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Ph+急性淋巴细胞白血病与慢性粒细胞白血病急淋

2015-07-16 09:11 来源:学术参考网 作者:未知

  目的 比较Ph+急性淋巴细胞白血病(ALL)与慢性粒细胞白血病(CML)急淋变的临床特征。 方法 回顾性分析Ph+ALL患者24例和CML急淋变患者 28例的临床资料,比较两组患者的临床资料、细胞免疫表型分析结果以及临床疗效。 结果 CML急淋变组肝肿大和脾脏肿大比例显著高于Ph+ ALL组(P<0.05或P<0.01)。CML急淋变组WBC>10×109/L比例显著高于Ph+ ALL组(P<0.05)。治疗前两组融合基因拷贝数差异无统计学意义(P>0.05)。16例Ph+ALL患者治疗后达到缓解,Bcr/abl融合基因拷贝数平均(0.4±0.1),10例CML急淋变患者达到血液缓解,Bcr/abl融合基因拷贝数平均(50.1±15.4),两组比较差异有高度统计学意义(P<0.01)。Ph+ALL组CR发生率显著高于CML急淋变组(P<0.05),平均生存率显著长于CML急淋变组(P<0.01)。 结论 Ph+ALL与CML急淋变具有不同的临床特征和不同的遗传性特征。Ph+ALL诱导完全缓解后,Ph染色体呈阴性,而CML急淋变诱导缓解后Ph染色体仍然存在。Ph+ ALL完全缓解率高于CML急淋变患者,平均生存时间长于CML急淋变患者。
   Ph+急性淋巴细胞白血病;慢性粒细胞白血病急淋变;细胞免疫表型分析
   R733.71 B 1673-9701(2014)34-0035-04
  急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是起源于白血病干细胞的一种疾病,儿童ALL治疗效果好,预后相对较好。慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia,CML)根据疾病发展过程分为慢性期、加速期及急变期,急变期是其终末阶段。Ph染色体是CML的标志性染色体,也存在某些ALL中以及少数急性髓系白血病、真性红细胞增多症、骨髓增生异常综合征中,是ALL常见的不良预后因素,Ph+ ALL占成人ALL的20%~40%,具有耐药率高、易复发和预后差等特点。20%~30%的CML急变为急淋变,而CML急淋变与Ph+ALL比较,具有不同的临床特点。本研究回顾性分析PH+ALL 患者24例和CML急淋变患者 28例的临床资料,探讨其临床特征、预后等情况。现报道如下。
  1资料与方法
  1.1一般资料
  病例来源为2008~2012年在我院治疗的Ph+ ALL患者24例和CML急淋变患者28例,随访时间超过12个月。Ph+ ALL组男14例,女10例,平均年龄(45.1±12.4)岁;CML急淋变组男16例,女12例,平均年龄(42.5±14.7)岁。
  1.2 研究方法
  回顾性分析患者临床资料以及免疫表型和随访结果,比较两组患者临床特征、免疫表型特征以及随访结果。(1)免疫表型分析方法:骨髓标本2~4 mL,肝素抗凝,淋巴液梯度离心单个核细胞,活细胞免疫荧光法标记,淋系单抗包括T系和B系,髓系单抗,干/祖细胞抗原(human leukocyte antigen DR,HLA-DR),CD34等。胞浆抗原、CD34≥10%,其他表型≥20%为阳性。(2)bcr/abl融合基因检测:骨髓标本肝素抗凝,提取骨髓液单个细胞,采用酸性异硫氰酸胍-酚-氯仿提取总DNA,QT-PCR法获得bcr/abl融合基因转录本。(3)形态学分型:骨髓标本涂片,瑞吉染色以及组织化学染色,包括过氧化物酶染色、碱性磷酸酶染色、特异性酯酶染色、非特异性酯酶染色、糖原染色,进行形态学分型。
  1.3 治疗方案
  1.3.1诱导方案 均给予标准VDCLP方案,第1、8、15、21天,长春新碱(浙江海正药业股份有限公司,国药准字H20043326)1.5 mg/m2;第1、2、3、15、16、17天柔红霉素(阿特维斯(佛山)制药有限公司,进口药品注册证号H20100552)40 mg/m2;第1、15天环磷酰胺(江苏恒瑞医药股份有限公司,国药准字H32020856)800 mg/m2;第15~24天左旋门冬酰胺酶(协和发酵工业株式会社,H20030570)1万U/d;第1~28天泼尼松(浙江仙琚制药股份有限公司,国药准字H33021520)40 mg/m2。
  1.3.2 巩固治疗 患者完全缓解后,序贯给予COAP、CHOP、EA、MAE方案治疗。O为长春新碱,M为米托蒽醌(江苏豪森药业股份有限公司,国药准字H32020 964),A为阿糖胞苷(浙江海正药业股份有限公司,国药准字H20054695),E为依托泊苷(江苏恒瑞医药股份有限公司,国药准字H10940003)。第1天长春新碱1.5 mg/m2;第1~3天柔红霉素40 mg/m2;第1天环磷酰胺800 mg/m2;第1~7天阿糖胞苷150 mg/m2,第1~7天泼尼松40 mg/m2,第1~3天米托蒽醌12 mg/m2;第1~7天依托泊苷75 mg/m2。经济条件允许的患者家用伊马替尼(Novartis Pharma Schweiz AG,进口药品注册证号:H20100238)400 mg/d。
  1.4 统计学方法
  采用SPSS15.0统计学软件,计数资料除了表3中“伴T细胞系抗原表达”项采用Fisher精确概率法检验外其他均采用χ2检验。计量资料采用均数±标准差(x±s)表示,采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。
  2 结果
  2.1 两组临床资料比较
  两组患者性别比和平均年龄比较差异无统计学意义(P>0.05);CML急淋变组肝脏肿大比例和脾脏肿大比例显著高于Ph+ ALL组(P<0.05或<0.01)。见表1。24例Ph+ ALL 患者中22例患者为典型Ph染色体异常,28例CML急淋变患者26例患者为典型Ph染色体异常(图1)。
 2.2 实验室结果比较
  两组PLT<50×109/L、Hb<60 g/L、肝功能异常比例比较差异无统计学意义(P>0.05)。CML急淋变组WBC>10×109/L比例显著高于Ph+ ALL组(P<0.05)。见表2。
  2.3两组免疫表型比较
  两组免疫表型比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。24例Ph+ ALL患者,18例表现为单纯B淋巴细胞系抗原HAL-DR,CD10、19、79a;1例患者伴表达T淋巴细胞抗原CD2、3、7;5例患者伴表达髓系抗原CD13、33。28例CML急淋变患者中17例表达单纯B淋巴细胞系抗原HAL-DR,CD10、19、34;1例患者伴表达T淋巴细胞抗原CD2、3、7;10例患者伴表达髓系抗原CD13、33。
  2.4 Bcr/abl融合基因检测结果
  治疗前,Ph+ALL患者融合基因拷贝数平均(70.1±18.5),CML急淋变患者平均(73.8±21.7),两组比较差异无统计学意义(t=0.656,P>0.05)。16例Ph+ ALL患者治疗后达到缓解,Bcr/abl融合基因拷贝数平均(0.4±0.1),10例CML急淋变患者达到血液缓解,Bcr/abl融合基因拷贝数平均(50.1±15.4),两组比 较差异有高度统计学意义(t=15.788,P<0.01)。
  2.5 临床疗效和不良反应
  Ph+ ALL组CR发生率显著高于CML急淋变组(P<0.05),平均生存率显著长于CML急淋变组(P<0.01)。Ph+ ALL组21例患者出现不良反应,CML急淋变组24例出现不良反应,主要为恶心呕吐、腹泻、便秘、皮疹、脱发、消化道不良反应、皮疹,经对症处理后缓解。两组不良反应比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。
  3 讨论
  目前依据ALL不同的生物学特性制定相应的治疗方案已取得较好疗效,约80%儿童和30%成人能获得长期无病生存,且有治愈可能。伴Ph染色体,即t(9,22)(q34;q11)的急性淋巴细胞白血病(ALL)为极高危组,常伴附加染色体异常,免疫分型诊断以CD10+的前B细胞型为主,部分协同表达髓系抗原,CD34+患者占一半以上。Ph+ALL发生率随年龄增加显著高,在≤15岁、15~40岁、40~60岁以及≥60岁各年龄阶段发生率为2%~5%、18%、46%和35%。Ph+ALL具有发病年龄偏高(>10岁),初诊时白细胞计数高,幼稚细胞数高,血小板计数较低,FAB-L2型,肝脾大和常有CNS-L等临床特征。虽然标准诱导缓解化疗方案也可以取得完全缓解(CR),但由于疾病早期耐药,获得缓解期和生存期较短。中位生存时间为8~16个月,无病生存率不超过10%。
  CML是一种影响血液及骨髓的恶性肿瘤,其特点是产生大量不成熟白细胞,其在骨髓内聚集,抑制骨髓正常造血;且能通过血液全身扩散,导致患者出现贫血、出血、感染及器官浸润等。CML的病因仍未明确,约90%~95%患者出现Ph染色体。Ph染色体是CML特异性染色体改变,成人20%~40%ALL和5%儿童ALL也会出现Ph染色体。Ph染色体是22q11的bcr基因和9q34的abl基因形成融合基因bcr/abl,编码原癌蛋白,原癌蛋白激活酪氨酸激酶,在CML的发生和发展过程中发挥重要作用。因bcr基因的断裂点存在差异,因此可形成不同的融合基因,典型的CML大部分融合基因在主要断裂点簇集区内断裂而融合,编码胞浆蛋白分子量210kD,即P210融合蛋白,其他较少见的融合基因主要编码P190融合蛋白等。P210融合蛋白和P190融合蛋白均具有异常高的酪氨酸激酶活性,存在P190融合蛋白的ALL复发率、恶性程度均较存在P210融合蛋白的ALL患者。Bcr/abl是CML和Ph+ALL的启动因子,但其在分子水平以及临床特征等方面存在较大的差异。Ph+ALL拷贝数目异常以及bcr/abl下游发生突变,使Ph+ALL侵略性更强,并使其表现出很多附加的遗传学变化。在本研究中Ph+AAL组外周血白细胞计数显著低于CML急淋变组,肝肿大、脾肿大比例显著低于CML急淋变组,完全缓解率高于CML急淋变组,平均生存期显著长于CML急淋变组。两组免疫表型无显著差异,主要表达B淋巴系的抗原,可伴随髓系抗原或者T细胞抗原,表明Ph+ALL预后差、复发率高,而CML急变期常规化疗效果也很差。CML急淋变的缓解率约50%,急髓变的缓解率低于20%,并且缓解期持续时间段,很快就会再次进入急变期。
  Bcr/abl蛋白可异常持续激活酪氨酸激酶,后者催化磷酸基团从三磷酸腺苷转移到酪氨酸残基上,这是正常造血细胞转变为恶性造血细胞的核心。伊马替尼是2-苯胺基嘧啶衍生物的一个小分子,对bcr/abl酪氨酸激酶具有高选择性的抑制作用。造血干细胞抑制是治疗ALL的有效方法,但是必须待疾病缓解后才能进行。虽然异基因造血干细胞移植疗效优于常规化疗,但是目前接受异基因造血干细胞移植的患者比例较低,这与缺乏供者、耐药性疾病、移植前复发、患者年龄高等因素有关。Ph+ALL患者行伊马替尼治疗后,接受造血干细胞移植的比例会显著升高,且可获得长期生存。Ph染色体大多仅在造血细胞的恶性克隆中存在,并随着恶性造血细胞克隆消失而消失。本研究中Ph+ALL患者经治疗诱导达完全缓解后,Ph+骨髓细胞消失,而CML急淋变患者诱导缓解达完全缓解后,仍存在Ph染色体阳性的骨髓细胞,提示Ph+ALL经化疗达完全缓解后,细胞遗传学、分子生物学异常均能得到纠正,而CML急淋变患者虽然血液学达完全缓解,但是细胞遗传学并没有完全缓解,也没有纠正分子生物学异常。
  总之,Ph+ALL与CML急淋变具有不同的临床特征和不同的遗传性特征,Ph+ALL诱导完全缓解后,Ph染色体呈阴性,而CML急淋变诱导缓解后Ph染色体仍存在。Ph+ALL完全缓解率高于CML急淋变患者,平均生存时间长于CML急淋变患者。
 
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