心肌病发病机制论文

- 1.心肌血氧供需平衡失调 由于心脏不停的舒缩活动，心肌需氧量比较高。而且心肌不能像骨骼肌那样可以进行较长时间的无氧运动，产生的氧债留待以后偿还，心肌必须进行有氧呼吸。所以，即使在安静状态下，心肌也要从冠状动脉循环中摄取75%可利用的氧，这已经达到限度的氧的摄取。缺血性心肌病的主要发病机制在于心肌长期、慢性缺血。心肌的血供受心肌耗氧量和心肌供氧量的双重影响。而心肌缺血是心肌供氧量不足以满足心肌需氧量，使血氧供需失去平衡引起的一种结果。 （1）决定心肌耗氧量的因素：心肌耗氧量的多少取决于以下6个因素：收缩期室壁张力、张力持续间期、心肌收缩力以及基础代谢、电激动和心肌纤维缩短。其中，前三者是决定心肌耗氧量多少的决定因素，后三者为次要因素。收缩期室壁张力=收缩期心室容量×腔内压力÷室壁厚度；而张力持续间期=心率×收缩期射血时间。所以，当左心室收缩压、容量或室壁厚度增加；或心率增快；或心肌收缩力增强时，心肌耗氧量便增加。实际应用中，测定所有这些指标不易，故临床上常用收缩期血压与心率的“双乘积”作为心肌耗氧量指数，经临床研究观察此方法简便可靠。 （2）决定心肌供氧量的因素：心肌的供氧量取决于氧的摄取和传送。决定心肌供氧量的最主要因素是冠状动脉的血流量。因为一般情况下心肌已经限度提取了冠脉血流中的氧，所以当心肌需氧量增加时，只能靠增加冠状动脉血流量来增加氧的摄取量。冠状动脉血流量与灌注压阶差即近端冠状动脉与右心房之间压力差成正比，和冠状动脉阻力成反比。根据所起的主要作用的差异，冠状动脉可分为两段，位于心包脏层表面上的一段，血管管腔较粗大，主要起传输血流作用，仅产生较小的阻力，称为“传输血管”；这部分血管进入心肌后逐渐分支成为较细小的血管直至毛细血管前血管，这部分血管管径的变化对整个冠脉循环的阻力起着决定性作用，称为“阻力血管”。具体来讲，影响冠状动脉血流量的因素有： ①受心动周期影响：流向左心室心肌的血流量受心动周期的影响，收缩期流向左心室心肌的血流量仅为舒张期的7%～45%，这主要是由于左心室收缩时心肌内的阻力血管受挤压所致。由于右心室心室肌比较薄，受心动周期影响较小，流向右室的血流量在收缩期与舒张期几乎相同。 ②受神经支配的影响：在冠状循环血管管壁上分布有α-受体和β-受体，当α-受体激动时引起包括阻力血管和传输血管在内的冠状动脉收缩，使血流阻力增加。而兴奋β-受体可引起冠脉舒张，使冠脉血流量增加。如果β-受体阻滞时，α-受体引起冠状动脉收缩更为明显。 ③受心肌代谢产物的影响：在心肌代谢过程中产生的一些代谢产物会影响冠状动脉血流量，这些物质包括氧、二氧化碳、氢离子、钾离子、腺苷、乳酸等。当心肌代谢增加或冠状动脉血流减少时，其中某一种或一组代谢产物在局部的浓度增高，使阻力血管平滑肌松弛，减少冠状动脉阻力，增加冠状动脉血流量。 ④受血管壁和血小板源性生物活性物质的影响：血管壁可以合成前列环素（PGI2），具有明显的扩张血管作用；而血小板在聚集过程中可以释放TXA2，具有极强的血管收缩作用。一般情况下，这两种物质在血流中含量处于一种动态平衡中。如果两者的平衡被打破，将明显影响血管张力的变化。另外，由血管内皮释放的内皮源性舒张因子（EDRF）及内皮素（epithelin）也在心血管系统中具有强烈生物活性。内皮源性舒张因子扩张血管，而内皮素是的血管收缩物质，这两种物质的消长，也明显影响冠状动脉的张力。 当较大的冠状动脉发生粥样硬化导致管腔堵塞时，使得局部血流阻力明显增加，阻塞处以远的小动脉血管床调节达到限度的扩张，以减少血流阻力保证有足够的血流量。如该处冠状动脉血管扩张储备已近极限，当心肌耗氧量增加时，通过冠状动脉的扩张增加血流量的能力非常有限，经上述多种机制反复调控均不能满足心脏血氧供应以致产生心肌缺血。 2.缺血对心肌的影响 （1）对心肌代谢的影响：心肌能量代谢主要来源于葡萄糖和脂肪酸氧化代谢生成的高能磷酸化合物（三磷腺苷和磷酸肌酸辅助系统），心肌活动所需的能量几乎都是由高能磷酸化合物在线粒体中经氧化代谢产生。由于一般情况下心肌不能合成乳酸，通过糖酵解产生三磷腺苷不是心肌产能主要途径。但是，当心肌缺血缺氧时，糖酵解就成为心肌细胞获取三磷腺苷的主要来源。糖酵解可以提供少量的高能磷酸化合物，使得局部缺血心肌内高能磷酸化合物水平下降减缓。这样虽使缺血心肌损伤不致迅速恶化，但是局部区域的心肌内乳酸合成增加，造成乳酸堆积。若心肌持续缺血缺氧，将导致心肌不可逆性的损伤。 （2）对心脏功能的影响：心肌细胞所需能量的直接来源是高能磷酸化合物，而高能磷酸化合物的生成主要靠有氧代谢。如果心肌供血突然停止，心肌组织内三磷腺苷及磷酸肌酸水平迅速降低，心肌细胞内出现酸中毒，收缩蛋白对钙离子的敏感性降低以及磷酸盐和脂质的堆积，使得心肌舒张和收缩功能障碍立即发生。首先舒张功能受累，表现为-dp/dt减少，心室舒张末压升高，顺应性减低；随后心室收缩功能受损，+dp+dt进行性异常，最后局部心肌停止收缩。如果缺血心肌累及范围较大，将降低心搏量、心排出量和心室射血分数等心功能指标。缺血时间很短，血流很快恢复者，心肌收缩和舒张功能也能很快恢复。缺血严重但较短暂者，心肌不会发生永久性损害，此时在电镜下观察胞膜未见损伤，高能磷酸化合物也不低于对照水平的70%.恢复血流后，心肌细胞腺苷酸逐渐恢复，但心肌舒张和收缩功能的恢复需要较长时间。这种严重的可逆性损伤心肌称为心肌顿抑。恢复时间的长短，主要取决于缺血时间的长短和严重程度而定，可以持续数分钟、数小时直至数天。严重而持久的缺血导致不可逆性心肌细胞损害，从心内膜下心肌向心包脏层下心肌扩展，出现明显细胞膜损伤。另有一种情况，由于冠状动脉固定性狭窄而未完全闭塞，供应心肌的血流量低于正常。为了降低耗氧量，心肌通过减低代谢、减少做功来适应血流的减少，从而达到心肌供氧、需氧间新的平衡。在这种状态下，心肌保持低功能下的存活，如果缺血没有进一步恶化，该部分心肌既不会梗死也不会引起缺血的临床症状，被称为冬眠心肌。冬眠心肌的这种少供血则少做功的状态是心肌自身的一种自我保护机制，等待心肌血流恢复后，冬眠心肌的功能可以完全恢复。如果这种低供血状态下的平衡被打破，血氧供需平衡向不利的方向转化，缺血的症状和体征就会发生。

(一)发病原因药物性心脏病常见于使用抗肿瘤药物、某些治疗精神病药物(如抗抑郁药)、治疗心血管病的药物和抗寄生虫药等。大多数药物性心脏病的重症病人临床上表现为扩张型心肌病的特征，最终可导致致命性心力衰竭。如阿霉素心肌病，少数病人其临床特征酷似限制性心肌病;有的药物如儿茶酚胺类对心脏的长期作用可引起心室肌的增厚，犹如肥厚型心肌病。此外，某些毒物如可卡因，可因其直接心肌毒性引起心肌病，应引起重视。(二)发病机制药物引起心肌毒性损害的致病环节众多，机制复杂，迄今尚未完全明确，大致主要有以下几个方面。1.直接毒性药物对心肌产生直接毒性作用，导致心肌细胞的炎症、变性、坏死及间质水肿，至一定阶段可呈纤维性改变。其毒性作用常与药物的剂量及用药时间长短密切相关。此类药物主要有抗肿瘤药，如阿霉素、柔红霉素、环磷酰胺(CTX)、氟尿嘧啶(5-Fu);抗寄生虫药，如依米丁、氯奎、锑剂等;某些心血管药物，如维拉帕米、奎尼丁、普鲁卡因胺和拟交感类药;某些中药，如雷公藤等。以阿霉素心肌病为例，其心肌直接毒性损害可以从特异性组织病理超微结构改变得以证实，其表现为肌原纤维丧失及胞浆空泡化，严重者有细胞坏死。2.代谢异常一些药物可抑制心肌细胞的氧化磷酸化，导致线粒体损害，如某些抗寄生虫药(依米丁等)。最近Jeyseelan(1997)所作的一项研究证明，抗肿瘤药阿霉素及柔红霉素能使心肌细胞膜核糖核酸(RNA)快速致敏而失活，使ATP形成受阻，阻碍了心肌特异性基因的表达，并抑制肌原纤维蛋白和给心肌细胞供能的蛋白(如ADP/ATP转换酶，磷酸果糖激酶同工酶)的核基因密码的转录，由于细胞内ATP储存耗竭和能量的缺失，心肌肌原纤维发生变性和坏死。电解质紊乱，如长期应用利尿药物可致严重的低钾血症和低镁血症，氨基糖苷类抗生素长期应用也可致低钾血症危象而导致心肌病变。3.抑制心肌的收缩性导致心肌收缩性减低和心室应激性增高，主要见于抗抑郁药，尤其是三环类抗抑郁药。其次，某些抗心律失常药，特别是β受体阻滞药和钙离子拮抗药等对心肌也有明显的抑制作用。4.影响心肌的电生理特性心肌的电生理受药物作用而干扰，可表现为心肌除极和复极的改变，或心肌应激性增高，如阿霉素、三环类抗抑郁药、洋地黄过量和某些抗心律失常药。其中能使心肌动作电位延长的药物(包括非心血管药物如三环类抗抑郁药)均可能有潜在的促心律失常作用，特别是药物使用不当合并有低钾血症、低镁血症时。5.药物相互作用在考虑药物对心脏的毒性作用时，多种药物并用而导致药物相互作用应予足够的重视。两种(或两种以上)药物并用可通过对心脏毒性的相加，或一种药物影响另一药物的代谢和排泄，或增高其生物利用度，从而使该药物对心脏的毒性增加。如洋地黄与奎尼丁并用时后者可使洋地黄的血浓度增高1倍，如不慎很容易引起洋地黄中毒。6.过敏许多药物对高敏的个体可引起过敏性心肌炎或心肌心包炎，常见者有青霉素类、磺胺类、保泰松、抗惊厥药、抗结核药、抗肿瘤药和疫苗等。经过敏机制引起的心肌炎每见于试用剂量时，其发病与药物的剂量无关，过敏性心肌炎常见有单核与嗜酸性粒细胞心肌浸润，并可致心脏传导阻滞、心律失常、心肌坏死与心力衰竭。应用抗过敏药和糖皮质激素治疗有效。7.其他许多药物用量、疗程及个体反应性的不同而具有多种致病机制，如二性霉素B可因直接心肌毒性、电解质紊乱、血栓栓塞而罹病。三环类抗抑郁药除引起心律失常外，主要致严重的心肌抑制作用而导致扩张型心肌病和心力衰竭。其他如阿霉素、氯喹、锑剂、吩噻嗪类药亦通过多种复杂的机制而导致心肌病变。