血液病靶向治疗新进展论文

广州南方医院是国内血液内科实力最强的医院。血友病全国最专业的医院，我是一名血友病患者，我了解到的基本都去南方，尤其是动手术等高危风险的。它也是全国最早从事血液病研究的医院之一。

血液内科，无非就是出凝血疾病与血液肿瘤，而出凝血疾病又主要是血小板和血友病，血液肿瘤又主要是白血病。

因此我们只要了解血液病与白血病的专家即可。

出凝血疾病专家

1.孙竞教授

医疗特长:擅长非亲缘移植和难治性白血病移植，以及移植并发症防治；擅长血友病诊治管理工作。

从医历程:血液科副主任，教授、主任医师，硕士研究生导师。长期从事造血干细胞移植工作，负责完成移植2000余例，擅长非亲缘移植和难治性白血病移植，以及移植并发症防治；负责血友病诊治管理工作，通过建立综合关怀和分级管理模式，使南方医院血友病中心成为WFH中国血友病培训中心和国家血友病诊疗示范中心。造血干细胞移植亚专科和出凝血疾病亚专科负责人。

学术任职:任中国造血干细胞移植库专家委员会委员，中华医学会血液学分会止血血栓学组和贫血学组委员，中国血友病协作组常委及预防治疗组和护理组组长，中华医学会广东省医学会血液病学分会委员，广东省血友病诊疗管理中心主任，广州血液学会副主任委员，广州抗癌协会血液肿瘤分会副主任委员。

是血友病的知名专家

2.叶洁瑜医生

医疗特长：擅长血小板相关疾病，包括原发性血小板增多症，免疫相关性血小板减少症的诊治。

从医历程：副研究员，医学博士。2005年毕业于南方医科大学获医学学士学位，2007年毕业于英国莱斯特大学获医学硕士学位，2011年毕业于香港大学医学院获医学博士学位。毕业后一直从事血液病临床与基础研究工作，对血小板相关疾病，包括原发性血小板增多症，免疫相关性血小板减少症的诊治具有较深入的研究。

科研情况：主持及参与国家自然科学基金项目3项，主持南方医院杰出青年培育计划项目1项。发表SCI论文10余篇：副研究员，医学博士。2005年毕业于南方医科大学获医学学士学位，2007年毕业于英国莱斯特大学获医学硕士学位，2011年毕业于香港大学医学院获医学博士学位。毕业后一直从事血液病临床与基础研究工作，对血小板相关疾病，包括原发性血小板增多症，免疫相关性血小板减少症的诊治具有较深入的研究。科研情况：主持及参与国家自然科学基金项目3项，主持南方医院杰出青年培育计划项目1项。发表SCI论文10余篇

血液肿瘤专家

1.刘启发教授

医疗特长：在白血病的分子发病机理、造血干细胞移植、肿瘤免疫治疗和免疫功能低下人群感染防治等领域具有高的造诣。擅长造血干细胞移植、难治性白血病的诊断与治疗和再生障碍性贫血的诊断与治疗。

从医经历：南方医科大学血液病研究所所长；南方医院血液科主任、二级教授、主任医师、博士生导师。从1983年大学毕业后一直从事血液肿瘤的诊疗和相关基础研究工作，曾在日本东京自治医科大学作为客座研究人员进行一年的白血病分子生物学研究工作。在白血病的分子发病机理、肿瘤免疫治疗、造血干细胞移植和免疫功能低下人群感染防治等领域有极高造诣。科研情况：曾先后主持1项“九五”国家重大疾病攻关课题，3项863计划，1项国家自然科学基金重点、7项面上和20余项省部级课题的研究。相关研究成果获得省部级科技成果一等奖2项、二等奖5项和三等奖7项，在国内外核心期刊发表论文200余篇、其中SCI收录50余篇。

学术任职：亚太地区血液学会委员，中华医学会血液学分会副主任委员，中华医学会造血干细胞应用学组副组长和感染学组委员，中国医师协会血液医师分会常委及精准医学学会委员，中国研究型医院学会细胞研究与治疗分会副主任委员，中国临床肿瘤学会理事会理事；广东省医学会血液学分会主任委员和细胞治疗学会副主任委员；广东省血液肿瘤首席专家。Journal of Hematology & Oncology（IF：）、中华内科学杂志及中华血液学杂志等11家核心期刊编委或常务编委，10余家SCI期刊包括New England Journal of Medicine审稿专家。

2.冯茹教授

医疗特长：作为淋巴瘤亚专科负责人在白血病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤等疾病的发病机理研究、诊断与治疗方面具有较高的造诣。

从医经历：血液科副主任，教授、主任医师，博士生导师，科室党支部书记。1983年毕业于第四军医大学，曾先后作为访问学者赴日本、美国进修深造。长期从事血液病临床及相关基础研究，具有丰富的临床经验。

科研情况：先后三次获得国家自然基金资助，多次获广东省国际合作项目、广东省社会发展、广东省自然基金、广州市科技计划重点项目、省卫生厅基金资助。近年来发表多篇具有影响力的学术论文，包括CELL、PNAS，Blood，BMT等著名杂志发表论文，且单篇论文被引用次数高达近700次和近200次。

学术任职：现任中国实验血液学专东省抗癌协会血液肿瘤分会副主任委员、侯任主任委员、广东省医学会血液病学分会委员业委员会委员，中华医学会血液病学分会白血病•淋巴瘤学组委员、中国实验血液学专业委员会血液免疫学组委员、中国免疫学会血液免疫分会临床流式细胞术学组常委、中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员、广、广东省免疫学会理事、广东省免疫学会血液免疫学专业委员会主任委员、中国女医师协会临床肿瘤专业委员会委员、中国女医师协会临床肿瘤血液淋巴专业委员会常委。

3.平宝红

医疗擅长:擅长疾病急慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等综合治疗。

从医历程:惠侨医疗中心一病区科室副主任，教授、主任医师，博士研究生导师。长期从事血液病临床诊治工作，在急慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等综合治疗等方面积累了丰富经验。

科研情况:主持国自然基金1项，省市级课题5项，在逆转肿瘤多药耐药机制、微重力环境对造血干细胞调控、人羊膜间充质干细胞对GVHD防治作用相关研究等领域有深入研究。以第一及通讯作者共发表论文40余篇，多篇被SCI收录。

学术任职：担任广东省女医师协会血液病学分会副主委、广东省医学会涉外与特需医疗服务分会常委、中国老年医学会血液学分会委员、广东省医学会血液病学分会委员、中国女医师学会血液学分会委员、中国老年医学会血液学分会多发性骨髓瘤学组委员、广东省女医师协会淋巴瘤学会委员、国际医疗与特需服务分会委员。

南方医院血液科简介

一、 学科发展沿革南方医科大学(原第一军医大学)南方医院血液科始建于上世纪70年代，是国内较早成立的血液专科之一；经过几代人不断努力，分别于1993年和1996年成为硕士与博士授权点学科，且逐渐发展壮大成为：博士后科研流动站、国家临床重点专科、国家血液病新药临床试验基地、国家专科医师培训基地、全军血液病中心（原）、广东省血液病重点专科、广东省高教厅血液病重点学科、广东省血液病医疗质量控制中心、广东省血友病诊疗管理中心、世界血友病联盟中国血友病诊疗培训中心、中国造血干细胞捐献者资料库与台湾慈济骨髓库采集和移植医院等。根据学科发展需求，2011年成立南方医科大学血液病研究所。在白血病精准诊治、淋巴瘤/骨髓瘤靶向诊疗、造血干细胞移植及并发症防治、血友病诊疗综合关怀等方面居全国领先及先进水平。

二、 学科结构

南方医科大学血液病研究所常驻机构。学科现由常规诊疗病区、造血干细胞移植病区、惠侨楼病区和南方医科大学血液病重点实验室四部分组成。常规诊疗病区床位102张、造血干细胞移植病区床位34张、惠侨楼病区展开床位16张；血液病实验室实用面积500㎡，下设实验室有免疫学、细胞遗传学、分子生物学、细胞形态学和白血病样本与资料数据库。人员：全科医护技人员140人，其中医生系列34人（含高级职称13人）、技术系列14人、护士91人。医生系列全部为硕士以上学历、13人拥有海外留学经历。博士生导师4人、硕士生导师5人。国家级学会副主任委员2人次、常委5人次，省级学会主委4人、副主任委员5人次

三、 医疗特色1、白血病精准诊断与治疗白血病是常见的血液肿瘤，不同类型治疗方案和疗效差别大，目前国际趋势是精准个体化治疗。南方医院血液科从上世纪90年代始，开展白血病的精准医疗包括：精确诊断 综合采用形态学、免疫学、遗传学、基因突变检测等先进手段，对每一例白血病患者进行精确诊断分型、评估风险分层、筛选治疗靶点；个体化治疗 通过分析患者精确诊断、预后分层和靶点选择的信息，我们为患者量身设计化疗、放疗、靶向治疗、移植等个体化治疗方案。通过采用精准医疗，目前我科急性白血病诱导治疗完全缓解率高；采用维甲酸联合亚砷酸治疗急性早幼粒细胞白血病5年无病生存高；采用大剂量阿糖胞苷巩固序贯自体造血干细胞治疗预后良好组急性非淋巴细胞白血病，长期无病生存达80%；中高危急性淋巴与非淋巴细胞白血病采用异基因造血干细胞移植其5年无病生存达70%；采用“基因定量”+“突变检测”指导慢性粒细胞白血病治疗5年无病生存高；采用超强预处理异基因造血干细胞移植联合早期递减免疫抑制剂和供者淋巴细胞输注策略治疗难治复发性白血病，5年无病生存达到50%以上。 2. 淋巴瘤/骨髓瘤靶向治疗淋巴瘤/骨髓瘤是我科重点支持和发展的亚专科方向，我们采用组织病理学、免疫组织化学、荧光原位杂交技术（FISH）、淋巴结细胞匀浆免疫分型（流式细胞术）和染色体核型分析、核磁共振、PET-CT、新一代高通量测序仪等综合技术手段，建立了淋巴瘤/骨髓瘤精准诊断分型/分层体系，通过化疗、靶向治疗、造血干细胞移植、放疗、新药临床试验等方法对淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者实施分层、个体化和靶向治疗，并且结合淋巴瘤和多发性骨髓瘤的发病特点，汇集南方医院相关科室，建立了淋巴瘤和多发性骨髓瘤多学科协作诊疗团队（MDT），使患者得到更加全面、快捷、专业的立体层面的诊断与治疗。我们采用免疫化疗治疗弥漫大B细胞性淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病等淋巴瘤患者，率先开展苯达莫司汀治疗慢性淋巴细胞白血病等细胞性惰性淋巴瘤的临床研究，采用异基因造血干细胞移植治疗高危/难治复发的淋巴母细胞淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤，3年无病生存达到60%。在国内开展蛋白酶体抑制剂硼替佐米、来那度胺等新药治疗多发性骨髓瘤，显著提高了疗效和改善了患者生活质量。总之，通过采用精确诊断和个体化靶向治疗体系，我科在淋巴瘤/骨髓瘤综合诊疗领域处于国内优秀水平。

3. 造血干细胞移植及并发症防治我科是国内较早开展造血干细胞移植的单位之一，目前是华南地区规模较大、移植病例较多的移植中心。从1984年完成造血干细胞移植至2015年已完成移植近2000例；现拥有移植层流病房31张，能开展所有类型造血干细胞移植，每年完成移植250余例。造血干细胞移植的关键流程是供者筛选、移植时机与方式、预处理方案优化和移植后并发症处理。我科已建立成熟的非血缘供者和单倍体（亲缘半相合）供者移植技术，疗效与同胞全相合移植没有差异，解决了供者来源问题；基于精准诊断选择移植时机与方式；采用足叶乙甙增强预处理移植方案治疗高危/难治的急性淋巴细胞白血病患者3年无病生存可达70%；采用超强预处理方案移植联合联合供者淋巴细胞输注治疗难治性白血病/淋巴瘤5年生存率达60%；在移植并发症防治方面积累了丰富经验，建立有成熟系统的诊治规范，在移植后病毒感染防治体系、PTLD诊断及治疗体系、CD25单抗联合MSC治疗难治GVHD、非感染性肺部并发症早期诊断及干预等领域处于国内优秀水平。此外，我科在CD34纯化的自体造血干细胞移植治疗难治复发的系统性红斑狼疮和难治复发天疱疮等领域保持较高水平。

4. 血友病综合关怀我院是国内较早开展血友病诊治综合关怀的单位之一。南方医院血友病中心于2000年与加拿大渥太华CHEO医院建立了“WFH血友病姐妹合作中心”，2001年被世界血友病联盟（WFH）批准为“广州血友病治疗中心”；2009年中华医学会血液学分会认定为“广东省血友病诊疗中心”；2010年1月由广东省卫生厅批准为“广东省血友病病例信息管理中心”；2010年11月被世界血友病联盟认定为“WFH中国血友病诊疗培训中心”；2013年由广东省卫计委批准为“广东省血友病诊疗管理中心”。通过组建多学科参与的综合团队和医护骨干的国内外培训，我科建立了完整的综合关怀体系，目前日常随诊省内外患者1500余人。本中心设立有血友病专科门诊，实施血友病综合关怀护理，血友病专职护士每周一、三、五开展护理门诊，培训病人自我注射和自我护理知识和技能；开展阳光俱乐部活动，每年4月17日世界血友病日定期开展联谊会，给医患、患患之间的经验交流提供了平台；建立了完善的患者登记和随访管理制度；设有血友病专职理疗医师和治疗师协助指导关节锻炼与康复；定期举办患者血友病知识教育和诊治新进展讲座，免费提供教育资料、治疗辅助材料以及家庭治疗与自我注射培训；多学科专家组成的综合团队协助解决血友病疑难并发症的诊治，如基因诊断、产前诊断、中大型手术、抑制物（抗体）监测和免疫耐受治疗等。

5. 红细胞疾病及骨髓增生异常综合症我科设有“红细胞疾病及骨髓增生异常综合症（MDS）”亚专科方向，主要负责地中海贫血、溶血性贫血、再生障碍性贫血、MDS等疾病的诊治和研究。 我科联合南方医科大学广东省人类遗传病分子诊断工程技术研究中心，国内较早组织实施地贫人群的监控预防计划，建立了针对地贫和G6PD缺乏症等遗传病的基因诊断新技术及临床应用；采用CD55/CD59联合Flaer流式技术检测阵发性睡眠型血红蛋白尿(PNH)，显著提高了PNH诊断的特异性和敏感性率；在国内较早开展环孢素联合ATG和脐血输注治疗重型再生障碍性贫血的新业务新技术，有效率达80%，明显提高了重型再障的疗效，改善患者的生活质量；对骨髓增生异常综合症(MDS)患者进行精确诊断及分层治疗，中低危组采用对症支持、来那度胺或地西他滨联合小剂量化疗，高危组采用异基因造血干细胞移植，显著改善了预后和患者生活质量。

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1.传统抗肿瘤药物[2]根据目前临床上使用的抗肿瘤药物的作用机理，可以大致将其分为四类：直接作用于 DNA，破坏其结构和功能的药物；干扰 DNA 合成的药物；抗有丝分裂的药物；基于肿瘤生物学机制的药物。 直接作用于 DNA 的药物 烷化剂类作用机制。 从有机化学的角度看，烷化剂和 DNA 之间的反应，实质是亲核取代反应。 烷化剂上有较好的离去集团，能在体内形成缺电子的活泼中间体或其他具有活泼亲电性集团的化合物 ，DNA 中含有富电子的集团(如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等)，在和 DNA 反 应时，烷化剂或通过生成正碳离子的途径与 DNA 发生 SN2 反应，或直接和 DNA 按 SN1 的方式进行烷基化，从而影响或破坏 DNA 的结构和功能，使 DNA 在细胞增殖过程中不能发挥作用。 金属铂络合物作用机制。 顺铂络合物进入肿瘤细胞后水解成水合物，该水合物在体内与 DNA 的两个鸟嘌呤碱基 N7 位络合成一个封闭的五元螯合环， 从而破坏了两条多聚核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键，扰乱了 DNA 的正常双螺旋结构，使其局部变性失活而丧失复制能力。 反式铂络合物则无此作用。 博来霉素类作用机制。 博来霉素类抗肿瘤药物是一种天然存在的糖肽类抗肿瘤抗生素，它直接作用于肿瘤细胞的 DNA，使 DNA 链断裂和裂解，最终导致肿瘤细胞死亡。 干扰 DNA 合成的药物 作用机制干扰 DNA 合成的药物又称为抗代谢抗肿瘤药物，通过抑制 DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷代谢途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制，导致肿瘤细胞死亡。 药物分类叶酸拮抗物、嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物 抗有丝分裂的药物作用机制：药物干扰细胞周期的有丝分裂阶段 （M 期）， 抑制细胞分裂和增殖。 在有丝分裂的中期细胞质中形成纺锤体，复制后的染色体排列在中间的赤道板上，到有丝分裂的后期，这两套染色体靠纺锤体中的微管及马达蛋白的相互作用向两极的中心体移动。 抗有丝分裂药物作用于细胞中的微管，从而阻止了染色体向两极中心体的移动，抑制肿瘤细胞的分裂和增殖[3]。有丝分裂抑制剂与微管蛋白有很强的亲和力，这些抑制剂大多数是从高等植物提取的天然产物及衍生物。2.新型抗肿瘤药物传统抗肿瘤药物都是通过影响 DNA 合成和细胞有丝分裂而发挥作用的，这些肿瘤药物的作用比较强，但缺乏选择性，毒副作用也比较大。 人们希望能提高抗肿瘤药物的靶向性，高度选择地打击肿瘤细胞而不伤害正常组织。随着生命科学学科的发展，有关肿瘤发生和发展的生物学机制逐渐被人们所认识，抗肿瘤药物的研究开始走向靶向合理药物设计的研究途径，产生了一些新的高选择性药物。药物分类及作用机制：靶向药物。 从抗肿瘤药物靶向治疗的角度看，可将其分为三个层次：第一层次：把药物定向地输入到肿瘤发生的部位，如临床上已采用的介入治疗，这是器官水平的靶向治疗，亦称为被动靶向治疗。第二个层次：利用肿瘤细胞摄取或代谢等生物学上的特点，将药物定位到要杀伤的肿瘤细胞上，即细胞靶向，它带有主动定向的性质。如利用瘤细胞抗原性质的差异，制备单克隆抗体(单抗[4])与毒素、核素或抗癌物的偶联物，定向地积聚在肿瘤细胞上，进行杀伤，效果较好[6]。第三个层次：分子靶向，利用瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异，包括基因、酶、信号传导、细胞周期、细胞融合、吞饮及代谢上的不同特性， 将抗癌药定位到靶细胞的生物大分子或小分子上，抑制肿瘤细胞的生长增殖，最后使其死亡。血管抑制剂药物的发展。 肿瘤生长必须有足够的血液供应，在癌发展和转移的过程中新的血管生长是必要的条件[3]。 新的血管生成涉及到多种环节， 例如在血管内皮基底膜降解时金属蛋白酶活性增加。血管内皮细胞增殖、重建新生血管及形成新的基底膜时有许多生长调节 因 子 参 与 ， 包 括 纤 维 生 成 因 子 (FGF)、 血 管 内 皮 细 胞 生 长 因 子(VEGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、血管生成素(Angiogenin)及转化生长因子(TGF)。 它们能促进新生血管的生成，使 DNA 合成增加。 另有一些调节因子能抑制血管内皮的生长，如血管抑素、 内皮抑素、干扰素 α 和干扰素 γ 等。 针对上述不同的环节及有关靶点，已研发出多种血管生成抑制剂，例如对金属蛋白酶有抑制作用的 Marimastat，抑制血管内皮生长的内皮抑素 Endostatin，抑制整合蛋白识别的 Vitaxin 抗体及非特异性抑制剂反应停等。 此类新药进入临床试用的已有数十种，对多种肿瘤及肿瘤转移显示出治疗效果，它们与常用抗癌药合用时能提高疗效，但其确切疗效仍需临床验证的最后报告。3.抗肿瘤药物的发展前景 靶向抗肿瘤药物将继续不断发展（多药耐药）逆转剂MDR（耐药性）是导致肿瘤化疗失败的最重要的原因，是肿瘤化疗的一大难点，因此寻找发展 MDR（多药耐药）逆转剂是非常必要的，或者加用两种或更多种抗肿瘤靶向药物可能会进一步提高传统细胞毒化疗方案的抗肿瘤效果[4]。 抗肿瘤转移药物临床诊断的肿瘤患者大约有 50%以上的已经发生了转移，而大部分癌症患者最后都死于转移，因此研究开发抗肿瘤转移药，如肿瘤转移多肽抑制剂、肿瘤细胞水解酶抑制剂也是必须的。 吕彦恩等人通过对 IL-2 基因修饰的细胞毒 T 淋巴细胞抗肿瘤效应的研究得出如下结论：IL-2 基因转染的 CTL 过继回输，可直接杀伤和诱导激活机体特异性抗肿瘤免疫反应，使体内抗肿瘤效果显著增强，有效抑制实验性肺转移瘤的生长[5]。 基因治疗2002 年 10 月 7 日诺贝尔生理、医学奖授予的发现项目是：“细胞程序性死亡”是由基因控制的。 这项发现使得人们认识到，随着基因导入系统、基因表达的可控性的深入研究以及更好更多的治疗基因的发现，人们可以通过导入野生型抑癌基因、自杀基因、抗耐药基因及反义寡核苷酸、肿瘤基因工程瘤菌等来治疗癌症[3]。 基因治疗将会成为综合治疗恶性肿瘤一种极为有效的方法。4.总结传统抗肿瘤药物虽然作用比较强，但是特异性较差，毒副作用较大， 因此， 它在今后的抗肿瘤药物市场中所占比列将会日益下降；同时，具有靶向功能的抗肿瘤药物在今后很长一段时间内将占据市场很大的份额；而基因治疗手段还需要进一步研究。

南方科技大学医院血液内科专家团队由一流的血液内科专家组成，具有丰富的临床诊疗经验，可以提供全方位的血液内科诊断和治疗服务。此外，医院还设有血液净化中心、血栓栓塞中心、血小板凝集异常中心、肿瘤血液学中心、免疫血液学中心和贫血中心，可以为不同年龄、不同性别的患者提供优质的诊断和治疗服务。如需要预约名专家复查，可以直接联系医院前台进行咨询