肝细胞癌新药研究成果论文

肝细胞癌是最常见的肝癌类型。作为一种恶性癌症，肝癌的生存数据一直不容乐观——据统计，肝癌患者的5年生存率只有，不足五分之一。因此，肝癌患者急需新的治疗方案，延长他们的生命。中国学者邓安然报告：在不可切除的肝细胞癌患者中，一线使用乐伐替尼相较索拉非尼在无进展生存期(PFS)、至疾病进展时间(TTP)和客观缓解率(ORR)方面均取得了临床意义上的改善，且安全性一致。基于该研究，乐伐替尼治疗不可切除肝细胞癌患者具有潜在优势，乐伐替尼将是晚期肝细胞癌患者一线治疗的新选择。Lenvatinib(仑伐替尼)是一种口服多激酶抑制剂药物，可选择性抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体的激酶活性，另外还能抑制其他促血管生成和致癌通路相关的RTK，包括成纤维细胞生长因子(FGF)受体，血小板衍生生长因子(PDGF)受体等。2018年2月国际权威医学期刊《柳叶刀》(Lancet)主刊发表了一项重磅III期临床研究——REFLECT研究，公布了在全球20个国家的154所研究中心进行的仑伐替尼临床研究结果。第三方独立评审委员会影像学评估数据显示，对比索拉非尼，仑伐替尼治疗可使肝癌至疾病进展的时间由个月延长至个月，使肝癌病灶缩小或消失的概率由提高到，使疾病控制率由提高到。索拉非尼是目前唯一批准的治疗不可切除肝细胞癌的药物，因此这类患者仍需新的药物选择。乐伐替尼可抑制血管内皮生长因子受体1~3、成纤维细胞生长因子受体1~4、血小板源性生长因子受体α、KIT和RET，在一项入组不可切除的肝细胞癌的Ⅱ期研究中显示出活性。这是一项随机、开放标签的非劣效性Ⅲ期临床研究，共纳入954例不可手术切除的肝细胞癌患者(≥1个可测量病灶，巴塞罗纳肝癌分期系统评估为B/C期，Child-Pugh分级为A级，ECOG PS≤1,均未接受过系统治疗)，将患者随机分配为乐伐替尼组(478例;体重≥60 kg者给予12 mg，qd;体重<60kg者给予8 mg，qd)和索拉非尼组(476例;400 mg，bid)。主要研究终点为总生存期(OS)，次要研究终点为改良的RECIST评估的PFS、TTP和ORR。该研究达到预期结果，乐伐替尼组和索拉非尼组患者的中位OS分别为个月(95%CI 个月)和个月(95%CI 个月)，OS延长个月(HR=，95%CI )，提示乐伐替尼有延长肝细胞癌患者OS的趋势。次要终点方面：乐伐替尼组和索拉非尼组患者的中位PFS分别为个月(95%CI 个月)和个月(95%CI 个月)，乐伐替尼组PFS显著延长个月(HR=，95%CI ;P<);ORR结果更加惊人，乐伐替尼组为，索拉非尼组为(P<)。乐伐替尼组和索拉非尼组患者的TTP分别为个月和个月(HR=，95%CI ;P<)。乐伐替尼组与索拉非尼组的需紧急处置的不良事件相似。乐伐替尼组最常见的为高血压(42%)，腹泻(39%)，食欲减退(34%)，体重下降(31%)以及乏力(30%)。乐伐替尼组与索拉非尼组的中位治疗持续时间分别为个月和个月。由于不良事件而中断治疗的患者在两组中分别占13%和9%。两组中分别有33%和39%的患者接受了二线治疗。

化疗免挨针、住院战胜乳癌更有信心像火烫的金属穿透脑细胞膜！ 科学家发现造成帕金森氏症的关键毒性物质新选择！EGFR晚期肺癌一线双标靶可延缓肿瘤恶化敏锐的嗅觉神经让你更饥饿？ 新研究也许造成减重方式的革新 人类投入癌症研究半世纪后，已经取得了大量的成果，但还尚未达成完全治愈癌症的目标。其中一个原因是尽管不同「癌症」的基本机制总是相同的，但「癌症」一词指涉的疾病种类却不可胜数，尤其是癌细胞不受控制的扩散，其中的细微差异极大。好比说肠癌就含白血病不同，即使在特定种类的癌症底下，一名患者的病况也和另一名患者不同，因为不同的突变会影响肿瘤内的不同基因，结果造成癌症相当难以治疗。 不过随着医学研究的越趋深入，癌症之谜也逐渐被解开。近期在《自然医学》杂志上刊登的一篇论文中，英国剑桥大学Gurdon癌症研究中心的生物学家 Meritxell Huch 的研究小组取得肝癌研究的重大突破。该研究团队的报告描述了一种未来将可帮助医生设计根据患者特征量身订制疗程的技术。Huch 博士和他的同僚们使用的 “anoids” (类器官) 是一种在实验室里培养出的全尺寸人类器官迷你模型，这种类器官从视网膜到肾脏或脑组织在医学研究上都有相当大的应用潜力，目前已运用于测试数种癌症用药。 肝癌目前是全球男性第五大癌症，在女性当中排行第八，不过其高死亡率使其成为全球第二大致癌死亡原因，仅次于肺癌。为了更加了解癌症的机制，科学家迫切需要更加准确且能在实验室内观察的立体模型。Huch 博士和她团队取下8名癌症患者身上的肿瘤细胞，并且将这些细胞浸泡在促进癌细胞生存的特殊溶液中，这种溶液会抑制健康细胞的生长，并且有利于培养纯粹的癌细胞，研究团队借此创造出一种称为「类肿瘤」的迷你肿瘤(tumouroid) (约毫米)。透过将肿瘤细胞更加纯化，排除正常细胞，研究人员对癌症的分析将更加的容易。更显著的益处在于，这种技术使得类器官复制了他们来源的肿瘤的结构，但一般的普通细胞培养则无法做到。在传统的细胞培养中，大部分这种结构都会遗失，但是Huch博士的肿瘤组织保留了它，使它们更加忠实地再现了它们所源自的癌症。在培养皿里的肿瘤副本使得癌症研究更容易进行实验，除此之外剑桥癌症研究中心的团队还利用这种肿瘤模型测试 29 种不同的癌症用药，包括现行用药及研发中的新药。首先，一种对肿瘤生长至关重要的蛋白质抑制成分被发现能抑制一种称为ERK蛋白质的活性，被视为肝癌研究发展的重大突破。研究人员将这两种癌症细胞移植到小鼠体内，并且使用新药来抑制小鼠体内癌细胞的生长，发现抑制小鼠肿瘤细胞的成效相当良好，显示这款药物极有潜力成为治疗原发性肝癌的药物。由于类器官能复制人体肿瘤组织的结构与基因表现的模式，因此能有效协助发展个人化的癌症治疗。而且这种肿瘤模型还能减少对实验动物的需求，将能协助科学家更有效探索肝癌成因中的关键。研究主持人Huch博士说，「研究团队过去曾创造出类器官，但这次类肿瘤的研发，将肝癌研究又更往前推进。」

近日，来自美国马萨诸塞大学医学院的科学家们辨识出了肝母细胞癌(hepatoblastoma, HB)的潜在新型治疗性靶点－YAP1，该研究已于日前刊登于国际期刊《Hepatology》上。肝母细胞癌是一种罕见的儿童肝癌，目前并没有有效的治疗方法。该研究分析了YAP1在肿瘤生存过程中扮演的关键角色。

儿童患者接受化疗，副作用严重

研究员Jordan Smith表示，在此研究中，研究人员首次阐明了靶向YAP1的疗法在治疗儿童肝母细胞癌中的潜在效力，同时也指出，癌细胞的命运有机会被逆转，或许这样可以开启一扇新型的治疗之门。每年在美国大约有100名儿童确诊为肝母细胞癌，对于患有恶性疾病的儿童而言，其生存率较低，仅有27%。对于这些儿童患者，研究人员束手无策，在60-80%的患者中，直到肿瘤发展到无法用手术切除之前，肝癌几乎是没有任何症状的。

儿童肝脏恶性肿瘤约占台湾儿童的2-3%，其中肝母细胞癌约占了五分之四。尽管外科手术和化学疗法取得了进展，但主要的小儿肝肿瘤IV期肝母细胞瘤(HB)的五年生存率仍为27％，80％的儿童肝母细胞癌中发生YAP1和β-Catenin共激活。

对抗癌症通常会采用化疗的手段，但化疗容易让儿童患者产生严重的副作用，像是听力丧失或学习障碍等，且儿童患者后期或许还需进行心脏或肾脏移植。在此研究中，研究咱元寻找了一种新方法来靶向作用关键基因，该基因能控制肝母细胞癌中肿瘤的生存和生长，且此方式在成人癌症治疗中有显著效果。若其能在儿童体内也能有效发挥作用，或许就能让儿童患者免于接受化学治疗的需求。

关闭YAP1基因能促进肿瘤细胞凋亡，甚至挽救肝脏损伤

研究人员透过肝母细胞癌小鼠模型实验发现，关闭YAP1基因能让90%以上的肿瘤萎缩，并能使小鼠的生存时间延长至230多天。研究发现关闭YAP1的表达不仅促进肿瘤细胞的凋亡，还能促进肿瘤细胞亚群的分化，甚至能够挽救小鼠的肝脏损伤。

关闭YAP1基因的表达且不使致癌的β-Catenin沉默，能让肝母细胞瘤明显消退。研究结果提供了首个体内数据来支持YAP1作为HB的治疗标靶。单独关闭YAP1基因足以促进肝母细胞瘤的长期消退、部分肿瘤细胞的凋亡并调节转录因子的作用，进而逆转残余肿瘤细胞的命运去模仿功能性的肝细胞。

下一步研究人员将会开发一种针对肝脏的靶向作用的治疗方法，并随时追踪肝母细胞瘤。研究作者之一Smith表示：「未来我们会继续深入研究，来开发更多诸如肝母细胞瘤等儿童癌症的新疗法！」