口服片剂溶出度方法毕业论文

- 1.含量均匀度（content uniformity）系指小剂量片剂、膜剂、胶囊剂或注射用无菌粉末等制剂每片（个）含量偏离标示量的程度。凡检查此项不再检查装量差异。 1）含量均匀度检查所用方法为含量测定方法时检查结果判定 除另有规定外，取供试品10片（个），按照各药品项下规定的方法，分别测定每片（个）以标示量为100的相对含量X，求其均值X和标准差S以及标示量预均值之差的绝对值A（A=100-X）；如A+≤，则供试品的含量均匀度符合规定；若A+S>，则不符合规定；若A+>，且A+，则不符合规定。 若该药品项下规定含量均匀度的限度为+_20%或其他百分数，应将上述各式判断式中的改为或其他相应值，但各判断式中的系数不变。 2）含量均匀度检查所有的方法与含量测定方法不同时，且未能从响应值（如吸收度）求出每片（个）含量时检查结果的判定，可取供试品10片（个）照该药品含量均匀度项下规定的方法，分别测定，得仪器测定法的响应值Y（可为吸收度、峰面积等），求其均值Y 。另由含量测定法测得以标示量为100的含量XA，由XA除以响应值的均值Y，得比例系数K（K=XA/Y）。将上述诸响应值Y与K相乘，求得每片标示量为100的相对百分含量X（X=KY），同上法求得X和S以及A，计算，判定结果，即得。 2.溶出度检查 溶出度（dissolution）系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。检查此项不检查崩解时限。 评介药物制剂质量的一个内在指标，是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出的体外试验法。 溶解度小于的药物，在体内一般均受溶解速度的影响。因而片剂的溶出度主要用于难溶性药物的测定。溶出度不一定与体内的生物利用度试验结果都有相关性，但控制处方和生产过程中的各种因素的变化是一种有效的方法，同时与药物在体内药效的真实情况有一定的相关性。 1）测定方法 药典采用转蓝法和浆法，具体见药典附录ⅩC项下的规定。 2）测定条件 （1）样品量：投入的药量一般不超过溶解度的10~20%； （2）溶剂：考虑两个因素；药物的性质和药物在胃肠道吸收的部位，部位不同，其pH值有显著差异。弱酸性药物在胃内吸收容易，如乙酰水杨酸片采用醋酸盐缓冲液作溶剂；相反，弱减性药物选用人工肠液，如苯丙胺片、甲苯磺丁脲片；对溶解度甚小的如灰黄霉素片，则采用苯、氯苯和吐温80水溶液的两相溶剂。 （3）温度：对溶解度和溶解速度有影响。37+℃ （4）搅拌速度：转蓝法，取样时要注意在中间。 （5）测定方法灵敏度要高。 3）影响因素 （1）药物本身的粒子大小：愈小速度愈快，晶型，无定型比结晶型药物溶解度大。 （2）制剂中的赋性剂会影响溶出度。 （3）压片压力的影响： （4）贮存期的影响

片剂口服给药后在胃肠道经崩解、分散、溶出后被吸收，达到一定血药浓度后发挥疗效。若药物治疗窗或安全窗窄，异常的吸收速度与程度可能明显减弱药效，甚至产生严重不良反应。人体生物利用度及生物等效性(BA/BE) 试验是检测片剂生物有效性和等效性的黄金标准，碍于伦理学与经济方面的限制，尚不能以之贯穿药物研发全过程。因此，寻找对质量和疗效一致性评价有区分力的溶出曲线是药品研发前期的重点。虽然相似溶出曲线不代表肯定的生物等效性，却可大幅降低质量控制和临床疗效差异的代价和风险。美国食品药品监督管理局(FDA) 发现的生物不等效药品记录中，有约80%的产品溶出度差。即使偶有类似坎地沙坦酯片溶出不一致，而BE 试验通过的例子，总体上仿制药多条溶出曲线均与原研药相似时，两者体内生物利用度等效的概率将可能高达90% 。此外，《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》建议新药和仿制药的申报都应提供关键临床试验和( 或) 生物利用度试验用样品及其他人体试验用样品的体外溶出度数据。因此，深入探索制剂和检测过程中溶出度的影响因素，综合设计、有效完善，最终得到溶出曲线适宜、质量疗效合格的产品，是制剂工艺开发的难点和药品申报资料的重点。片剂药学研发阶段的关键是通过处方与工艺的优化，求得可压性、稳定性与溶出度间的合理平衡。对于辅料，要明确特性，优化种类与用量;对于工艺，要完善操作，调控参数与步骤。要各方面综合考虑、平衡取舍，不唯处方筛选为重，不唯工艺优化当先，溶出操作有序莫混漏，检测分析真实可追溯。依据API 性质、待选辅料特征及预期工艺要点等综合评估影响溶出度的因素，由大到小依次优化补充，如难溶性药物要关注API 粒径、崩解效果、辅料亲水性，粉末直压工艺要注重干黏合剂与润滑剂配比、填充剂可压性、物料混合均匀性等。生物药剂学分类系统(BCS) Ⅰ和部分Ⅲ类药物，应当明确其在pH 介质中的溶出行为，结合人体胃肠道的pH梯度，完善处方工艺和溶出方法，争取溶出曲线可作为生物等效性豁免申请的必要数据支持;对于BCS Ⅱ类药物，应探索强区分力曲线，建立体内外相关性，提高片剂体内行为的质控预测精准度。总之，片剂溶出影响因素复杂而多变，难以预测，现实研究宜多查询、多探讨，点点积累、步步完善。

通过飞秒检测发现很多药物由于它的水溶性差溶出度低, 难以被胃肠道所吸收, 无法达到一定的生物利用度,目前大约40%的药物存在溶解度问题而被限制使用.因此, 如何提高难溶性药物的溶出度, 进而提高该药物的生物利用度,就成了现今药剂学研究的重点：1 固体分散技术固体分散技术系指药物以微粒、微晶或分子状态等形式高度均匀分散在另一种固体载体中的新技术.这种技术在选择亲水性载体材料的前提下,制备的固体分散体可很大程度上提高难溶性药物的溶解度和溶出度, 进而提高了该药物的生物利用度.如托伐普坦固体分散体,该分散体使药物的溶出度得到了明显的提高, 原料药2 h内只能溶出45%, 而固体分散体在10min内溶出度便达到了80%以上.尼莫地平与聚乙二醇类 (PEG) 形成简单的低共熔聚合物,溶出度也得到了明显提高2 环糊精包合技术制备包合物时常用的包合材料为β-环糊精, 由于它有良好的亲水性, 药物与环糊精形成包合物后, 会使难溶性药物的溶解度提高,进而提高了该药物的生物利用度.用冷冻干燥法制备了吡罗昔康-β-环糊精包合物,溶解度测定结果表明包合物的溶解度比原药有所提高.Bhargava等通过混合法、溶剂挥发法及冻干法制得头孢泊肟酯-β-环糊精包合物,体外溶出速率较原药有显著提高, 而冻干法制得的包合物具有最高的溶出速率.一些化学治疗药,如甲硝唑为提高药物的溶解度、溶出度、化学稳定性及生物利用度, 用饱和溶液法包合, 与β-CD的配比为1 2, 包合温度为50,包合时间为4 h, 经重复实验验证, 处方设计合理, 得到包合物的平均药物包和率为, 经溶解度测定表明,包合物中药物的溶解度提高了一倍左右3 固体脂质纳米粒固体脂质纳米粒是指粒径在10~1 000 nm之间的固态胶体颗粒, 它以固态天然或合成的类脂如卵磷脂、单硬脂酸甘油酯等为载体,将药物包裹或夹嵌于类脂核中制成固体胶粒给药系统.4 微粉化技术药物的溶解度与物料的比表面积有关, 药物的粒径降低, 药物与介质的有效接触面积增加,将提高药物的溶解度和溶出速度.因此采用微粉技术降低粒径是提高难溶性药物溶解度行之有效的方法.如微粉化醋酸炔诺酮比未微粉化的溶出速率要快很多,在临床上微粉化的醋酸炔诺酮包衣片比未徽粉化的包衣片活性几乎大5倍.近年来,喷雾冷冻干燥法 (spray freeze drying method, SFD) 在微粉化技术中得到普遍应用.5 微环境PH调控技术微环境p H (p HM) 调控技术是指利用p H调节剂对药物粒子周围饱和溶液的pH进行调控的技术.该技术在固体分散体中有两方面的应用:一方面通过调节药物进入机体后微环境的pH值来提高弱酸或弱碱性药物溶解度;另一方面通过介导与药物分子间的相互作用促进药物形成无定形态, 抑制药物重结晶,增加固体分散体稳定性.6 增溶剂的使用增溶剂的增溶作用, 主要由于增溶剂属于表面活性剂, 它本身具有形成胶团的基本特性, 即表面活性剂溶解于水, 在单分子表面膜形成的同时,溶液内部的表面活性剂分子, 为使体系能量趋于最低, 自动形成亲水基向外, 疏水基向内的缔合体,这种缔合体称作胶团.溶液中胶团数量开始显著增加时, 表面活性剂的浓度称为临界胶团浓度, 达到CMC时, 依据“相似者相容”原理,即具增溶作用.