微生物制药论文英文参考文献大全

英文论文参考文献示例

无论在学习或是工作中，大家肯定对论文都不陌生吧，通过论文写作可以提高我们综合运用所学知识的能力。你写论文时总是无从下笔？以下是我收集整理的英文论文参考文献示例，供大家参考借鉴，希望可以帮助到有需要的朋友。

英语论文参考文献格式范本

用Times New Roman。每一条目顶格,如某一条目超过一行，从第二行起“悬挂缩进”2字符。参考文献中所有标点与符号均在英文状态下输入，标点符号后空一格。

参考文献条目排列顺序：英文文献、中文文献、网络文献。分别按作者姓氏字母顺序排列。文献前不用序号。

1)英文参考文献

(1)专著与编著

排列顺序为：作者姓、名、专著名、出版地、出版社、出版年。

例如：

Brinkley, Alan. The Unfinished Nation. New York: Knopf, 1993.

专著名中如果还包含其他著作或作品名，后者用斜体。

例如：

Dunn, Richard J ed. Charlotte Bront: Jane Eyre. New York: Norton, 1971.

A.两个至三个作者

第一作者的姓在前，名在后，中间用逗号隔开;其余作者名在前，姓在后，中间无逗号;每个作者之间用逗号隔开，最后一个作者的姓名前用“and”，后用句号。

例如：

Rowe, Richard, and Larry Jeffus. The Essential Welder: Gas Metal Arc Welding Classroom Manual. Albany: Delmar, 2000.

B. 三个以上作者

第一作者姓名(姓在前，名在后，中间加逗号)后接“et al.”，其他作者姓名省略。

例如：

Randall, John et al. Fishes of the Great Barrier Reef and Coral Sea. Honolulu: University of Hawaii Press, 1997.

C. 同一作者同一年出版的不同文献，参照下例：

Widdowson, Henry G. EIL: Squaring the Circles. A Reply. London: Lomgman, 1998a.

Widdowson, Henry G. Communication and Community. Cambridge: Cambridge University Press, 1998b.

(2)论文集

参照下例：

Thompson, Pett. “Modal Verbs in Academic Writing”. In Ben Kettlemann & Marko, Henry ed. Teaching and Learning by Doing Corpus Analysis. New York: Rodopi, 2002: 305-323.

(3)百科全书等参考文献

参照下例：

Fagan, Jeffrey. “Gangs and Drugs”. Encyclopedia of Drugs, Alcohol and Addictive Behavior. New York: Macmillan, 2001.

(4)学术期刊论文

参照下例：

Murphy, Karen. “Meaningful Connections: Using Technology in Primary Classrooms”. Young Children. 2003, (6): 12-18.

(5)网络文献

参照下例：

----“Everything You Ever Wanted to Know About URL” .

2)中文参考文献

(1)专著

参照下例：

皮亚杰.结构主义[M].北京：商务印书馆，1984.

(2)期刊文章

参照下例：

杨忠，张韶杰.认知语音学中的类典型论[J].外语教学与研究，1999，(2)：1-3.

(3)学位论文

参照下例：

梁佳.大学英语四、六级测试试题现状的理论分析与问题研究[D].湖南大学，2002.

(4)论文集

参照下例：

许小纯.含义和话语结构[A].李红儒.外国语言与文学研究[C].哈尔滨：黑龙江人民出版社，1999：5-7.

(5)附录本

翻译学论文参考文献范例

参考文献：

奥马利 第二语言习得的学习策略上海：上海外语出版社，2001

陈保亚 20 世纪中国语言学方法论 济南：山东教育出版社，1999

丁言仁 英语语言学纲要 上海：上海外语出版社，2001

费尔迪南 德 索绪尔 普通语言学教程 长沙：湖南教育出版社，2001

冯翠华 英语修辞大全 北京：商务印书馆，1996

桂诗春，宁春言主编 语言学方法论 北京：外语教学与研究出版社，1998

桂诗春 应用语言学长沙：湖南教育出版社，1998

何兆熊 新编语用学概要 上海：上海外语教育出版社，2000

何自然 语用学与英语学习 上海：上海外语教育出版社，1997

侯维瑞 英语语体 上海：上海外语教育出版社，1988

胡壮麟 语言学教程(修订版)北京：北京大学出版社，2001

黄国文 语篇与语言的功能 北京：外语教学与研究出版社，2002

黄国文 语篇分析概要长沙：湖南教育出版社，1988

李延富主编 英语语言学基本读本 济南：山东大学出版社，1999

李运兴 语篇翻译引论 北京：中国对外翻译出版公司，2000

刘润清 西方语言学流派北京：外语教学与研究出版社，1999

刘润清等 现代语言学名著选读(上下册)北京：测绘出版社，1988

刘润清等 语言学入门 北京：人民教育出版社，1990

陆国强 现代英语词汇学(新版)上海：上海外语教育出版社，1999

拓展内容：

书写格式

1.参考文献标注的位置

2. 参考文献标标注方法和规则

3. 参考文献标标注的格式

2007年8月20日在清华大学召开的“综合性人文社会科学学术期刊编排规范研讨会”决定，2008年起开始部分刊物开始执行新的规范“综合性期刊文献引证技术规范”。该技术规范概括了文献引证的“注释”体例和“著者—出版年”体例。不再使用“参考文献”的说法。这两类文献著录或引证规范在中国影响较大，后者主要在层次较高的人文社会科学学术期刊中得到了应用。

⑴文后参考文献的著录规则为GB/T 7714-2005《文后参考文献著录规则》，适用于“著者和编辑编录的文后参考文献，而不能作为图书馆员、文献目录编制者以及索引编辑者使用的文献著录规则”。

⑵顺序编码制的具体编排方式。参考文献按照其在正文中出现的先后以阿拉伯数字连续编码，序号置于方括号内。一种文献被反复引用者，在正文中用同一序号标示。一般来说，引用一次的文献的页码（或页码范围）在文后参考文献中列出。格式为著作的“出版年”或期刊的“年，卷（期）”等+“：页码（或页码范围）.”。多次引用的文献，每处的页码或页码范围（有的刊物也将能指示引用文献位置的信息视为页码）分别列于每处参考文献的序号标注处，置于方括号后（仅列数字，不加“p”或“页”等前后文字、字符；页码范围中间的连线为半字线）并作上标。作为正文出现的参考文献序号后需加页码或页码范围的，该页码或页码范围也要作上标。作者和编辑需要仔细核对顺序编码制下的参考文献序号，做到序号与其所指示的文献同文后参考文献列表一致。另外，参考文献页码或页码范围也要准确无误。

⑶参考文献类型及文献类型，根据GB3469-83《文献类型与文献载体代码》规定，以单字母方式标识：

专著M ； 报纸N ；期刊J ；专利文献P；汇编G ；古籍O；技术标准S ；

学位论文D ；科技报告R；参考工具K ；检索工具W；档案B ；录音带A ；

图表Q；唱片L；产品样本X；录相带V；会议录C；中译文T；

乐谱I； 电影片Y；手稿H；微缩胶卷U ；幻灯片Z；微缩平片F；其他E。

书写技巧

把光标放在引用参考文献的地方，在菜单栏上选“插入|脚注和尾注”，弹出的对话框中选择“尾注”，点击“选项”按钮修改编号格式为阿拉伯数字，位置为“文档结尾”，确定后Word就在光标的地方插入了参考文献的`编号，并自动跳到文档尾部相应编号处请你键入参考文献的说明，在这里按参考文献著录表的格式添加相应文献。参考文献标注要求用中括号把编号括起来，以word2007为例，可以在插入尾注时先把光标移至需要插入尾注的地方，然后点击 引用-脚注下面的一个小箭头，在出现的对话框中有个自定义，然后输入中括号及数字，然后点插入，然后自动跳转到本节/本文档末端，此时再输入参考文献内容即可。

在文档中需要多次引用同一文献时，在第一次引用此文献时需要制作尾注，再次引用此文献时点“插入|交叉引用”，“引用类型”选“尾注”，引用内容为“尾注编号（带格式）”，然后选择相应的文献，插入即可。

不要以为已经搞定了，我们离成功还差一步。论文格式要求参考文献在正文之后，参考文献后还有发表论文情况说明、附录和致谢，而Word的尾注要么在文档的结尾，要么在“节”的结尾，这两种都不符合我们的要求。解决的方法似乎有点笨拙。首先删除尾注文本中所有的编号（我们不需要它，因为它的格式不对），然后选中所有尾注文本（参考文献说明文本），点“插入|书签”，命名为“参考文献文本”，添加到书签中。这样就把所有的参考文献文本做成了书签。在正文后新建一页，标题为“参考文献”，并设置好格式。光标移到标题下，选“插入|交叉引用”，“引用类型”为“书签”，点“参考文献文本”后插入，这样就把参考文献文本复制了一份。选中刚刚插入的文本，按格式要求修改字体字号等，并用项目编号进行自动编号。

打印文档时，尾注页同样会打印出来，而这几页是我们不需要的。当然，可以通过设置打印页码范围的方法不打印最后几页。这里有另外一种方法，如果你想多学一点东西，请接着往下看。

选中所有的尾注文本，点“格式|字体”，改为“隐藏文字”，切换到普通视图，选择“视图|脚注”，此时所有的尾注出现于窗口的下端，在“尾注”下拉列表框中选择“尾注分割符”，将默认的横线删除。同样的方法删除“尾注延续分割符”和“尾注延续标记”。删除页眉和页脚（包括分隔线），选择“视图|页眉和页脚”，首先删除文字，然后点击页眉页脚工具栏的“页面设置”按钮，在弹出的对话框上点“边框”，在“页面边框”选项卡，边框设置为“无”，应用范围为“本节”；“边框”选项卡的边框设置为“无”，应用范围为“段落”。切换到“页脚”，删除页码。选择“工具|选项”，在“打印”选项卡里确认不打印隐藏文字（Word默认）。

注：以上在word中的处理是比较常用的做法，不过作者需要了解，投稿稿件是word格式或pdf格式或wps格式，但是很多期刊是用方正排版系统排版的，二者不“兼容”。因此，作者的word投稿只是编辑部排版的原稿，排版问题作者无需太过担心；而作者如想要编辑部出刊前最后的电子稿（有些作者着急要清样或已经排版的电子稿）其实也没有太大意义，因为没有方正的软件就无法打开这个电子稿。

你在百度文库找过吗？我试着搜了一下，不知对你是否有用。章 参考文献(略)--《黑龙江畜牧科技》1978年02期 陈仁惇，王成发等：我国步兵维生素A需要量的研究军队营养专辑之二31，军事医学科学院军队卫生研究所天津，1980维生素C发展史坏血病，是几百年前就知道的疾病，但是由于以前人类对它发 维生素C生的原因不了解，当时被称作不治之症，且死亡率很高。一直到1911年，人类才确定它是因为缺乏维生素C而产生的。在18世纪，坏血病在远洋航行的水手中非常普遍（他们远离陆地，缺乏新鲜水果和蔬菜），也流行在长期困战的陆军士兵中、长期缺乏食物的社区、被围困的城市、监狱犯人和劳工营中。例如140年前加州的淘金工人和90年前阿拉斯加的淘金工人都有大批的坏血病病例。 坏血病开始的时候症状是四肢无力，精神消退，烦躁不安，做任何工作都易疲惫，皮肤易红肿。病人会觉得肌肉疼痛，精神抑郁。然后他的脸部肿胀，牙龈出血，牙齿脱落，口臭。皮肤下大片出血（看来像是严重的打伤）。最后是严重疲惫﹑腹泻呼吸困难，骨折，肝肾衰竭而致死亡。早年航海人员因坏血病死亡的灾难不可枚举，因为他们在航行时的食物是面饼、鱼和咸肉，含有很少的维生素C。 1497年7月9日到1498年5月30日，葡萄牙航海家达伽马（Vasco da Gama）发现绕过非洲到达印度的航线，他的160个船员中，有100多人死于坏血病。 1519年，葡萄牙航海家麦哲伦率领的远洋船队从南美洲东岸向太平洋进发。三个月后，有的船员牙床破裂了，有的船员流鼻血，有的船员浑身无力，待船到达目的地时，原来的200多人，活下来的只有35人，人们对此找不出原因。 1536年法国探险家Jacques Cartier在发现圣劳伦斯河之后，溯流而上抵达魁北克过冬。探险队中24人死于坏血病，其它多人也都病重。有一位印第安人教他们饮用一种arbor vitae（Thuja occidentalis）树叶泡的茶，就治好了这些人。后来发现这种树的叶子里每100克含有50毫克的维生素C。 西班牙征服墨西哥的荷南·科尔蒂斯将军，在1536年占领下加州Baja California后，因为水手多数患坏血病而回师，以致没有继续侵占加州本部。 1577年一艘西班牙大帆船漂流在马尾藻海海面上，发现时所有的船员都死于坏血病。 相对于在15世纪中国明朝的郑和多次率领下西洋的事迹记载，并无发现有大量船员因长期航行而染上坏血病而死，这与当时郑和船队带备蔬菜和水果有关，亦可见蔬菜和水果内的物质（后来发现是维生素C）对防治坏血病有很大的帮助。 1734年，在开往格陵兰的海船上，有一个船员得了严重的坏血病，当时这种病无法医治，其它船员只好把他抛弃在一个荒岛上。待他苏醒过来，用野草充饥，几天后他的坏血病竟不治而愈了。诸如此类的坏血病，曾夺去了几十万水手的生命。 1740年冬，英国海军上将George Anson率领961水手乘6艘船远征。1741年6月抵达JuanFernandez岛时只剩下335人，半数以上的船员死于坏血病。当时海军上将JohnHawkins发现长期航海时海员发生坏血病的机会和只吃干粮的时间成正比例。如果他们能够吃到新鲜食物，包柑橘类水果，就会迅速复原。因为新鲜的蔬菜水果是在船上最难保存的食物，所以英国海军致力研究发展其代用品。 1747年英国海军医官詹姆斯·林德在船上做了这个现在很著名的实验，12个严重的坏血病海员，大家都吃完全相同的食物，唯一不同的药物是当时传说可以治疗坏血病的药方。两个病人每天吃两个橘子和一个柠檬，另两人喝苹果汁，其它人是喝稀硫酸，酸醋，海水，或是一些其它当时人认为可治坏血病的药物。6天之后，只有吃新鲜柑橘水果的两人好转，其它人病情依然。Lind继续研究，1753年出版了《坏血病大全》（A Treatise on Scurvy）一书。 英国的著名探险家库克船长最为人称道的是他控制了可怕的坏血病。他在1768年到1780年间三次远航太平洋，他的船员有些生病，但是没有一人丧生于坏血病。而他同时许多其它探险船队中，坏血病依然猖獗。库克防治坏血病的贡献，使得伦敦皇家学会选他为会员，并授予他Coply奖章。每次航行靠岸时，库克都命令船员上岸购买水果蔬菜及绿色植物来补充营养。有一次他在旗舰Endeavour上带了7860磅的德国酸白菜Saukerkraut，船上70人一年航程中每人每周有两磅的供给。酸白菜含有丰富的维生素C，每100克含有50毫克的维生素C。 虽然在Hawkins上将之后有经验的航海家都知道用柠檬汁代替柑橘类水果，可以防治坏血病，但是柠檬汁价格贵，贮藏不易，船长和船公司都觉得宁信其无，可以不用就不用。对柠檬汁的效果，公众也是存疑，在医学界也是争议不断。 1795年Lind去世，Lind人微言轻，他的实验结果也湮没无闻。但是另一位英国医生GilbertBlane相信Lind的结果，1795年Blane因为是英王御医而被任命为英国海军医疗委员会委员，由于他的努力，英国海军部才通令每个海军官兵每天都必须饮用3/4盎斯柠檬汁。1796年英国海军中坏血病病例大幅降低。英国海军战力倍增，在1797年击败西班牙舰队，缔造了大英日不落帝国。 虽然英国海军部采用了柠檬汁，商业部却自行其是，因而坏血病在英国商船上仍然猖獗不止。70年之后，英国商业部在1865年才规定商船上的海员也必须每天服用柠檬汁。但那时还不知柠檬中的什么物质对坏血病有抵抗作用。 1907年Axel Holst 和TheodorFrolich发表使用天竺鼠做坏血病实验的论文。他们观察到老鼠和其它的动物都不会生坏血病，只有天竺鼠和人类相似，在禁绝新鲜蔬果后会产生坏血病。这是为什么现代的医药研究一定要用天竺鼠做实验，所得的结果才能推引到人类的疾病上。我们现在知道天竺鼠和灵长类（包括人类）都不能自己制造维他命C，其它的动物都能在肝脏或肾脏中制造维他命C。人类大多数的疾病，都很少见于其它动物。动物受伤和疾病之后都可以很快地自行复原，只有人类因为不能自行生产维他命C而需要医生的专业服务。 1912年，波兰裔美国科学家卡西米尔·冯克，综合了以往的试验结果，发表了维生素的理论。他认定自然食物中有四种物质可以防治夜盲症，脚气病，坏血病，和佝偻病。这些物质被丰克称为 “维持生命的胺素（Vitamine）”，因为拉丁文中的vita意思是生命。冯克以为这些物质都含有氮或胺基，所以加上胺素Amine的结尾。后来发现有些物质并不含氮，所以改称为Vitamin，中文称为维生素或维他命，四种物质分别被称为维生素A，维生素B，维生素C和维生素D。中文分别称为维生素甲，维生素乙，维生素丙，和维生素丁。后来发现的就依英文字母顺序一直排到维生素K。维生素B里面又发现有许多不同成份，就有了维生素B1、B2、B3、B6及B12等名称。 1920-1930年代，有机化学家群起研究维他命，试探在食物中分析维他命并确定它们的化学成份。 1928年匈牙利生化学家Albert Szent-Gyorgyi在英国化学家Frederick GowlandHopkins的实验室中成功地从牛的副肾腺中分离出1克纯粹的维他命C。他也因为维生素C和人体内氧化反应的研究获得1932年的诺贝尔医学奖。1928年他发表论文，确定维生素C的化学分子式是C6H8O6，所以称之为Hexuronic acid。1929年他到美国Rochester，Minnesota的Mayo医院做研究，附近的屠宰场免费供给他大量的牛副肾，他从中分离出25克的维他命C。他将一半提炼出纯粹的维他命C送给英国的醣类化学家Walter H. Haworth进行分析工作。可是那时技术尚不成熟，Haworth没有能确定维他命C的结构。 1930年Szent-Gyorgyi回到匈牙利，发现匈牙利的辣椒中含有大量的维他命C。他成功地从中分离出1公斤纯粹的Hexuronicacid，并再送一批给Haworth继续分析。1932年美国匹兹堡的化学家Charles King从Szent-Gyorgyi的学生JoeSvirbely知道他鉴定Hexuronicacid就是维他命C，就抢先在Nature杂志上发表这个结果。但是1937年的诺贝尔医学奖还是颁给Szent-Gyorgyi，因为他对维他命C和人体内氧化反应的研究。Haworth决定了维他命C的正确化学构造。并且用不同的方法制造出维他命C，而获得了1937年的诺贝尔化学奖。Szent-Gyorgyi和Haworth最后决定将维他命C命名为抗坏血酸ascorbic acid。 1933年瑞士化学家Tadeus Reichstein发明了维生素C的工业生产法。此法是先将葡萄糖还原成为山梨醇，经过细菌发酵成为山梨糖，山梨糖加丙酮制成二丙酮山梨糖（Di-acetone sorbose），然后再用氯及氢氧化钠氧化成为二丙酮古洛酸DAKS（Di-acetone-ketogulonicacid）。DAKS溶解在混合的有机溶液中，经过酸的催化剂重组成为维生素C。这个方法的专利权在1934年被罗氏公司购得，成为50余年来工业生产维生素C的主要方法。罗氏公司也因此独占了维生素C的市场。 1948年美国东部流行SARS（旧称非典型性肺炎），1949年全世界流行小儿麻痹症，各国各地医师束手无策，只能隔离病人，防止传染。美国南卡洛林纳州的Fred R. Klenner医师用静脉注射维生素C治愈了许多这两种病人。Klenner发现静脉注射维生素C可以治疗所有病毒感染的疾病，如肝炎，脑炎，流行性感冒以及许多其它急性和慢性的病症。他的经验和许多其它使用维生素治病的报告都被医药界忽略。医药界追求的是高利润的专利药物及疫苗，没有专利权的维生素都受到排斥和压制。 1959年美国生化学家J. J. Burns发现人类和灵长类动物会得坏血病，是因为他们的肝脏中缺乏一种酶L-gulonolactoneoxidase，它是将葡萄糖转化为维生素C的四种必要酶之一。因此人必须从食物中摄取维生素C，才能维持健康。其它的哺乳动物都在肝脏中自行制造维生素C，两栖动物及鱼类则在肾脏中制造维生素C。许多人类特有的疾病，如伤风，感冒，流行性感冒，肝炎，心脏病及癌症，在动物中都少见，这些疾病都是因为人体不能自行制造维生素而产生的。 1980年在中国科学院北京微生物研究所的研究员尹光琳发明“维生素C二步发酵新工艺”，大幅改进了Reichstein的一步发酵法，减低维生素C的生产成本。此法先将葡萄糖还原成为山梨醇，经过第一次细菌发酵成为山梨糖，再经过第二次细菌发酵转化为KGA（2-keto-gulonicacid），最后异化成为维生素C。这项专利的国际使用权于1985年出售给瑞士罗氏公司，是当时中国对外技术转让中最大的项目。罗氏得到了专利但是并不使用，仍然沿用旧有的Reichstein的一步发酵法。它的目的是要防止其它外国公司使用新法与其竞争。这项专利在中国的国内使用权并没有卖断给罗氏公司，到了1990初期中国国内成立了26家药厂用二步发酵法生产维生素 C。 1981年凯斯卡特RobertCathcart医师发现用腹泻测定人体的维生素C饱和量的方法。口服过量维生素C会产生腹泻。腹泻显示人体所有器官的维生素C到达饱和。正常的人维生素C饱和量是每天4-15克。有病的人维生素C饱和量大幅增加，病情越严重，维生素C饱和量越高，甚至可以高到每天200克。每天口服略低于饱和量的维生素C，是治疗各种感染疾病的验方。凯斯卡特医师用饱和量维生素C的方法，成功治愈7000综感冒、流行性感冒、非典型肺炎、急性单核血球病（昏睡症Acute Mononucleosis）、急性肝炎、干草热、气喘病、外伤Trauma、手术创伤、烧伤、背痛、关节炎、猩红热、泡疹、带状泡疹等症。这个方法解决了60年来使用维生素C治病的争议，就是维生素C治病的剂量问题。以前许多实验显示维生素C无效，是因为剂量没有达到维生素C饱和量的原故。 1990年代大众也体认到西方医药的限制和缺陷，而寻求另类医药（Alternative Medicine）。中医、中药、传统草药、针灸、喻咖等渐渐流行，各种维生素销量也都大幅增加。国际几家大维生素生产商为了长期垄断维生素市场，获得高额利润，曾违反市场竞争规则，达成秘密的价格联盟，划分市场范围，以期控制市场价格。维生素C的三大药厂瑞士的罗氏公司，德国的巴斯夫和日本的武田制药形成维生素C垄断集团，维生素C价格从1973年的4美元每千克提高到1994年的18美元每千克。 在维生素C的国际高价的引诱之下，中国的许多药厂纷纷采用二步发酵法试图打入国际市场。1996年国际维生素C垄断集团就为打击中国药厂开始降价竞争，每个月降价10%。到1997年时维生素C价格跌到4美元每千克，迫使中国的26家维生素C药厂关闭了22家，只剩下四巨头东北制药、石药维生药业、华药维尔康药业和江苏江山药业苦撑。到2002年，价格跌到谷底美元。有趣的事是国际维生素C垄断集团自食恶果，不堪亏损而全部倒闭或解体，武田制药的维生素C厂卖给巴斯夫并且停产，罗氏公司的维生素C厂卖给荷兰的DSM。 1992年MathiasRath医师和鲍林发表《根绝心脏病宣言》（Call to Abolish HeartDiseases），宣称维生素C可以治疗心脏和血管的各种病症。他们并且推广治疗心脏病的鲍林药方（PaulingRecipe），其中的成分是维生素C与两种氨基酸赖氨酸和脯氨酸。他们认为这三种化合物同服可以防止及清除冠状动脉的阻塞。 1994年十月，美国克林顿总统签署《膳食补充剂健康教育法》（DietarySupplement Health and Education Act,DSHEA）明定民众有权利贩卖和选用各种营养添加剂，政府不得禁止或干涉。此法案的起因是美国的医药集团及美国食品药物管理局游说国会，促请通过法令将维生素等营养剂划归为需要医师处方的药品。一旦维生素成为处方药，民众不准随意购买，药厂就可以提高价格，增加利润。但是消息传出后举国哗然，国会为民意所驱，反而无异议通过DSHEA法案，保障民众服用营养剂的权利。 医药集团在美国的挫败促使他们改弦更张，试图在联合国的营养管理委员会Codex Alimentarius架构下控制维生素药物的销售管道。营养管理委员会是德国药厂控制下的组织，从1996年就设法通过将维生素等营养剂划归为需要医师处方药品的议案。此议案如果通过，世界各国（包括美国）都必须遵守，否则会遭受世界贸易组织的制裁。Rath医师每年趁Codex Alimentarius在德国开会期间，都号召群众在会场前游行示威，反对此议案。致使此案迄今仍未能通过。 1999年5月，美国司法部的反托拉斯小组控诉获胜，令当时世界最有实力的维生素厂商自食苦果，为他们的价格操纵行为支付了亿美元的罚金。由于世界上最大的9家维生素生产企业操纵维生素C的销售价格，涉案金额高达50亿美元，不但增加了可口可乐、宝洁等大用户的生产成本，而且严重损害了消费者的利益。美国司法部指控瑞士罗氏公司是价格卡特尔的始作俑者，对其罚款5亿美元，德国BASF被罚亿美元，其它被罚款者分别是比利时、德国、法国和日本的维生素生产企业。罗氏公司最高级主管承认罪行并进入美国监狱服刑。2001年11月，欧盟也对上述维生素制造商处以高达亿欧元的罚款，其中罗氏公司为亿欧元，BASF为亿欧元。 2000年全球维生素C的产量为8万吨，2001年猛增到10万吨，而这两年国际市场的需求量也就在万吨左右徘徊，突出的供需矛盾是2001年国际维生素C原料市场竞争最激烈的根本原因，期间维生素C原料每公斤的市场价最低曾降到每公斤美元。2002年初，随着国际两大巨头罗氏公司以及德国巴斯夫的战略调整，罗氏公司将维生素C业务出售给荷兰的DSM，巴斯夫收购日本武田的维生素C生产线并停止生产。国外企业的产量减少，中国出口的维生素C占了世界市场的80%。 2001年中国政府维他命C为协调低价无序竞争局面，在中国医药保健品进出口商会的牵头下，包括四巨头在内的国内维他命C企业召开了一次行业会议，讨论发展问题，以及协商各自的出口量，并且后来形成了每年的例会。2002 年5 月1日开始，维他命C被列为海关审价、商会预核签章的管制出口商品。 2002年的严重急性呼吸系统综合症（SARS）危机时，赖斯Rath医师在香港和新加坡刊登巨幅广告，忠告华人大众非典不是绝症，是可以用维生素C治疗的。非典的阴霾引起亚洲的维生素C抢购风潮，维生素C价格飙到16美元每千克。在非典流行时期，上海罗氏公司生产的“力度伸维C泡腾片”被抢购一空，除国内生产线连续运转生产外，还从阿根廷紧急调运10万盒100万支“力度伸”，法国、澳大利亚以及阿根廷的“力度伸”生产基地也全部三班轮转、夜以继日生产，供给中国市场。但是危机一过，维生素C价格又跌回到4美元每千克。 2004年石药集团维生药业一条15000吨的维他命C生产在献县，总产量达到每年3万吨。其它的维他命C药厂都在等待另一波的削价竞争。 2005年6月，美国两家企业以“商会组织协调价格涉嫌价格合谋”为理由对中国维他命C四巨头提起反垄断诉讼。2006年2月，美国两家企业再一次在不同法院提起诉讼。随着诉讼的展开，国际维他命C价格也开始下滑。由于中国维他命C占据了美国市场85%的市场份额，所以诉讼的成败对于国内维他命C企业来说关系重大，也导致了国内外维他命C大厂轮番停产。2005年9月荷兰帝斯曼集团（DSM）宣布正式关闭其在美国新泽西的Belvidere维他命C原料药厂，该厂的维他命C原料年生产能力为15000吨。2005年12月德国巴斯夫公司宣布设在丹麦Grenna的维他命C生产车间将停产，此生产车间的年产能为4000吨。 2006年停产风潮波及国内维他命C四巨头，1月间年产量2万多吨的华药维尔康药业停产30天。4月初年产量2万吨的江山制药也进入停产阶段，4月中年产量为3万吨的石药维生药业亦开始进入停产阶段。而年产量约万吨的东北制药则表示目前还没有停产计划，但正在考虑。这四家企业目前总产量接近10万吨，占据了国内市场90%以上的份额，出口量占87%，在国际市场上占据着一半以上份额。Vc在中国中国人在人类与病毒的抗争上充当着关键性的角色。中国人口众多而且居住密集，是病毒最容易传染的地区，也是受病毒残害最深的地区。例如，许多流行性感冒的病毒都发源于中国，SARS病毒也是首先在中国出现的，并且死于SARS的90%是中国人。维生素C在抗病毒和预防病毒性传染病方面具有很高的应用价值。目前中国逐渐跃居成为维生素C生产的领导地位，但是，中国人服用维生素C的平均剂量，远逊于欧美和日本。如果我们普遍认识到维生素C预防和治疗病毒传染病症的原理并且按量服用，就可以预防很多病毒的传播。维生素C的真正效用，会显示在治疗禽流感，SARS和AIDS等更严重的病毒传染病上。我就帮你提供那么多了，希望能够帮到你~

阿司匹林抵抗与基因多态性的研究进展【关键词】 阿司匹林抵抗;基因多态性阿司匹林作为一种有效的抗血小板聚集药物广泛应用于心脑血管疾病的防治，临床观察显示阿司匹林能减少约25%的心脑血管疾病复发。然而，并不是所有患者都能从阿司匹林治疗中获益，有研究显示～个体对阿司匹林的抗血小板作用不敏感，即存在阿司匹林抵抗现象(aspirin resistance,AR) [1]。阿司匹林抵抗的确切机制不明，遗传可能为其重要因素，本文将近年AR与基因多态性方面的研究作如下综述。1 阿司匹林抵抗 阿司匹林抵抗的定义 Bhatt[2]等将阿司匹林抵抗分为临床性及生化性。临床性为患者口服阿司匹林后仍发生缺血性血管疾病;生化性为口服阿司匹林后，未能改变血小板功能试验结果。 阿司匹林抵抗的分型 有研究[3]将生化性阿司匹林抵抗分为3型：(1)Ⅰ型阿司匹林抵抗(药动学型)：口服同样剂量的阿司匹林，体内血栓素(TX)合成和胶原诱导血小板聚集均未被抑制。而体外富血小板血浆中加入100 μmol/L阿司匹林后可被抑制，提示使用小剂量阿司匹林有相当大的药动学差异。(2)Ⅱ型阿司匹林抵抗(药效学型)：无论体内及体外，口服阿司匹林后，TX合成和胶原诱导血小板聚集均未被抑制，提示该型阿司匹林抵抗的机制与环氧化酶(COX)的遗传多态性有关。(3)Ⅲ型阿司匹林抵抗(假性阿司匹林抵抗)：口服阿司匹林后能抑制TX合成，但不能抑制胶原诱导的血小板聚集。该型患者之所以被冠以“假性抵抗”，因为阿司匹林已抑制了TX合成，而不能抑制其他物质如胶原诱导的血小板聚集。2 阿司匹林抵抗机制AR发生的具体机制尚不清楚，可能与药物剂量不足[4]，环氧化酶1(COX1)及血小板糖蛋白(GP)的基因多态性，胶原，吸烟，血脂异常等多种因素有关。血小板活化路径可由血栓素A2(thromboxaneA2，TXA2)、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP) 、胶原、凝血酶和糖蛋白(glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa 受体等诱导,而阿司匹林仅能有效地阻断血栓素A2途径。目前，对于血小板活化路径及基因多态性与阿司匹林抵抗的关系研究主要集中在以下几个方面[56]：(1)血栓素激活途径中编码环氧合酶1 (cycloxygenase1 ，COX1) 的基因多态性。(2)GPⅡb/Ⅲa激活途径中编码血小板膜GPⅢa的血小板抗原1/血小板抗原2 (platelet antigen1/platelet antigen2，PLA1/PLA2)多态性。(3)胶原激活途径中编码血小板膜GPⅠa/GPⅡa的807C/T和873G/A多态性。(4)5二磷酸腺苷受体P2Y1的基因多态性。这些多态性位点有可能影响阿司匹林的抗血小板作用。现从基因水平分析阿司匹林抵抗的机制。 环氧合酶基因多态性 COX是前列腺素合成过程中的重要限速酶，它有两种同工酶：COX1和COX2。COX1是花生四烯酸转换为前列腺素G/H途径中的第一个酶，其有两种酶活性，一种环氧化酶活性催化前列腺素G的生成，一种氢过氧化物酶(HOX)活性减少前列腺素G，生成前列腺素H，前列腺素H更进一步被COX催化成为前列腺素和血栓素[7]。阿司匹林抗血小板作用机制主要是使COX1丝氨酸530不可逆的乙酰化，从而使该酶失活，阻断了TXA2的形成。目前已发现多个COX基因多态性位点[8]，不同COX的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)可影响COX的蛋白结构或构象，使其对阿司匹林抑制作用的敏感性极不均一，构成一些病人AR的结构基础。Maree等[9]将144位冠心病患者按COX1单核苷酸多态性分为五组[A842G，C22T(R8W)，G128A(Q41Q)，C644A(G213G) 和C714A(L237M)],均给予阿司匹林口服，发现A842G与C50T完全连锁不平衡。携带含有突变体842G等位基因的患者与野生型A842相比，花生四烯酸诱导的血小板激活和血清血栓烷B2 (TXB2 ，TXA2 的下游产物)产生更明显,提示携带突变体842G等位基因的患者对阿司匹林治疗较不敏感。表明COX1的遗传变异性可以影响花生四烯酸诱导的血小板聚集和血栓形成，病人对阿司匹林的反应部分决定于COX1的基因型。GonzalezConejero等[10]的研究则显示COX1 50T等位基因可能与阿司匹林抵抗有关。 血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa基因多态性 血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa是细胞黏附受体整合素家族中的一员，含有纤维蛋白、纤维连接蛋白、von willbrand factor(vWF)等黏附蛋白的特异结合位点，参与血小板黏附和聚集。AR可能和血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体复合物的多态性有关，GPⅡb/Ⅲa受体是血小板活化的最后共同通路。编码GPⅡb/Ⅲa的基因具有高度的多态性。GPⅡb/Ⅲa基因(包括编码GPⅡb和GPⅢa的基因) 突变、缺失或插入导致表型改变，进而引起血小板功能改变。迄今已发现C157T、A1163C、A1553G、T1565C等多个GPⅢa多态性位点，较为常见的是外显子2第1565位氨基酸的突变，即T1565C(Leu33Pro) ，编码Leo的位点称为PLA1(HPA1a)，编码Pro的位点称为PLA2 (HPA1b)。关于GPⅡb基因多态性的研究较少，主要有GPⅡbMax/Max +(G2603A，V837M)，HPA3a/3b(T2622G，Ile843Ser) ，GPⅡbG1063A(Glu324Lys) 等多态现象，其中研究最为广泛和深入的是GPⅡb残基843位Ile/Ser的变异，它与人类血小板抗原3 (HPA3) 相关。大量证据表明，GP受体多态性是动脉血栓形成的遗传危险因素，它能造成黏附受体成分的表达、功能和免疫遗传学的多样性。血小板激动剂(如TXA2)通过细胞内信号激活GPⅡb/Ⅲa受体，介导纤维蛋白原及其受体结合，然后促进血小板聚集。阿司匹林通过干扰COX非依赖性细胞内信号转导并使GPⅡb和GPⅢa分子乙酰化来抑制GPⅡb/Ⅲa的活化。尽管还未完全弄清，但目前所知的COX非依赖性信号转导途径可能包括跨膜蛋白受体、磷脂酶、Ca2 +释放、腺苷酸环化酶、鸟苷酸环化酶和蛋白激酶C等。某些弱的激动剂(如ADP、肾上腺素和胶原蛋白)导致的GPⅡb /Ⅲa激活可被阿司匹林部分抑制。在PLA2基因型存在时,抗血小板作用可以因这种替代途径减少而降低。Agnieszka Slowik等[11]研究发现PLA2等位基因是男性患者大血管病变所致卒中独立的危险因素。该研究分别选取92例大血管病变所致卒中患者及184例对照者，103例小血管病变所致卒中患者及206例对照者，182例心因性卒中患者及182例对照者。结果显示小血管病变及心因性卒中患者与对照者相比，PLA2等位基因出现的频率相似，无统计学意义;而大血管病变所致卒中的男性患者PLA2出现频率高( vs ;P= ，OR=;CI为～)。Grove等[12]检测了1191例健康人和1019例冠心病患者的PLA2频率，在这些患者中529例以前有过心肌梗死史。结果健康人中28%为PLA2基因型，28%的冠心病患者(除外心肌梗死患者)为PLA2基因型，35%的心肌梗死患者为PLA2阳性。健康对照与心肌梗死患者之间PLA2基因频率有统计学差异。因此，他们认为斯堪的纳维亚人PLA2基因型与心肌梗死而不是冠心病的危险增加有关。Szczeklik A研究的结果提示与PLA1相比，PLA2等位基因更倾向于促进血栓的形成从而参与了阿司匹林抵抗的发生。Papp E等[13]研究也发现,阿司匹林抵抗患者中PLA2等位基因出现的频率要明显高于那些对阿司匹林有良好反应的受试者，而且该研究中所有PLA2/A2 基因型患者对阿司匹林的抗血小板反应均不良。这就提示PLA2等位基因可能与阿司匹林疗法反应的不充分、不敏感相关。然而，Macchi等[14]的研究发现PLA1等位基因更容易对小剂量阿司匹林治疗发生抵抗。 血小板糖蛋白GPⅠa/Ⅱa受体基因多态性 GPⅠa/Ⅱa (整合素α2β1 )位于连接血小板与胶原纤维(Ⅰ、Ⅱ型)或非胶原纤维( Ⅲ、Ⅳ型)的二价阳离子键的中间。在正常个体与那些先天遗传存在α2基因的四个等位基因的个体中,其血小板表面表达的GPIa/Ⅱa是不同的。GPIa基因位于第5号染色体上，对于这一基因的一些相关研究，揭示它的一些有症状或无症状的多态现象，以及由此引起的受体的结构和功能的改变，以及血小板表面的GPⅠa/Ⅱa受体多拷贝间的差异。α2GPIa多态性—807CT(phe224)和873GA(Thr246)已被证实与血小板表面受体不同的表达有关。基因型807TT(873AA)与受体的高密度表达有关，而807CC(873GG)则与低密度表达有关。杂合子则与中间受体表达的水平有关。第三种多态性是由于1648位点上G到A被替换所致，这同时也引起505位点(Br系统)上Glu/Lys被替换。同时，GPIa807C/T与Glu505 lys之间存在基因相关，且Br的多态性与位于核苷酸环化酶837(CT)上的一个稀有多态性相连结，携带等位基因I(807T/873T/873A /Brb)者表现出高水平的GPⅠa/Ⅱa，而携带等位基因Ⅱ(807C /837T/873G/Brb)和Ⅲ(807C/837C/873G/Bra)者则表现出低水平的血小板整合素。胶原是一种重要的血小板聚集诱导剂，血小板胶原受体血小板膜糖蛋白Ⅰa/Ⅱa密度增加可能是血栓形成的潜在危险因素和阿司匹林抵抗的原因，血小板膜糖蛋白Ⅰa/Ⅱa基因多态性可以增加血小板膜胶原受体的密度[15]，从而降低阿司匹林疗效。 ADP受体P2Y1基因的变化 ADP是血小板聚集的重要介质，ADP的调节作用是通过与血小板表面G蛋白偶联P2Y受体相连接而实现的。迄今为止已有8种P2Y受体亚型被克隆，对P2Y1和P2Y12的研究较清楚。Gαq偶联P2Y1受体与ADP结合，使钙离子释放，改变血小板形状，使血小板聚集。另一种主要的受体P2Y12与G蛋白Gi偶联,抑制腺苷酸环化酶，活化磷酸肌酸激酶3，活化GPⅡb/Ⅲa受体。任何一个受体的抑制均会引起血小板聚集的显著减少。ADP通过P2Y1和P2Y12受体刺激血小板的激活和聚集，这些受体的突变与止血异常有关，任何一个受体的抑制均会引起血小板聚集的显著减少。阿司匹林以协同方式减少这些情况的发生[16]。P2Y12和阿司匹林的复合拮抗作用已在临床上被证实可显著减少血栓事件的发生[17]。因此，ADP受体P2Y1基因的相应功能变化能够改变ADP的信号功能，并且能降低对阿司匹林(包括P2Y12抑制剂，如噻氯匹啶和氯吡格雷)的反应性，导致血栓前状态的产生和对阿司匹林的反应性降低。Fontana等[18]在98名健康研究对象中发现了P2Y12受体5种多态性，其中4种是完全连锁不平衡。这导致两种单倍体产生，H1 (86%)和H2 (14% ) 。携带H2单倍体的受试者使用较低浓度的ADP (2 μm) ，血小板聚集增多。纯合子H1 (H1 /H1)平均聚集率为34. 7% (n= 74) ，有一个H2等位基因(H1 /H2，n= 21)聚集率为67. 9% ，在有2个H2等位基因(H2 /H2，n=3)聚集率高达82. 5%。这提示P2Y12多态性在阿司匹林抵抗中可能起作用。近来发现P2Y1 受体A1622G多态性与血小板对ADP反应不同相关。携带少见的G等位基因对ADP反应更强。Jefferson等[19]在332例男性有心肌梗死史的患者中研究发现阿司匹林抵抗患者与P2Y1基因C893T多态性密切相关。携带杂合子C893T等位基因患者与携带常见纯合子C893等位基因者相比阿司匹林抵抗率高出3倍，机制尚不清楚。以上综述了近年来关于基因多态性与阿司匹林抵抗关系的研究结果。由于没有国际公认的对阿司匹林抵抗的定义，多数研究样本量较小，研究结果间还存在很多矛盾，迄今为止遗传对阿司匹林抵抗的作用并不确切。所以仍需继续开展大规模和不同种族人群中的前瞻性研究来证实这些基因多态性与AR有关。【参考文献】[1] Lordkipanidze M,Pharand C, Palisaitis DA, et al. 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