肠促胰素（incretin）的发现开启了糖尿病治疗的新篇章，早在上世纪60年代，Mcintyre N等[1-2]发现，口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射，证明了肠道对葡萄糖的调节作用，提出了“肠促胰素效应”（incretin effect）。而Perley等证实，这种“肠促胰素效应”所产生的胰岛素占进食后胰岛素总量的50%以上。肠促胰素由两种多肽组成。一种命名为葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（gastric inhibitory polypeptide，GIP）（1-42）。另一种为胰高血糖素样多肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）。T2DM肠促胰岛素效应降低表现为对GIP的治疗的抵抗[3]和进餐后GLP-1浓度升高幅度较正常人减小。而注射GLP-1引起强大的胰岛素分泌反应并使血糖正常化[4]，因此GLP-1及其类似物可以作为2型糖尿病治疗的一个重要靶点。本资料仅就GLP-1的生物学及有关的药物研究做一下介绍。
1?GLP-1的生理作用
释放进入血液循环的GLP-1直接作用于胰岛，以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素（insulin），主要通过以下几方面发挥降糖作用。（1）GLP-1通过G蛋白激活腺苷酸环化酶（AC），使cAMP水平升高，促进胰岛素基因的转录、胰岛素的合成和分泌，并可刺激胰岛β细胞的增殖和分化，抑制胰岛β细胞凋亡，增加胰岛β细胞数量[5]。作用于胰岛α细胞，抑制胰高血糖素的释放，作用于胰岛δ细胞，促进生长抑素的分泌，而生长抑素又可作为旁分泌激素参与抑制胰高血糖素的分泌。（2）GLP-1作用于中枢神经系统，抑制胃肠道蠕动和胃液分泌，抑制食欲及摄食，延缓胃内容物排空，使人产生饱胀感和食欲下降，从而使体重减轻。（3）GLP-1对心血管的作用已吸引了极大注意力。降低血压、改善脂质和内皮/心肌功能，而且有可能改善心血管疾病的预后。最新动物模型的数据表明，GLP-1的心脏保护和血管舒张作用（7-36）是不依赖于已知的GLP-1R，而是至少部分是由其代谢物GLP-1（9-36）介导的[6]。更令人兴奋的是它对中枢神经系统的影响。最新的临床前数据显示了GLP-1的神经保护/神经营养功能，或许有可能停止/或逆转中枢神经系统疾病如阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）的神经退行性疾病[7]。
2?GLP-1受体（GLP-1R）
GLP-1的生理功能主要是通过激活细胞表面的GLP-1受体（GLP-1R）而引发的。GLP-1是α-螺旋肽，通过与GLP-1R的细胞外多个接触点结合并相互作用引起受体信号[8]。GLP-1R是B族G蛋白偶联受体（GPCRs），包括N端区域和中心区域两部分。GLP-1R的N端区域保存了α-β-βα蛋白质组成的3层折叠的B1级GPCRs，这种结构，简称为“胞外域”（ECD）。GLP-1R利用N-末端的胞外域（ECD）作为“亲和力陷阱（affinity trap）”以识别并结合肽类配体[8]。GLP-1与受体结合过程可归为两步走：第1步是GLP-1的C端与受体N端结合，第2步则是N端与受体中心区域结合而激活受体。GLP-1的His7等残基为其与受体结合的关键位点[9]，而GLP-1R的N端的Trp残基对配体的亲和力有重要影响。
3?作用于GLP-1R的药物研究
随着肠促胰岛素激素领域取得的重要进展及对GLP-1葡萄糖依赖性促胰岛素的分泌和在2型糖尿病病理学中的作用的认识，以及天然的GLP-1被无处不在的蛋白酶DPP-4迅速降解的发现，导致了对DPP-4降解抵抗的GLP-1R激动剂和DPP-4活性的选择性抑制剂作为治疗药物的研发。
3.1?GLP-1受体肽类激动剂
改善GLP-1类似物代谢特性的常见方法是在N-末端引入取代基团进行修饰以减少对DPP-4的灵敏度[10]。到目前为止，通过置换天然的GLP-1肽链中的氨基酸，以研发作用时间长的分子已取得了成功。艾塞那肽（exenatide）和利拉鲁肽（liraglutide）已获得多个政府监管机构批准上市用于治疗T2DM。
艾塞那肽是一个39个氨基酸肽的GLP-1R激动剂，在细胞分析和与天然GLP-1受体竞争性结合研究中证明是充分有效的[11]。它较GLP-1有更长的作用时间，生物半衰期约为4 h。2005年4月，艾塞那肽以商品名Byetta成为第1个由美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗T2DM的GLP-1类似物。利拉鲁肽这种分子，“脂肪酸衍生”策略被用来延长GLP-1在体内的作用。利拉鲁肽的血浆消除半衰期为11～15 h[12]。利拉鲁肽商品名Victoza，在2010年1月由FDA批准上市用于治疗T2DM。
3.2?二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂
现在已研发的DPP-4抑制剂有西他列汀（sitagliptin）、维格列汀（vildagliptin）、沙格列汀（saxagliptin）和利格列汀（linagliptin）。与GLP-1受体激动剂必须按时皮下注射不同，它们的共同特点是口服有效，因而倍受糖尿病患者的欢迎。
DPP-4抑制剂没有GLP-1受体激动剂减缓胃排空、增加果腹感、促进适度减肥的作用[13]。可能是由于DPP-4抑制剂阻断了多肽如GIP和神经肽Y的降解，以及对胃蠕动和中枢神经系统（CNS）对食欲的控制发挥相反的影响[14]，故DPP-4抑制剂vildagliptin能显著降低低血糖的发病率，老年患者（年龄>65岁）此作用更为明显。从目前的临床数据看，GLP-1类似物升高GLP-1水平、降低HbA1C和餐后血糖的效果很可能优于DPP-4抑制剂，并可较DPP-4抑制剂更有效地发挥延迟胃排空、减少热量摄入和改善胰岛功能等作用。
随着肠促胰素，特别是胰高血糖素样肽-1的生物学的进一步阐明，以及新的以胰高血糖素样肽-1为靶点的药物的不断涌现，为糖尿病的治疗产生了新的理念。血糖达标率低是全球面临的共同难题，我国糖尿病患者中仅有不到1/3的人达标。世界范围内大约80%的2型糖尿病患者糖化血红蛋白无法控制在7%以内。原因是传统降糖药物不能有效地保护β-细胞，使得β-细胞分泌胰岛素的功能逐渐减退。而以GLP-1为靶点的药物能够刺激胰岛β细胞的增殖和分化，抑制胰岛β细胞凋亡，增加胰岛β细胞数量，促进胰岛素的合成和分泌，因而可长期稳定的控制血糖水平，为糖尿病患者带来了新的希望。
[参考文献]
.The Lancet，1964，2（7349）：20-21.
[2] Elrick H，Stimmler L，Hlad CJ，et al.Plasma insulin response to oral and intravenous glucose administr
ation[J].The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism，1964，24：1076-1082.
[3] Krarup T，Saurbrey N，Moody AJ.Effect of porcine gastric inhibitory polypeptide on beta-cell function in type I and typeⅡ diabetes mellitus[J].Metabolism，1987，36（7）：677-682.
[4] Nauck MA，Kleine N，Orskov C，et al.Normalisation of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-like peptide 1（7–36 amide）in type 2（non-insulin-dependent） diabetic patients[J].Diabetologia，1993，36：741-744.
.Am J Physiol Endocrinol Metab，2009，296（1）：174-181.
