关于血友病文献的论文

作者简介：通讯作者:阮长耿,所长、院士、教授.电话:/: 苏州大学附属第一医院,江苏省血液研究所======================================我还打过这个电话绝对是

在历史长河中，很少有遗传性疾病能够像血友病一样，得到各界人士的极大关注，甚至于成为诸多故事的“主角”。时至今日，尽管血友病的”皇室”光环已经没有那么耀眼，但它的高发病率和严重后果，使得医学界无论何时都难以对其掉以轻心。而人类探索血友病“真凶”并竭力攻克它的故事，在如今也已成为了一段佳话。

维多利亚女王的野望

在殖民时代，随着英国国力的大幅扩张和传统殖民强国（西班牙、荷兰等）的衰落，英国成功靠着积极的殖民侵略和工农商业发展，得到了“日不落帝国”的美名。然而，带领大英帝国走向繁荣的功勋——维多利亚女王，却也让整个欧洲的皇室在随后的一个世纪内陷入了动荡之中。令人难以想象的是，动荡的起源并不是维多利亚女王的对外扩张，而只是她所参与的一次“联姻”。

资料图：1859年的维多利亚女王画家Franz Xaver Winterhalter所绘

在欧洲皇室之中，联姻可谓是由来已久的传统。两国皇室间的联姻，不仅仅可以维系皇室的“高贵血统”，也可间接成为国家关系融洽的象征。维多利亚女王共有九位子女，其中爱丽丝公主（Princess Alice of the United Kingdom）于1862年嫁给黑森-莱茵大公路德维希四世，比阿特丽斯公主（Princess Beatrice）则于1885年嫁给巴滕堡亨利王子。而在后来，爱丽丝公主的两个女儿分别嫁入普鲁士王室和沙俄皇室，远嫁莫斯科的小女儿则成为了沙俄的末代皇后亚历山德拉费奥多萝芙娜；比阿特丽斯公主唯一的女儿维多利亚尤金妮亚也成为西班牙国王阿方索十三世之妻，尽管在西班牙，她的婚后生活称不上幸福，晚年甚至因西班牙革命而流亡国外。

从上面的资料来看，维多利亚女王的联姻似乎颇为成功，欧洲的多个显赫皇族先后靠联姻而带上英国王室的血统。然而不幸的是，维多利亚女王本人是乙型血友病的无病携带者，参与联姻的两个公主也携带有乙型血友病基因，这使得包括英国王室自身在内的多国王室都在后来吃到了苦头——

利奥波德王子，维多利亚女王之子，1884年死于血友病引起的脑出血，终年30岁；

弗里德里希王子，爱丽丝公主之子，1873年死于血友病引起的脑出血，终年两岁半；

普鲁士海因里希王子，爱丽丝公主的外孙，1904年死于血友病，终年4岁；

阿列克谢皇储，爱丽丝公主的外孙，1918年死于二月革命，患有血友病；

巴滕堡利奥波德王子，比阿特丽斯公主之子，1922年死于骨科手术，终年32岁；

阿斯图里亚斯亲王阿方索，比阿特丽斯公主的外孙，1938年死于车祸后大出血，终年31岁。

由英国王室而起的欧洲“皇室病”遗传路线，其中黄色框所表示的为血友病确证患者图：Shakko Kitsune

在此之后，血友病因其与皇室间的恩怨纠葛而“名扬四海”，得到了“皇室病”的绰号；不过，这些患有血友病的王子们的生活可谓是糟糕透顶，即使在输血术已经比较发达的20世纪，他们在出行、完成医疗检查或是手术之前，也要小心翼翼地叮嘱医生备好全血，以便不时之需，至于长期内出血带来的各种并发症（例如关节病），囿于当时的医疗水平，他们也只能默默忍受。

血友病、“圣诞病”和“皇室病”

尽管英国王室和血友病之间的故事早在很多年前便已人尽皆知，但医学界对血友病的认识过程却和王室并没有太多关联。在1803年，费城的一名外科医生约翰康纳德奥托在论文中描述了“一种在特定家族中出现的出血倾向”，并认为根据当时的已有证据，可以认定该病好发于男性、通过家族中的“健康”女性传播。这篇论文不仅第一次详细叙述了血友病的症状和遗传特点，也成为了继道尔顿描述红绿色盲的报告后，世界第二篇报道X连锁遗传病（由X染色体基因引起并随生殖传给下一代的疾病）的文章。

随后在1828年，苏黎世大学的学生霍普夫第一次用“血友病（haemophilia）”来描述这种“出血倾向”，这也意味着血友病作为一种疾病，开始得到了医学界的广泛认可。而在1937年，两位哈佛大学的医生从人血浆中正式分离了抗血友病球蛋白（也就是凝血因子VIII），不久后研究即发现它的缺乏是甲型血友病的直接病因。看起来，人类距离血友病的真相已经无限接近了。

然而，在全世界都为凝血因子VIII的发现感到惊叹的同时，一些学者也开始对“凝血因子VIII缺乏引起了血友病的观点”提出质疑。质疑的高潮发生于1947年，一位阿根廷医生使用两个同血型血友病患者的血液进行体外试验，他发现当两种血液在体外混合后，血液本身并没有发生凝集反应，但混合后的样本检测不出血友病的任何迹象。根据这一结果和之前对凝血因子VIII的研究，不少人大胆推测，这世上也许存在另一种和凝血因子VIII无关的凝血异常，但因为一直被归类为“血友病”而导致了相关研究的匮乏。

功夫不负有心人，寻找这样的证据的过程并没有浪费太久时间——1952年，一个5岁的英国裔加拿大男童史蒂芬克里斯默斯（Stephen Christmas）在回伦敦探亲时因血友病入院，医生按照惯例将他的一份血样送往牛津血友病中心，不过血液学家比格斯和麦克法兰在检测血样后发现，克里斯默斯的血液样本的确有血友病特征，但其中的凝血因子VIII水平却完全正常，反而是另一种未知蛋白质的水平异于常人。很快，研究人员在正常人的血浆中分离出了克里斯默斯所缺乏的蛋白质——凝血因子IX（当时被称为“圣诞因子”），这种因子输注给患有类似疾病的患者之后，可以帮助他们恢复凝血能力。

资料图：牛津大学丘吉尔医院，牛津血友病与血栓病中心设立于此

为了区分这种疾病和典型的“血友病”，科学家用克里斯默斯的名字将其命名为“圣诞病”。而在生物技术高速发展的几十年后，分子学研究已经证明，“血友病”和“圣诞病”都是凝血因子缺乏所致，只是患者缺乏的凝血因子种类不同，因此在凝血异常的发生机制上有所差异。基于这一发现，“血友病”和“圣诞病”被重新命名为甲型血友病和乙型血友病。

有趣的是，在发现乙型血友病历程中起到了关键作用的克里斯默斯，也许是为了感谢医生们的发现，他后来于加拿大的瑞尔森理工学院（现在的瑞尔森大学）攻读医学影像学，毕业后成为了多伦多儿童医院的一名影像医生。他在工作之外一直致力于血友病患者权益活动，曾以加拿大血友病协会核心会员的身份呼吁重视血液安全，不幸的是，由于长年依赖输血，克里斯默斯感染了HIV并很快发展为艾滋病，于1993年逝世，年仅46岁。

本文主要参考资料：

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Rogaev EI, Grigorenko AP, Faskhutdinova G, Kittler EL, Moliaka YK. Genotype analysis identifies the cause of the royal disease. Science 326(5954):817. doi:.

von Willebrand因子裂解酶活性水平的检测及其临床应用Residual Collagen Binding Assay for von Willebrand Factor-Cleaving Protease Activity and Its Clinical Application高维强 苏健 邢秀萍 王京华 白霞 王兆钺 阮长耿摘 要：血管性血友病因子裂解酶(vWF-cp)是新近发现的一个金属蛋白酶,其活性在多种生理病理状态下发生改变.为了研究von Willebrand因子裂解酶活性检测及其临床应用,用ELISA法检测了vWF-cp酶解前及裂解后血清(浆)中血管性血友病因子(vWF)的胶原结合能力,两者之比作为该待测血清(浆)的相对vWF-cp活性水平.同时观察血栓性血小板减少性紫癜(TTP)患者与肿瘤患者体内vWF-cp活性的改变.结果表明,该方法准确测出了87名健康成人和79例患者血样的残余胶原结合力(R-CBA),批内变异和批间变异分别为3 60%(n=9)和(n=5).53名健康成人血清vWF-cp活性水平为(±)%,30名健康成人血浆vWF-cp活性水平为(±)%.6例TTP患者中5例血浆vWF-cp活性水平显著降低,25例良性肿瘤患者血清vWF-cp水平轻度降低,49例恶性肿瘤患者则明显下降(P值分别小于和).结论:以R-CBA检测vWF-cp活性水平简单易行,可应用于临床检验.恶性肿瘤患者,尤其是TTP患者血浆(清)vWF-cp活性水平显著降低.关键词：血管性血友病因子裂解酶;残余胶原结合试验;血栓性血小板减少性紫癜分类号：; 文献标识码：A文章编号：1009-2137(2004)06-0726-04作者简介：通讯作者:阮长耿,所长、院士、教授.电话:/:作者单位：高维强（苏州大学附属第一医院,江苏省血液研究所,苏州,215006）苏健（苏州大学附属第一医院,江苏省血液研究所,苏州,215006）邢秀萍（河南省开封市第一人民医院血栓室,开封,475000）王京华（哈尔滨医科大学附属第一医院血液科,哈尔滨,150086）白霞（苏州大学附属第一医院,江苏省血液研究所,苏州,215006）王兆钺（苏州大学附属第一医院,江苏省血液研究所,苏州,215006）阮长耿（苏州大学附属第一医院,江苏省血液研究所,苏州,215006）参考文献：〔1〕Gerritsen HE, Robles R, Lammle B, et al. Partial amino acid sequence of purified yon Willebrand factor-cleaving protease. Blood,2001; 98: 1654- 1661〔2〕Furlan M, Robles R, Galbusera M, et al. yon Willebrand factorcleaving protease in thrombotic thrombocyto-penic purpura and the hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med, 1998; 339: 1578-1584〔3〕Tsai HM, Lian EC. Antibodies to von Willebrand factor-cleaving protease in acute thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med, 1998; 339: 1585-1594〔4〕Mannucci PM, Canciani MT, Forza I, et al. Changes in health and disease of the metalloprotease that cleaves yon Willebrand factor. Blood, 2001; 98:2730-2735〔5〕Furlan M, Lammle B. Assays of von Willebrand factor-cleaving protease: a test for diagnosis of familial and acquired thrombotic thrombocytopenic purpura. Semin Thromb Hemost, 2002; 28:167 - 172〔6〕Rick M, Moll S, Taylor M, et al. Clinical use of a rapid collagen binding assay for yon Willebrand factor cleaving protease in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura. Thromb Haemost,2002; 88:598-604〔7〕Ruggeri ZM. Old concepts and new developments in the study of platelet aggregation. J Clin Invest, 2000; 105:699 -701〔8〕Fujikawa K, Suzuki H, McMullen B, et al. Purification of human von Willebrand factor- cleaving protease and its identification as a new member of the metalloproteinase family. Blood, 2001; 98:1662 - 1666〔9〕Zheng X, Chung D, Takayama TK, et al. Structure of yon Willebrand factor cleaving protease (ADAMTS13), a metalloprotease involved in thrombotic thrombocytopenic purpura. J Biol Chem,2001; 276:41059-41063〔10〕Levy GG, Nichols WC, Lian EC, et al. Mutations in a member of the ADAMTS gene family cause thrombotic thrombocytopenic purpura. Nature, 2001; 413: 488-494.〔11〕施文瑜,王迎春,白霞,等.Von Willebrand因子胶原结合试验的建立及其临床应用.中华检验医学杂志,2003;26:200-203〔12〕Oleksowicz L, Bhagwati N, DeLeon-Fernandez, et al. Dificient activity of von Willebrand's factor-cleaving protease in patients with disseminated malignancies. Cancer Res, 1999; 59:2244-2250收稿日期：2003年12月1日修稿日期：2004年6月25日出版日期：2004年12月1日请看PDF全文==========================================我还打过一遍电话你要不把分给我你就不太不地道了，这是我好不容易找到的他的一个论文。你太走运了，好谢谢我吧，我听过他的一个演讲。============================================作者简介：通讯作者:阮长耿,所长、院士、教授.电话:/把分给我吧下面那个qdcz也是我

不知题目中所说的“梦魇”，具体是指哪方面，梦魇这个词太过广泛，大多数情况下，是代指那些能让人产生痛苦及恐怖的事物。

比如说伦敦塔，大约一千年以前，这座英国伦敦的地标性建筑物，就曾是英国王室的梦魇，有许多权贵甚至是王族在此被处决，另外伦敦塔还是一座监狱，曾关押过著名的简·格雷，1553年8月3号，新女王玛丽一世进入伦敦，为巩固权力与王位，将简·格雷罢黜，并迅速处决。

此外，在伦敦塔里还处决过诺森伯兰公爵，是他逼迫上一任国王将自己的王位传给自己的儿媳简·格雷，因此遭到玛丽一世的支持者强烈反对，并最终导致了灭门之灾。

1597年10月，英国内部掀起过一场教派活动，王室抓捕了大量的天主教父，并关押在了伦敦塔之内，当时的人们对于伦敦塔的印象，已经从地标性建筑，转变为人间炼狱，提到伦敦塔的名字，大多和极刑与监狱有关。

然而在英国皇室的历史上，伦敦塔染满了皇室的血，多为当权者或王室贵族在此被处决，关押，甚至是公开审判，这也导致了伦敦塔在很长一段时间内，成为了王室成员们交谈的禁忌，人人谈及色变，如果以这个标准来衡量的话，我想伦敦塔有资格成为“欧洲皇室的梦魇”。