【关键词】 非小细胞肺癌；紫杉醇；顺铂；双周疗法；三周疗法
double and threeweek regime of paclitaxel combined with cisplatin in treatment of advanced nonsmall cell lung cancer
zhao wenyan, shao huan, zhong jiao, cao hongfu, wang liping, miao jianhua
depart ment of pharmacy, the second people's hospital of wuxi,wuxi 214002,chinaabstract：objective to evaluate the efficacy and toxicity of paclitaxel combined with cisplatin in the treatment of advanced nonsmall cell lung cancer (nsclc) by double and threeweek regime.methods sixty patients with locally advanced (stageⅲ) or metastatic (stage ⅳ) nsclc were enrolled into the study and divided to two groups. double week regime(n=30): paclitaxel 80 mg/m2, cisplatin 40 mg/m2 ivgtt d1,8，and it was repeated at d 21. threeweek regime (n=30): paclitaxel 140 mg/m2, cisplatin 60 mg/m2 ivgtt d1 and it was repeated at d 21. a hplc method was established for the determination of paclitaxel at 3,12, 24 h after administration, and evaluate the efficacy and toxicity after two chemotherapy cycles.results the overall response rate of double week regime and threeweek regime were 40.0% and 36.7%, respectively, there was no statistic difference, but the main toxicities of double week regime were lower.conclusion double week regime is a better method for the treatment of advanced nsclc, it could increase patients for further study.
key words：nsclc；paclitaxel；cisplatin；doubleweek regime；threeweek regime
肺癌是当今世界最常见的肿瘤,近年来在我国发病率和死亡率增幅最大,已占恶性肿瘤死亡的第一位。WwW.133229.COM其中非小细胞肺癌约占70%, 就诊时70%～80%为进展期疾病,而且大多数患者就诊时已属晚期，主要采用以化疗为主的综合治疗。由于化疗效果不尽人意，故寻找高效低毒的化疗方案一直是肿瘤临床界关注的课题之一。
紫杉醇联合顺铂治疗晚期nsclc是临床上应用较多的化疗方案之一。一般采用3周1次给药，21天重复的三周疗法，但毒副反应发生率高，病人身体损伤较大。因此，我们试用紫杉醇联合顺铂第1，第8天给药，第21天重复，组成双周方案治疗晚期nsclc并与三周方案进行比较。
1 材料与方法
1.1 材料
1.1.1 病例选择
(1)患者需签署知情同意书；
(2)年龄：18～75岁；
(3)有组织学或细胞学证实的(局部的或系统的)非小细胞支气管癌(腺癌或未分类的非小细胞肺癌), 细胞标本可以通过支气管镜刷检或活检获得,若有可测量或可评价病灶,胸膜积液的细胞样本也可以。
(4)患者肺部应有x线或ct可测量或可评估病灶。
(5)ecog评分0～2。
(6)预计生存期 >12周。
(7)血液学、肝肾功能正常。中性粒白细胞计数>1 500/mm3，血小板 >100 000/mm3，血红蛋白>8 g/mm3，转氨酶< 3×正常值上限，胆红素<1.5×正常值上限，肌酐<1.5 mg/dl。
1.1.2 一般资料 病理或针吸细胞学确诊不能手术的晚期nsclc 60例，随机分成双周疗法组（a组）和三周疗法组（b组）。a组30例，男22例，女8例；年龄36～68岁，平均年龄60.4±4.6岁；腺癌16例，鳞癌11例，腺鳞癌2例，肺泡细胞癌1例；ⅲ期21例，ⅳ期9例；初治17例，复治13例。b组30例，男20例，女10例；年龄45～75岁，平均62.2±5.2岁，腺癌17例，鳞癌10例，腺鳞癌1例，肺泡细胞癌2例；ⅲ期18例，ⅳ期12例；初治16例，复治14例。两组患者临床特征差异无统计学意义。
所有病例均有作为疗效评价的可测量病灶，以前未用含紫杉醇方案化疗，未放疗；karnofsky评分≥60分;血像、肝肾功能、心功能无显著异常, 无化疗禁忌。
1.2 方法
1.2.1 治疗方法 a组：紫杉醇80 mg/m2，顺铂40 mg/m2ivgtt d1, 8，第21天重复。b组：紫杉醇注射液140 mg/m2，顺铂60 mg/m2ivgtt d1，第21天重复。
紫杉醇注射液用于顺铂前3小时滴注，化疗前常规使用地塞米松，苯海拉明抗过敏及格拉斯琼止吐；血液毒性用集落刺激因子处理，严重血小板减少及贫血，给予成分输血。
1.2.2 血药浓度测定 患者停止静脉滴注紫杉醇后，于3、12、24 h各取静脉血4 ml(肝素抗凝)，血浆样品经提取处理后用hplc测定其血药浓度[1]。
1.2.3 疗效及毒副反应评价 按who实体瘤疗效通用标准，分为完全缓解（cr），部分缓解（pr），无变化（nc）和进展（pd），cr，pr为有效。毒副反应评价按who抗癌药物毒性反应分度(0－4度)的统一标准进行评定。两组均在化疗2周期后作首次疗效评价，无肿瘤增大表现者，继续化疗；以后每2周期评价疗效1次；发现肿瘤进展，终止观察。
1.2.4 统计学方法 χ2检验（fisher确切概率法），sas 8.1软件处理，p≤0.05认为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 血药浓度 见表1。表1 双周与三周疗法方案给药后3个时间点的血药浓度表2 紫杉醇联合顺铂双周与三周疗法方案治疗晚期非小细胞癌疗效比较
2.2 近期疗效
全部患者均完成2周期以上化疗，可评价疗效。a组总有效率（rr）40.0％（12/30）。b组总有效率（rr）33.3％（10/30）。组间rr差异无统计学意义。初治患者a组17例，cr 2例，pr 6例，rr为47.1％（8/17）；b组16例，cr 1例，pr 5例，rr为37.5%(6/16)。两组初治患者均无肿瘤进展，组间差异无统计学意义。复治患者无cr，a组13例，pr 4例，rr为30.8%（4/13）；b组14例，pr 4例，rr为28.6%（4/14），组间差异无统计学意义。
2.3 毒副反应
所有病例均进行毒性评估,结果见表3。表3 紫杉醇联合顺铂双周与三周方案治疗晚期非小细胞癌毒副反应比较
3 讨论
紫杉醇为一种新型植物类抗肿瘤药物，其作用机制是通过促进细胞微管聚合成团块和束状并使其稳定，将癌细胞停滞于m期和g2期，从而阻碍细胞分裂及增殖，达到抗肿瘤的目的[2]。紫杉醇对nsclc有较高的活性，单药化疗对晚期nsclc的有效率为21％～31％[3，4]。
紫杉醇联合顺铂治疗晚期nsclc是目前较具疗效而广泛应用的化疗方案之一[5]。一般采用3周1次给药，21天重复。疗效虽较满意，但毒副反应发生率高，患者骨髓抑制常见且严重，易造成化疗中断，不利于病人接受长期治疗。有报道[6]称紫杉醇3周方案化疗，患者中性粒细胞减少达90％以上，ⅳ度可达52%。国内报道[7]，白细胞减少发生率为65.1％，ⅲ～ⅳ度为21.9％，血小板减少19.3％，发热6.4％。基于此，为了减轻毒副反应获得更好的临床收益，我们试用紫杉醇联合顺铂第1，第8天给药，第21天重复，组成双周方案治疗晚期nsclc并与三周方案进行比较。从表2结果显示紫杉醇联合顺铂的双周疗法治疗晚期nsclc的疗效较为满意，有效率达40.0％高于三周疗法方案对照组，虽无统计学意义，但其毒副反应的严重程度显著降低。通过表3结果，观察到三周疗法组总的以及重度（ⅲ－ⅳ度）毒副反应发生率明显高于双周疗法组，双周疗法虽然毒副反应依然常见，但多属轻度，重度反应很少发生，无1例ⅳ度毒副反应发生，患者容易接受，耐受性良好，尤其是严重血液学毒性很少发生。三周疗法组中8例曾因此而延迟化疗，而双周疗法组无1例因此延迟给药，治疗进展顺利。
紫杉醇的有效治疗血药浓度为0.01～0.1 umol/l即8.5～85 ng/ml (前者为体外放射增敏浓度，后者为骨髓抑制浓度)。从表1的结果可以看出，三周疗法患者的血药浓度在给药后的12 h仍大于抑制骨髓的最低浓度，其容易导致严重骨髓抑制，并发感染，限制化疗的顺利进行，因此三周疗法的毒副反应的发生率明显较双周疗法多，这与血药浓度呈正相关的结果。
本研究中三周方案组毒副反应发生率要高于国内的文献报道，可能与患者一般状况差，病期晚，对化疗耐受不良有关且本研究中复治患者比例相对较高，存在骨髓等重要脏器储备功能低下等因素。实验研究以及临床验证[811]，增加给药频率可以增加药物与肿瘤细胞的接触时间，提高杀伤比率，减少耐药；同时减少单次给药剂量可以降低血药浓度，从而减轻毒副反应。因此，双周疗法通过减少单次给药剂量和增加给药频率，提高了疗效，降低了毒性。
综上，紫杉醇联合顺铂双周给药方案，治疗晚期nsclc近期疗效满意，毒副反应较少，有良好的安全性，与三周疗法比减少了毒副反应，改善了患者的生活质量，有利于病人长期接受治疗。因此，双周疗法的方案值得进一步扩大病例继续深入研究，从而指导临床合理用药。
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