【关键词】 头痛宁胶囊;紧张型头痛;甲硫脑啡肽;血清电解质
Mechanism of Toutongning Caps in Treating Tension Headache
(1.Ningxia Med. Univ.，Yinchuan 750004; 2.Dept.of Pharmacy，the Affiliated Hospital of Ningxia Med. Univ.，Yinchuan 750004; 3.Dept.of Neurology，the Affiliated Hospital of Ningxia Med. Univ.，Yinchuan 750004)
Abstract: Objective To discuss the function mechanism of Toutongning caps in treating tension headache. Methods 90 patients with tension headache were divided randomly into toutongning group,Flunarizine group and affiliation group. The changes of clinical symptom and electrolyte,magnesium,methionine enkephalin(MEK) were observed before and after treatment in three groups. Result Headache degree, blood potassium, MEK reduction and the magnesium ion concentration elevates in Toutongning group showed significant difference from that in Flunarizine group(P<0.01). No significant difference in biochemical indices were found between Toutongning group and affiliation group(P>0.05). Conclusion Toutongning caps may improve the tension headache patient''s headache degree, reduce the serum potassium, elevate the magnesium ion and reduce.The plasma MEK concentration is possibly one of its function mechanisms.
Key words： toutongning caps;tension headache;methionine enkephalin;electrolyte;magnesium
紧张型头痛(tension-type headache，TTH)是成年人最常见的头痛类型，其迁延难愈的特点直接影响患者的生活质量[1-2]。随着生活节奏的加快，社会压力的增大，其患病率逐渐升高,发病机制的研究受到广大学者重视，但至今尚未完全明确，可能与多种因素有关。目前针对其发病机制的治疗药物很少，头痛宁胶囊是具有中国知识产权的创新中成药，临床观察具有明显缓解头痛(紧张型头痛、偏头痛)的效果。 本文通过观察头痛宁胶囊治疗紧张型头痛的疗效, 检测TTH患者血清钾、镁离子及血浆甲硫脑啡肽(MEK)浓度，对头痛宁胶囊改善TTH患者头痛程度的作用机制进行探讨。
1 临床资料
1.1 一般资料
收集2009年5月至2009年12月经宁夏医科大学神经内科门诊确诊的TTH患者126例，随机分为头痛宁组、氟桂利嗪组、联合组，由于过敏反应终止治疗1例，随访失访35例，对剩余90例TTH患者进行分析。头痛宁组30例，男13例，女17例，年龄18～53岁，平均(34.6±9.22)岁;病程0.5～20年，平均(6.3±1.2)年。氟桂利嗪组29例，男12例，女17例，年龄19～53岁，平均 (35.8±9.03)岁;病程0.5～20年，平均(5.9±2.1)年。联合组31例，男14例，女17例，年龄18～52岁，平均 (34.2±8.83)岁;病程0.5～20年，平均(7.1±1.8)年。三组患者一般资料的差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
1.2 入选标准
均符合《国际头痛疾病分类(第2版)》中紧张型头痛的诊断标准[3]。并排除本次疼痛已使用过治疗TTH药物且有效者，年龄在18岁以下或70岁以上者，妊娠及哺乳期妇女、过敏体质者，合并心血管、脑血管、颅脑肿瘤、肝、肾、造血系统等严重原发性疾病者，精神病患者以及头痛为其它疾病的伴随症状者。
1.3 治疗方法
头痛宁组给予头痛宁胶囊(陕西咸阳步长制药有限公司生产，批号Z20026851)，每天3次，每次3粒;氟桂利嗪组给予氟桂利嗪胶囊(西安杨森制药公司生产，批号071102937)，每晚1粒;联合组同时给予头痛宁胶囊和氟桂利嗪胶囊(剂量与单独使用时相同)，三组均治疗28d。计算用药治疗前1周及28d后的头痛程度，观察血清中电解质及血浆MEK浓度的变化。
1.4 检测方法
三组患者均于治疗前1天和治疗后28d上午8：00至11：00，空腹抽取肘静脉血3mL测定血清电解质、镁离子含量;抽取肘静脉血5mL放于含有2% EDTA 抗凝剂的抗凝管中，以3000r•min-1离心l0min，分离血浆后于-80℃冰箱保存待测。用固相酶联免疫吸附法(ELISA)测定血浆MEK浓度(试剂盒由GBD公司生产)。
1.5 疗效评定
头痛程度采用4度10级数字定级法VAS评分进行评定，0表示无痛，0到10表示轻度到重度疼痛。服药后症状消失, 为基本治愈; 服药后症状明显减轻, 疼痛度下降≥50%为显效; 服药后症状部分减轻, 疼痛程度下降≥25%～ 50%为有效; 治疗后症状无改善疼痛度下降≤25%为无效。疼痛度= 治疗前、后疼痛程度评分分数差/治疗前疼痛评分×100%
1.6 统计学方法
计量资料以均数±标准差(±s)描述，各组组内治疗前后临床资料分析采用配对t检验，三组组间比较采用单因素的方差分析，疗效评定采用Ridit等级分析;以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 三组疗效比较
经28d治疗后三组患者症状均有所改善，头痛宁组总有效率为90%，氟桂利嗪组总有效率为65.5%,联合组总有效率为90.3%，头痛宁组与联合组的总有效率明显高于氟桂利嗪组，经Ridit等级分析，三组疗效比较，F=3.31，P=0.04,差异有统计学意义;治疗后两组间比较，头痛宁组疗效优于氟桂利嗪组(P= 0.03)，联合组疗效优于氟桂利嗪组(P= 0.02)，头痛宁组与联合组疗效差异无统计学意义(P= 0.92)，见表1。表1 三组疗效比较(略)
2.2 三组患者治疗前后头痛程度改善情况比较
头痛程度VAS评分结果表明，三组患者治疗后头痛程度均能得到改善(P<0.01)，三组改善头痛程度差异有统计学意义(F=13.52，P<0.01)，头痛宁与联合组的疗效优于氟桂利嗪组(P<0.01)，头痛宁组与联合组的疗效相当(P>0.05)，见表2。表2 三组治疗前后头痛程度VAS评分(略)
2.3 三组患者电解质离子浓度的比较
28d治疗后，头痛宁组与联合组血清K+、Mg2+浓度有明显变化(P<0.01)，氟桂利嗪组无明显变化(P>0.05)。三组治疗前后血清Na+、Cl-浓度均无明显变化(P>0.05)。
治疗后，方差分析显示，三组降低血清K+浓度及升高血清Mg2+浓度的程度有所不同(P<0.05);两组间的比较，头痛宁组和联合用药组较氟桂利嗪组血清K+降低、血清Mg2+升高(P<0.05)，头痛宁组和联合用药组相当(P>0.05)，见表3、4。表3 三组紧张型头痛患者治疗前后血清K+、Na+变化(略)表4 三组紧张型头痛患者治疗前后血清Mg2+、Cl-变化(略)
2.4 三组治疗前后MEK浓度的比较
治疗后头痛宁组和联合用药组血浆MEK浓度均较治疗前降低，差异有统计学意义(t=2.98，P<0.05;t=2.89，P<0.05);氟桂利嗪组无变化(P>0.05);三组治疗后MEK浓度差异有统计学意义(F=3.12，P<0.05);头痛宁组、联合组MEK浓度低于氟桂利嗪组，差异均有统计学意义(P均<0.01);头痛宁组与联合组相比差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。表5 三组治疗前后血浆MEK变化的比较(略)
3 讨论
TTH是1988年国际头痛学会(HIS)制定的诊断名称,其头痛位于顶、颞、额及枕部，呈钝痛、无搏动性，有时上述几个部位均有疼痛，头痛程度属轻度到中度，常诉头顶重压感或紧箍感，另在枕部发紧、僵硬，转颈时尤为明显，无畏光及畏声。大多数病人伴有焦虑、抑郁、失眠等症状，多因精神紧张、工作疲劳等诱发，月经来潮或更年期亦可加重[4]。
最近研究报道其机制有，①颅周肌肉疾患：TTH患者的颅骨周围肌压痛较正常人高，使骨骼肌的触痛、压痛增加及头痛触发点出现率也增高[5-6]。②心理因素：TTH为慢性非器质性疾病，主要由于长期精神活动过度紧张、疲劳或强烈精神刺激引起的大脑皮质功能紊乱造成，常伴有情绪紊乱表现[7]。③有研究表明TTH患者血浆中5-羟色胺及NO浓度增高，使头痛加重。④血清钾离子、镁离子浓度：TTH发生可能与细胞内外钾离子的转运障碍有关，持续性肌肉收缩可使钾游离增多，集聚产生疼痛。镁离子具有血管扩张作用，同时可以缓解各种血管活性物质的血管收缩作用。⑤血浆MEK浓度：MEK广泛存在于中枢神经系统中，起神经递质或神经调节作用。MEK分泌异常会致头痛。孟庆莲[8]曾报道，TTH患者血浆MEK浓度明显增高。
现代研究表明氟桂利嗪胶囊是IV类钙离子拮抗剂，主要通过抑制血管平滑肌细胞外钙离子的内流，使血管平滑肌的收缩性降低，从而阻断血管性头痛发作初期颅外血管收缩，纠正缺血缺氧状态;还可抑制血小板聚集与5-羟色胺释放从而减少疼痛。
头痛宁胶囊在治以平肝熄风、涤痰逐瘀、通窍止痛的基本治法指导下，以孟元瑞《春脚集》之“立愈汤”去僵蚕而成，它缓解紧张型头痛症状的原因主要是：其组方成分含有当归、天麻、全蝎、防风、土茯苓、何首乌等，其中的君药天麻, 含有天麻素等多种活性成分, 有免疫活性的多糖及人体必须的微量元素、多种氨基酸。陈勇[9]研究发现，天麻素可以有效改善毛细血管通透性,改善脑部血液循环,同时通过调整神经系统的神经功能来控制血管活性物质的产生和致痛作用,调整中枢神经系统的传导功能,达到止痛效果;全蝎中蝎毒多肽为小分子形式，而且活性很强，可刺激血脑屏障开放，直接作用于头痛调控位点;臣药当归、制何首乌可以滋阴养血，柔肝固本，佐药土茯苓、防风可以健脾利湿、通络止痛;诸药合用，可以达到滋阴养血，平肝熄风，通络止痛的功效，并可以调节5-羟色胺受体的功能，阻断脑膜血管的异常扩张，有效止痛，还有一定镇静作用，可整体调节气血阴阳平衡，为无依赖性镇痛药物。
本研究表明，头痛宁治疗TTH疗效优于氟桂利嗪;胶囊头痛宁治疗后随着患者头痛症状的好转，显示钾离子浓度较治疗前显著降低，镁离子浓度显著升高，表明头痛宁胶囊缓解TTH患者头痛的机制可能与调节血清钾离子和镁离子浓度有关。另外，服用头痛宁胶囊使患者头痛缓解后，其血浆MEK浓度下降幅度较氟桂利嗪组更为明显，故认为降低血浆MEK浓度可能也是头痛宁减轻TTH头痛程度的作用机制之一。
【参考文献】
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[3]Headache classification committee of international headache society. Classification and diagnostic criteria for headache disorders , cranial neuragias and facial pain[M] . Second Edition. Cephalalgia, 2004:1.
[4]刘立.头痛[M].西安：第四军医大学出版社，2005：89.
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[6]Fernandez-de-las-Penas C, Alonso-Blanco C, Cuadrado M L, et al. Trigger points in the suboccipital muscles and forward head posture in tension-type headache[J ]. Headache, 2006, 46(3):454-460.
[7]贾海燕，韩守峰，王德功，等.慢性紧张型头痛患者的心理与药物联合治疗模式[J]. 中国临床康复, 2004,8(32):7088-7089.
[8]孟庆莲，乔香兰，王明礼，等.紧张性头痛患者血浆甲硫脑啡肤的研究[J ].临床神经病学杂志，1997，10(6):358-359.
[9]陈勇.天麻素胶囊治疗慢性紧张型头痛48例疗效观察[J].中西医结合心脑血管病杂志，2008，6 (10)：1163-1164.
