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二代高通量测序技术已广泛应用于疾病和癌症的研究，但由于其短读长的特点，对结构变异的检测有一定的局限性。以Pacbio和ONT为代表的三代长读长测序技术弥补了这一不足，但因成本相对较高限制了其广泛应用。三代目标区域测序技术，不仅保留了长读长的测序优势，又可以针对感兴趣的基因或区域以更高的性价比进行高深度测序研究。目前，三代目标区域测序技术已被应用于疾病或癌症领域HLA、STR、融合基因、甲基化检测等研究中。目标区域富集的方法主要有三类：长片段PCR扩增、CRISPR/Cas9靶向捕获和液相探针捕获。下面为大家进行一一介绍。 长片段PCR扩增因其引物设计成本低，实验流程规范，是基因组靶向富集常用的方法之一。但PCR过程中容易产生嵌合体、出现参考比对偏差[1]，此外，基因组的复杂区域和高GC区域往往会影响PCR扩增效果，制约了其应用范围。长片段PCR扩增一般适用于非复杂区域变异检测研究。 Long-Read Nanopore Sequencing Validated for Human Leukocyte Antigen Class I Typing in Routine Diagnostics[2] 发表期刊：The Journal of Molecular Diagnostics（IF:）   发表时间：2020年7月 人类白细胞抗原(HLA)的高分辨率分析是确定造血干细胞移植患者和供者相容性的金标准。Nanopore长读长测序能够直接跨越HLA区域，提供明确分型，但碱基的高错误率限制了其应用。该文章中第一阶段，选择已知HLA分型的33例样本，针对HLA I类基因 HLA-A 、 HLA-B 、 HLA-C 进行了特定基因全长扩增（扩增引物见表1），使用MinION 1D2建库试剂盒（SQK-LSK308）建库，MinION测序，使用2种HLA分析软件JSI和GenDx进行HLA分型分析，结果表明其分型结果与前期Sanger测序分型结果100%一致（表2），MinINO测序和分析流程图见图1。为了进一步验证该方法，第二阶段选择了67例临床样本进行MinION测序分析，与Sanger测序数据分析结果一致，该结果进一步表明了纳米孔测序技术已经发展到可以用于常规诊断并具有较高的准确性。 表1 扩增引物 表2 33例样本MinION分型结果和Sanger分型结果对比（仅展示前3行） Cas9靶向捕获技术，首先将DNA末端去磷酸化，然后用Cas9/guideRNA复合物引入新的切口，将测序接头特异性连接到剪切区域，从而达到靶向测序的效果。该技术无PCR扩增环节，可以同时进行结构变异、STR及碱基修饰鉴定等研究。 Targeted Nanopore Sequencing with Cas9-guided Adapter Ligation[3] 发表期刊：Naute Biotechnology（IF:） 发表时间：2020年4月 目前的测序方法仍然受到无法检测碱基修饰，读长过短，核酸总量要求高，产量过低或实验流程过长等限制。该文章中作者开发了一种基于Cas9靶向捕获的纳米孔序列方法（nanopore Cas9-targeted sequencing，nCATS），该方法使用基于CRISPR–Cas9的靶向DNA捕获策略（图2A），将捕获的DNA进行纳米孔长读长测序。该文章表明nCATS技术可以同时进行SNP，SV，单体型和CpG甲基化鉴定。文章中研究发现多种guideRNAs组合可将  KRT19 基因的覆盖率从47X提高到407X（图2B），MinION整个cell的覆盖率中位数提升到680X（图2C）。文章中将nCATS方法在GM12878细胞系上检测的SNV与白金数据集进行比较，验证了双链数据过滤后SNP检测的准确性，结果显示只有一个假阳性位点存在于胸腺嘧啶密集的均聚物区域。将nCATS甲基化数据与WGBS数据进行了比较，结果显示每个CpG相关性为。该方法将促进长读长测序技术在医学研究和临床中的应用。 针对感兴趣的基因或区域定制特异性探针，通过探针与基因组DNA进行杂交，将目标区域片段捕获富集后进行测序分析研究。但该技术由于建库环节中存在PCR扩增环节，会丢失碱基修饰信息，且需要额外考虑定制探针的周期。 Efficient Sequencing, Assembly, and Annotation of Human KIR Haplotypes[4] 发表期刊：Frontiers in Immunology（） 发表时间：2020年10月 天然杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)区域具有高度同源性、重组率、多态性及重复序列等特点，利用二代高通量测序不能得到完整的单倍型信息。文章中提出了一种自主设计探针捕获目标区域，利用长读长测序来组装人类二倍体 KIR 单倍型的新方法。该方法设计了18个捕获探针来捕获 KIR 区间长度为2-8kb的DNA片段。采用PacBio Sequel平台CCS模式进行测序，使用Canu软件进行组装，按照 KIR 基因划分区域，基于每个基因和 KIR 全长进行组装，最后注释序列的位置信息。为了评估该流程的可靠性，作者对16个样本（单倍型信息已知）进行组装和注释评估。组装结果表明，仅使用18个探针对 KIR 区域进行捕获，就覆盖了参考基因组的97%，序列一致性为。该研究所提出的靶向探针捕获测序方法是第一个对人类所有 KIR 二倍体进行完整测序和组装的方法，可以有效地应用于人群规模研究和临床研究中。 综上，三代目标区域测序技术有PCR扩增，Cas9靶向捕获和探针液相捕获三类靶向富集方法，其优劣势总结如下（表3），可结合具体研究需求进行选择。 表3不同目标区域捕获方法比较汇总 参考文献 [1]Laver TW, Caswell RC, Moore KA,et of haplotype phasing from amplicon-based long-read sequencing[J]. Scientific Reports. 2016;17(6):21746.  [2]Matern BM, Olieslagers TI, Groeneweg M, et al. Long-Read Nanopore Sequencing Validated for Human Leukocyte Antigen Class I Typing in Routine Diagnostics[J].The Journal of Molecular Diagnostics. 2020 ;22(7):912-919.  [3]Gilpatrick T, Lee I, Graham JE, et al. Targeted nanopore sequencing with Cas9-guided adapter ligation[J]. Naute Biotechnology. 2020;38(4):433-438.  [4]Roe D, Williams J, Ivery K, et al. Efficient Sequencing, Assembly, and Annotation of Human KIR Haplotypes[J]. Frontiers in Immunology . 2020;9(11):582927.

医学中的NASID是非类固醇抗炎药，像百年好药阿司匹林一类的，解热、镇痛、抗炎、抗风湿的作用。

PNAS，美国国家科学院院刊, 全称是Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，作为全球屈指可数的“百年名刊”之一，同时作为国际期刊界的“四大天王”（Nature，Science，Cell，PNAS）之一，于1914年创刊，出版频率是周刊。据报道，要想在中科院系统谋取一个position，门槛是两篇PNAS一作或通信。_NAS的每一篇研究论文都由美国国家科学院(National Academy of Sciences-NAS)的一名院士编辑和处理。NAS是一个私营非营利组织，由2405名美籍院士和483名外籍院士组成，其中183人是诺贝尔奖得主。PNAS这本期刊总结起来有4大特点：?1， 全球性?62%的投稿来自美国以外地区，作者分布广泛。95%的投稿来自作者直接投稿而非美国院士专享绿色通道。?2， 投稿初稿无需调整格式_陡宓氖焙虿恍枰菰又镜囊蟮髡摹⒉慰嘉南缀屯计雀袷健??3， 审稿和上线速度快_状瓮陡宄晒Φ降谝淮尉龆ㄆ骄奔?3周。文章接收后4-5周online。?4， 支持开放获取_NAS是混合出版模式期刊，但是支持单篇文章开放获取。_⒈砦恼轮掷?_NAS发表研究报告、简报、通信、杂志头版内容、学术评论、观点和学术讨论等（research reports, Brief Reports, Letters, Front Matter magazine content, Commentaries, Perspectives, and Colloquium Papers）类型的文章。__eorge Ellery Hale在1914年定下的指导原则，PNAS还发表美国科学院(NAS)院士和外籍院士关于其研究工作的重要贡献的首次简要公告。所有提交的稿件在接受之前都要经过编委会成员的评估。PNAS是一本综合性期刊，所发表的所有论文都应该让广大的科学读者理解。_NAS收录的文献涵盖医学、化学、生物、物理、大气科学、生态学和社会科学等。

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No 1. 他们凭什么荣获2011年诺贝尔生理学或医学奖2011年10月3日，瑞典卡罗林斯卡医学院宣布，美国科学家布鲁斯·巴特勒（Bruce A. Beutler）和卢森堡科学家朱尔斯·霍夫曼（Jules A. Hoffmann）“因在先天免疫激活方面的发现”、加拿大科学家拉尔夫·斯坦曼（Ralph M. Steinman）“因发现树突细胞及其在获得性免疫中的作用”而获得2011年诺贝尔生理学或医学奖。前两者和后者分别分享一半的奖金。 更多阅读：解读2011年诺贝尔生理学或医学奖 No 2. Mark Kris医生获首届ASCO人道主义奖 2011年，美国临床肿瘤学会（ASCO）授予纪念Sloan-Kettering 癌症中心胸部肿瘤医生Mark G. Kris首届ASCO人道主义奖，以表彰其在本职工作中的贡献和善举以及对志愿活动的投入。 No 3. 图森枪击事件2011年1月，很多人把目光聚焦于美国亚利桑那大学医疗中心创伤科主任Peter Rhee医生和神经外科主任G. Michael Lemole医生的每日新闻简报。他们在新闻简报上报告对在图森枪击事件中受伤的民主党女议员Gabrielle Giffords的医护情况，这次事件导致6人死亡、13人受伤。 No 4. 精神科医生服务海地震后精神卫生事业2010年11月，Jean Tropnas医生受到美国精神病学会嘉奖，以表彰其在2010年6月份海地地震灾害后所提供的精神卫生服务。2011年6月，Tropnas医生帮助迈阿密大学主办了海地精神卫生峰会；并发起一个任务小组，与海地政府和非政府组织协作，重建海地精神卫生设施。 No 5. Fuster医生获得法国大科学奖法兰西科学院Lefoulon-Delalande基金会授予Valentin Fuster 医生2011年度大科学奖（Grand Prix Scientifique）。Fuster是美国纽约西奈山心脏中心主任、美国心脏学会和世界心脏联盟前主席。