·赫尔(Oliver Wendell Holmes, Sr.)爵士,汉斯·辛瑟尔(Hans Zinsser),与路易斯·汤马斯(Lewis Thomas)。最早的其中一位编辑,杰洛美·史密斯(Jerome V. C. Smith),在1857年辞职改就波士顿市市长(mayor of the City of Boston)。本期刊〔为了文献引用上的方便经常简称为 N Engl J Med〕经常被列为医学期刊中拥有最高影响因子之刊物〔同级刊物有《美国医学协会期刊》,《柳叶刀医学期刊》〕。乔治·波尔克奖(George Polk Awards)网站记述著在1977年颁奖给《新英格兰医学期刊》,颁奖理由为“以其能在往后数十年成就令人有极大的关注力与信服的威望能力,进而能提供第一手重要性的主流观点”。