关于抗艾滋病药的论文

大家好，今天是没人关注的深空小编忍着寂寞给大家说资讯。今天天气不错，正适合读读最新资讯放松一下。准备好瓜子板凳，我们一起去瞧一瞧。 今天的文章开始前，我们先来看一张照片。照片中的这个小伙儿，是来自美国洛杉矶的瑞福。你会用什么样的词语描述他呢？阳光、帅气、暖人的确，瑞福是一名健美运动员，但他也是一名HIV感染者！想象不到吧，他看上去比一般人还要健康。 Raif Derrazi和他的小外甥女7年前，瑞福在27岁生日那天确诊感染了HIV。起初他也消沉过，但是在家人的支持和医生指导下，他开始积极治疗、按时服药，很好地控制了病情。3年前，瑞福还做出了一个大胆的决定，将自己的经历拍成视频，发布到社交网站上，向大家分享治疗HIV感染的真实体验、有关艾滋病的知识，在YouTube上的播放量已过百万，在Instagram上也有数万的关注者，成为了一名“网红”。2018年7月，瑞福的主治医生给他推荐了目前最好的抗艾滋病药物——必妥维，只需每日口服一片指甲盖儿大小的药片，即可有效抑制病毒。在必妥维的治疗下，如今，瑞福血液中的HIV已经检测不到了，也就意味着基本不具备传染性了，即实现了U=U。必妥维与同类型抗艾滋病药物大小的比较那么，这款抗艾滋病药物背后又有哪些故事呢？这要从HIV谈起。狙击“伪装者 ”我们知道，HIV是导致艾滋病的始作俑者。这种直径仅为100纳米左右的病毒，其实是个心机深重的“伪装者”。HIV需要借助人类细胞去完成自身的繁衍，并且它的基因组不同于一般的生物，是两条RNA。所以，病毒的繁衍实际上需要将遗传信息从RNA逆流传递给DNA，再从DNA传递给RNA。在这个过程中，HIV借助反转录酶、整合酶和蛋白酶三大法宝完成身份转换、潜入指挥部、扩充队伍再次出击的过程。因此，抑制这三个关键酶就能抑制HIV的繁衍，减轻HIV对人体的伤害。HIV复制周期示意图从1981年美国CDC正式命名艾滋病以来，人类就开始了抗击HIV的漫长战争。1987年，针对反转录酶的药物齐多夫定获得FDA批准，成为首个上市的抗艾滋病药物。之后，又有多种反转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂先后上市。90年代，美籍华人何大一提出的“鸡尾酒疗法”，通过几种抗病毒药物联用，有效抑制了HIV复制，减少耐药发生风险，让艾滋病患者死亡率急剧下降。2006年，艾滋病治疗迎来了复方单片制剂时代。把几种药物组合成一片药物的STR，在优化药物配比、保证长期用药安全性和耐受性的基础上，使服药更简便。艾滋病逐渐成为一种可防可控的慢性病。可是，道高一尺魔高一丈，对于HIV这样“聪明”的病毒，不断出现的耐药性问题让大多数已有药物的效果大打折扣，人类急需一类针对新靶点的抗病毒药物。这时，沉寂多年的整合酶抑制剂研究被重新提上日程。正如前文所说，整合酶在HIV复制中负责潜入指挥部的过程，也就是将反转录而成的病毒DNA插入并整合到宿主细胞的DNA上。这个过程其实很精密，不仅需要整合酶还需要细胞辅因子、金属离子等。其最主要的两个步骤分别是3’加工和链转移，前者发生在细胞质中，后者发生在细胞核中。3’加工和链转移示意图所谓3’加工，就是在cDNA 3’末端特定位点剪一刀，暴露出高度保守的CA末端，这如同一把密钥；而链转移则是整合酶将宿主DNA剪出能与CA末端配对的切口，如此一来，cDNA就能与宿主DNA融为一体，成功潜入指挥部。既然整合过程如此繁琐，那么从理论上说，我们就有机会在不同环节阻断HIV的整合，比如干扰整合酶与辅因子结合、阻断3’加工、阻断链转移。实际上，上个世纪90年代，科学家们的确发现了不少能在生化试验中抑制DNA整合的物质，例如菊苣酸、咖啡酸苯乙酯、寡核苷酸等。然而它们在细胞实验中却不能阻断HIV的整合，也就不能抑制病毒在细胞中的复制。无奈之下，科学家们只好将整合酶抑制剂研究搁浅了。图源事情的转机出现在2000年，《科学》杂志刊登的一篇论文，让整合酶抑制剂的研发迎来了曙光。美国科学家Daria Hazuda带领团队发现了一系列含有二酮酸基团且能抑制HIV复制的物质，巧的是它们作用的靶点就是整合酶。Daria Hazuda图源具体而言，这些物质能专一性地阻断整合酶催化功能的关键步骤——链转移反应，使病毒的DNA被降解或形成环状结构，从而不可逆地阻断HIV的感染过程。受此启发，先后有3种整合酶抑制剂问世：拉替拉韦、艾维雷韦和多替拉韦。这些药物还与针对反转录酶的药物组成了复方单片制剂用于HIV的联合治疗。尽管它们表现出不错的抗病毒效果，但是上述三种药物各有各的缺点。例如，拉替拉韦需每日口服两次，降低了患者的依从性；艾维雷韦需要增强剂以增加其药物暴露浓度，并且与拉替拉韦存在交叉耐药。有些HIV感染者在服用多替拉韦时会因为失眠、焦虑、抑郁、胃肠不适等而停药。如此种种都在呼唤着一种更简单有效、更安全的INSTI药物，而这在吉利德科学研发团队的努力下实现了。简而不凡的小小药片从2011年开始，研究者就开始了新型INSTI药物的研究工作。他们先是分析比较了已有的INSTI与整合酶接触界面的结构，之后又改造、合成了不同的物质，进行了血浆半衰期、溶解度、对HIV野生毒株及临床分离突变株的有效抑制浓度等各种测试，最终一种代号为GS-9883的物质脱颖而出，它就是后来的比克替拉韦。比克替拉韦化学结构在临床前研究中，比克替拉韦不但能有效抑制整合酶链转移，和病毒整合酶/DNA复合物的解离半衰期长达38小时，可以持久抑制整合酶的活性，并且对部分已有INSTI耐药的毒株仍然有效。此外，其血浆半衰期约为18小时，这就意味着它可以每日服用一次。研究还发现，比克替拉韦与核苷类反转录酶抑制剂恩曲他滨/丙酚替诺福韦有协同作用，可增强抗HIV效果。要知道，FTC/TAF是有效的HIV骨干药物，其中的TAF是一种前体药物，能够以低剂量给药且提高肾脏和骨骼安全性，以满足HIV感染者的长期治疗需求。于是，三药合一的复方单片制剂必妥维就应运而生了，它是目前基于整合酶抑制剂的最小三联复方单片制剂。一粒指甲盖儿大小的必妥维，含有50mg比克替拉韦、200mg恩曲他滨和25mg丙酚替诺福韦。图源那么，必妥维治疗HIV的效果究竟如何呢？这就需要临床研究来证明了。2015年，有关必妥维的4个临床Ⅲ期研究正式开展，将必妥维与含多替拉韦的联合治疗方案进行了比较。其中，1489和1490临床研究针对初治HIV-1感染的成人，1844和1878临床研究针对病毒学抑制的经治HIV-1感染的成人。48周结果显示，必妥维治疗组达到了非劣效性主要病毒学终点指标。没有任何受试者在必妥维治疗组出现治疗引起的病毒学耐药，也没有受试者因肾脏、骨骼或肝脏不良事件而停药。需要指出的是，含多替拉韦的联合治疗方案存在超敏反应风险，患者使用前需要进行HLA-B*5701基因检测，并且需要判断患者是否合并乙肝感染。相较之下，必妥维有很大的简便性：无需进行基因检测、也不需区分患者是否合并乙肝感染。因此，在临床上确诊HIV感染后即可快速启动治疗。图源这之后，必妥维就捷报频传。2018年2月，美国FDA率先批准必妥维上市；4个月后，必妥维又获得欧盟委员会批准上市。同一年，必妥维还被国际抗病毒协会美国分会列入了初治HIV感染者抗反转录病毒治疗的首选方案。仅在FDA批准上市后的18个月，2019年8月，必妥维就获得了中国药品监督管理局批准，用于作为完整方案治疗HIV-1感染的成人，且患者目前和既往无对整合酶抑制剂类药物、恩曲他滨或替诺福韦产生病毒耐药性的证据。在不久前召开的17届欧洲艾滋病大会上，必妥维又有了好消息。1489和1490两项临床研究最新结果显示，在治疗第144周，必妥维治疗的非劣效性继续维持，与对照组的病毒学抑制效果相当。在安全性方面，必妥维治疗144周内无一患者出现治疗耐药，并且其耐受性良好，因不良事件导致的停药率、与药物相关的不良事件率均低于对照组。这一结果给必妥维的长期疗效和安全性增添了强有力的数据支持。此外，必妥维用于治疗青少年和儿童及女性HIV感染者的Ⅲ临床研究，48周结果也显示，必妥维治疗能够维持病毒学抑制且无耐药。2020年1月11日，“回归正常 自由重生”必妥维中国上市盛典在北京召开，这标志着中国的HIV感染者正式迎来了必妥维。据报道，截至2019年10月，中国报告存活HIV感染者有万；2019年1-10月，新报告发现感染者万例。面对我国艾滋病防治的严峻挑战，相信每天只需口服一片、无食物同服限制、强效安全的必妥维，必将给HIV感染者带去全新的治疗体验，最大限度回归正常生活。王者之心2点击试玩

这可能是因为大量的HIV病毒粒子可以直接从一个T细胞感染另一个T细胞，而在病毒滴度很高的情况下，这些抗病毒药物是无法阻止HIV病毒复制的。现代医学最伟大的成就之一就是发明了用于治疗HIV病毒感染的鸡尾酒疗法。在接受鸡尾酒疗法治疗的患者体内循环的HIV病毒的水平可以被压制在一个非常低的水平上。不过，虽然这种鸡尾酒疗法的疗效看起来非常神奇，但是它还是无法彻底治愈艾滋病患者，他们体内依旧存留有HIV病毒。所以很遗憾，HIV病毒感染者不得不终身服用这些昂贵的，而且还有可能会给他们身体带来伤害的抗病毒药物。Sigal等人近日在《自然》（Nature）杂志发表文章，其将告诉我们为什么这些抗逆转录病毒药物不能彻底清除我们体内的HIV病毒。Sigal等人的工作对于目前正在开展的治疗HIV病毒感染的工作非常有帮助。科学家们已经发现了好几条机制，它们可能都与艾滋病患者经过鸡尾酒疗法之后体内依旧存在HIV病毒有关。这些机制包括：HIV病毒会在休眠期的CD4+记忆性T细胞里维持潜伏样转录沉默（transcriptionally silent）状态；这些被潜伏感染的细胞再度增殖；抗HIV病毒作用不够全面；HIV病毒持续复制，不断感染其它易感细胞等。绝大多数科研人员都认同前三条机制与HIV不能彻底被清除有关，但是对于第四条，很多人还是持有不同的意见。有人认为HIV病毒并没有在外周循环血液中出现，而且经过强化治疗（即在标准的鸡尾酒疗法中再额外添加其它抗病毒药物）之后，血浆中稳定状态的HIV病毒的RNA水平并没有发生变化，因此他们不赞成HIV病毒会持续不断地复制这一观点。但是还是有一些证据表明，HIV病毒的确有可能是在不停地复制。之前的研究发现，强化治疗会影响富含HIV病毒易感细胞的组织中的HIV病毒水平，我们很容易想到在用药之后，病毒滴度大幅度降低是由于抑制了HIV病毒的复制周期。不过，在很多经过鸡尾酒疗法治疗的患者细胞内还是存在未整合的HIV病毒DNA游离体（episomal），这是细胞新近感染的标志。再者，活化的被感染细胞内HIV病毒的滴度要比处于静止期的被感染细胞内高很多，当然，潜伏感染病毒的复制活性肯定不如非潜伏感染的病毒。Sigal等人新发现了一条机制，它可能有助解释鸡尾酒疗法无法彻底清除HIV病毒的原因。Sigal等人采用了一种复杂的数学模型，结果发现阻止一个HIV病毒粒子感染靶细胞的药物浓度要比阻止多个病毒粒子感染同一个靶细胞的药物浓度低很多。随后，Sigal等人又在体外实验系统中发现生理剂量的药物浓度就足以抑制病毒在人体内的自由传播，即可以阻止扩散的自由病毒粒子感染其它未被感染的易感细胞，但是不能阻止病毒粒子在细胞之间的传播（图1）。该实验结果也与模型推演数据比较吻合，因为我们早就知道，HIV病毒在细胞间的直接传播与多个病毒粒子感染靶细胞有关。 图1 人体内HIV病毒传播模式图。在HIV病毒感染者体内，到处都存在已经被感染的记忆性CD4+T细胞。a，在粘膜等细胞密度比较低的组织里，HIV病毒最有可能采用的传播方式是以图中蓝色三角形所示的单个病毒粒子的方式，通过从已感染细胞内扩散到组织间隙，再感染另一个易感细胞的方式进行的。b，在T细胞密度比较高的组织，比如淋巴结组织，HIV病毒最有可能的传播方式就是直接在细胞间扩散。Sigal等人的研究发现表明，图中粉红色圆圈表示的抗逆转录病毒药物只能够阻断第一种传播方式，不能完全阻断第二种传播方式。 Sigal的课题组又进一步开展研究，发现在最大用药剂量下，HIV病毒在细胞间直接传播的复制比（replication ratio）小于1，但这还是比完全抑制状态下的理论复制比高。这说明，虽然大家都认为HIV病毒的复制水平并不足以解释为什么HIV病毒能够在人体内持续存在的原因，但至少说明HIV病毒的复制情况可能与HIV病毒持续存在有关。最后，Sigal等人又采用了另外一套数学算法发现，HIV病毒即便在没有发生任何进化的情况下也可以通过低水平的HIV病毒复制源源不断地提供“兵源”，补充上被抗病毒药物杀掉的空缺，这是因为人体组织内的感染链都是各自割裂、独立的，它们不太可能在时相上有所关联。当然，这条演算结果也与我们目前掌握的证据比较吻合，但是和Sigal等人的这篇论文中的其它观点一样，这个观点也很难通过体内试验加以验证。在此需要强调一点，上述这些结论都不是已经被确定的结论。有一个问题首先需要被澄清，那就是在进行鸡尾酒疗法的同时，人体内是否存在HIV病毒直接在细胞间传播的情况，这一点非常重要。由于人体淋巴组织和T细胞来源的问题，我们有必要构建一个非人类的灵长类动物模型，可以对它进行长期的治疗和观察。而且该模型还可以服务于现在正在开展的旨在弄清楚人体内HIV病毒“仓库”储备情况和分布情况的研究项目。有人可能会说，只要艾滋病患者体内的HIV病毒没有产生耐药性，而且这些患者可以一直按照规定剂量和疗程服药，那么现有的鸡尾酒疗法就不会失效。既然如此，我们还有什么必要担心遗留在人体内的那一小撮HIV病毒呢？但实际情况并非如此，越来越多的人都已经开始意识到想要给所有艾滋病患者终身服用抗逆转录病毒药物是不切实际的。尽管全世界在抗HIV病毒药物方面已经投入了巨额资金，但是每年新增的感染人数还是要远远超过接受治疗的人数。越往后这个问题就会变得更严重，最后我们将无法控制这场“瘟疫”。而且，即便我们能够给每个患者都提供足够的药品，也不能保证他们在长达几年甚至是几十年的时间里全都会按时、按量的服用药物。

你想表示什么。

--爱滋病毒在尿液中是检测不出来的，就是说尿液中爱滋病毒不能存活，只有在血液，唾液，精液当中才能存活，其它情况下不能存活。所以我们用爱滋病人自己的尿液蒸发一定的水分后，注入爱滋病人自己的血液，也许能治疗治疗爱滋病病。尿液-虽有不好，但是和其它药比好很多的，而且自身可以方便的把它排除体外，也许自身短时间就会痊愈！如果真的得爱滋病还是很好的一种治疗的方法，你觉得呢？