与来喜有关论文参考文献

浅谈实施体育新课程标准过程中存在的问题摘要：《体育与健康课程标准》实施五年来，在广大学校体育工作者的共同努力下，我国的体育新课程改革取得了显著的成绩。但在贯彻落实新课标过程中，仍旧存在一些误区，影响了体育新课改向纵深方向发展。本文对这些经验与失误进行了总结，并为今后的体育课改提出了一些建议，以推进体育与健康课程教学改革的深入发展。关键词：体育课程改革、课程标准、体育、健康、误区、对策体育课程教学改革正在不断深入开展，在贯彻实施新的《体育与健康课程标准》中，许多体育教师在一些问题上仍存在误解，在教学实践中出现了各种形式主义的倾向。如何正确理解和贯彻落实课程标准的理念是每一位体育教师分内之事。一、体育课改实践中存在的误区新课程改革方兴未艾，然而对于农村中学体育课的实际情况，体育教师在寻求实现新课程发展目标的手段和方法的过程中，由于未能正确解读《体育与健康课程标准》，在教学实践中出现了各种形式主义的倾向。具体表现在如下几个方面：1．教学内容过分围绕学生体育兴趣来安排从表面上看，依据学生的体育兴趣来选择教学内容，是为了培养学生的终身体育意识。但是一味的迎合学生的兴趣来选择教学内容却损害了大多数学生的积极性和学习热情。 新的《体育与健康课程标准》不像以往的教学大纲，对教学内容作了硬性规定，因此体育教师对于教学内容的选择有很大的自主权。有些教师把教材中学生不感兴趣的项目或内容打入冷宫，置之不理。譬如田径项目，由于大多数学生对于枯燥乏味、耐力要求高、负荷量大的田径项目不感兴趣，所以有的体育教师主张在体育教学中放弃田径教学，然而平时的表现表明：学生体质不但没有提高，反而大幅度的下降。殊不知，田径教学是整个体育教学的基础，它有着其他运动无法替代的优势：它有利于发展学生的力量、耐力、速度、灵敏等身体素质，有利于学生身体机能的发展，有利于培养学生的勇敢顽强的意志品质，满足现代学生自我价值的实现的需要。学生是身心发育尚未成熟的主体，他们已有的体育知识和经验是有限的。因此，如果在体育课程教学中一切都围绕着学生“兴趣”转，学生爱怎么学就怎么学，这实际上是放弃教育职能的表现。2．忽视基本技能学习和体能训练在现阶段的体育教学中，有的教师没有吃透《体育与健康课程标准》的精神，忽视了学生必要的技能教学和体能的训练。他们认为：体育课上只要学生能够动起来就达到了要求，而学生是否掌握体育技能并不重要，因此许多体育教师把体育课上成了休闲课、游戏课等。新课标明确要求：运动技术学习是学生保持体育课程学习兴趣的基本前提之一；运动技术学习是促进学生身心健康、体能发展的主要内容和手段；学习运动技术的过程既是体育课程的目标之一，也是对学生进行素质教育的重要手段。学生对体育学科文化、对体育方面的基本技术和技能等方面的了解毕竟很少，对体育方面的兴趣也具有很大程度的盲目性。体育课上的有效教学是通过教师的教，使学生获得体能和技能的进步、生活能力的增强和社会适应能力的提高。体育教学的有效性是教学的核心，使每位教师最主要的职责。3．把“以人为本”变成“以学生为中心”，过分强调学生的主体性基础教育课程改革的核心问题之一是重视学生在课程学习中的主体地位。《课程标准》强调：“以学生的发展为中心，重视学生的主体地位”。但是，不能把学生在课程学习中的主体地位，简单地理解为就是“以学生为中心”、“学生就是上帝”等。体育课程标准明确指出：“体育教学应在师生平等对话的过程中进行。”“学生是体育学习的主人。”“教师是学习活动的组织者和引导者。”这些表述强调体育教学过程是师生交往、共同发展的互动过程，在这个过程中，体育教师为主导、学生为主体是一种辩证的统一。但是，新课标下的体育课堂却出现了一些不正常现象：如提倡学生是课堂的主人，就贬低教师的存在价值，甚至硬性规定一堂体育课教师的讲解不得超过10分钟，体育教师必要的传授、点拨也被视作没有把课堂主动权交给学生；纯粹的学生为主体、完全贬低教师作用，师生互动又如何能实现？要最优化地发挥教与学的基本功能，既要把以学生为主体作为实施教学的基本点，又要使体育教师为主导成为实现学生为主体的根本保障。实际上，越是充分发挥教师的主导作用，学生的自主学习就越能真正实现，学生的主体地位就越有可靠保证。4．盲目合作，流于形式体育新课标强调合作学习，不少体育教师以为合作就必须分组，有时还错误处理成一个小组“研究”一个问题。如果问题是相互独立的，尚可成立，如果问题之间是彼此联系的，这种做法则极不可取。事实上，体育教材中绝大多数问题是具有内在联系的，这样的轰轰烈烈、热热闹闹，违背了学生学习体育的规律。殊不知，有时候体育课堂上暂时的沉默，恰恰是思维的紧张与活跃，迸发出来的往往是富有个性的见解与独具创见的观点。二、课改中取得的成绩和经验尽管我们目前在新课程改革中存在一些不足，但是在课程改革试验过程中我们积累了宝贵的经验，取得了一定的成绩，大致有以下几方面：1．新课标和新课改的一些现代教育理念，逐渐的被大多数的体育教师所接受，而且，许多体育教师已经开始在教学实践中进行积极的探索。2．全国各地的体育教师都在结合本地的实际情况进行课程资源的开发和利用。为贯彻落实新体育课改的精神，体育教研、培训活动等出现了前所未有的活跃，多层次多形式的教研培训得到广泛的发展，形成了重研讨、重实践、重互动的教研风气，对体育教师的专业成长起到了和大的促进作用。3．为实施体育新课标的体育教材的多元化格局已初步形成。不同学校可以根据自己当地的实际情况来选择适合自己的体育教材。在这种情况下，体育教材的质量有了很大的提高，许多的体育试验教材受到了广大师生的欢迎和好评。三、建议为了防止新课程改革流于形式，全面贯彻落实体育与健康课程标准，我们必须理清观念、明确方向。1．贯彻落实素质教育的观念和“健康第一”的指导思想以素质教育的观念和“健康第一”的思想为指导，推进体育与健康课程教学改革，使之在学校教育中真正发挥出健身育人的功能，促进中小学生德、智、体、美等方面全面发展。这是我们推进体育课程改革的基本前提。2．加强体育教师教育加强体育教师教育是推动体育与健康课程教学改革的重点。广大体育教师是课程改革的主力军、是课程实施的关键，体育课质量的好坏在很大程度上取决于教师的综合素质。因此要加强体育师资建设，加大体育教师培训。培训内容要把握两个方面，一方面是通识性的理论培训，给体育教师“充电”，以促使他们转变观念；另一方面是教学方式和方法的培训。培训的目的主要是把新课程、新教法与课改前的教法优势进行整合与互补。在教学实践过程中，体育教师对课程改革要经历从理解、逐渐熟悉到创造性的实施过程，这个过程是体育教师接受培训、自我学习和研究的过程，是将新的课程理念与本校实际相结合，体育教师相互学习、交流、共同提高、共同成长的过程。因此，建立健全教师培训和校本教研制度，把教师培训和平时教学实践、校本教研结合起来，是推动体育课程改革，提高教师素质和体育教学质量的必由之路。3．要使学生掌握一定的体育基础知识和技能新课程标准并没有否定体育基本知识和技能，相反它明确要求“通过对本课程的学习，学生能够掌握体育与健康的基本知识和运动技能，学会学习体育的基本方法，形成终身锻炼的意识和习惯。因此，体育课必需要让学生掌握一定的体育知识和技能，不断提高学生的体育能力，使学生逐步养成坚持体育锻炼的习惯，为终生体育奠定基础。4．加强对体育与健康课程改革的领导这是新课程实施的关键。各级教育主管部门和教研部门要制定严密的工作方案，对学校的体育教学工作进行监督和指导，同时要抓好教师培训工作，加强对教学质量的提高，只有这样才能促进体育教学质量的提高，保证体育教学改革的正确发展方向。参考文献：1．《体育教学》编辑部：《理清观念 明确方向》，《体育教学》，2005．12．曲宗湖：《对新体育课标试验两年来喜和忧的思考》，《体育教学》，2004．13．马浩：《警惕当前体育课改实践中的几种形式主义倾向》，《体育教学》，2005．24．宋尽贤，赖天德：《牢牢把握体育课程教学改革的正确方向》，《中国学校体育》，2005．15．中华人民共和国教育部：《体育（1~6年级）体育与健康（7~12）课程标准》，北京师范大学出版社，2003

【摘 要】 随着国内核电站的建设以及核安全标准的不断完善提高，新一代核电站中放射性废液处理系统已经由核岛分离出来，构成独立运行的废液处理中心，而核岛产生的中放废液通过管道输送至废液处理中心具有一定的局限性，逐渐成为新一代核电需要解决的问题。本文描述了一种机动灵活、安全性高的核电厂中放废液转运设计方案，可望有效的缓解这个难题。

【关键词】 核电站;中放废液;转运;罐车

【Abstract】 With the construction of nuclear power plants (NPP) and improvement on nuclear safety standard in domestic，the liquid waste treatment system has been separated from nuclear island (NI) and made an independent liquid waste treatment center. There are limitations exist in pipeline transportation for medium-level liquid waste transferred from NI to the center， which gradually becomes a question to be considered in new generation NPP. The article describes a flexible and high safety conceptual design for liquid transfer in NPP， which is possibly an effective measure to solve the problem.

【Key words】 Nuclear power plant; Medium-level liquid waste; Transportation; Tank car

0 引言

近年来，我国核电站发展迅速，同时核安全也受到国家及民众的关注，核电技术标准也有很大的提高。新一代核电站中将放射性废液处理设施由核岛分离出来，建成独立的废液处理中心，在节省投资的同时，提高核岛的安全性。废液处理中心将集中处理核电站内所有设施产生的放射性废液。因此，需要研发一种全新的放射性废液转运方案，在保障安全的情况下机动灵活的将不同设施产生的中放废液转运到废液处理中心。

1 中放废液转运方案研究

核电站产生的放射性废物种类较多，自然特性各不相同，针对不同的废物开发了不同的处理技术，处理系统的设备和运行费用昂贵，在机组数量少的情况下产生的废物量不够多，设备的利用率较低。由于提高设备利用率，控制投资等原因，核电站建设了废物处理中心，用于处理电厂内数个核电机组产生的废物[1]。废液处理系统作为废物处理的重要构成部分，脱离核岛厂房，在废物处理中心建设了废液处理中心(以下简称处理中心)。

现阶段核电站中采用管道输送方式将废液输送至处理设施，输送管道受到地理位置、地形的制约，且长期埋于地下，存在管道、阀门泄漏的风险，退役过程中还将产生大量的放射性废物。为了免除管道输送带来的各种弊端，同时增加废液转运的灵活性，拟用一套中放废液转运系统，包括一台可移动废液贮存装置——中放废液转运罐车、废液接收(排出)系统和冲洗系统，通过厂内车辆运输将废液由产生设施运送至处理中心。

本方案中废液收集于高位贮槽中(贮槽高于罐车顶部)，中放废液通过自流方式进入罐车，罐车接收废液流程见图1。该系统可以分为废液接收系统和冲洗系统两部分，其中废液接收系统包括中放废液贮罐、阀门及相应的管道、快速接头及软管;冲洗系统由去污剂罐、阀门及相应的管道组成。废液产生设施与处理中心建设专用废液转运接口，可通过软管和快速接头与罐车实现连接。转运完后用去污剂对废液输送管道和转运软管进行冲洗，以便清除管道中残留的废液。

图2为罐车将废液转运至处理中心的流程图。软管连接后由中放扬液器采取抽真空方式将罐车内废液抽至处理中心，同样转运完成后利用冲洗系统对管道及软管进行冲洗。

2 转运设备—罐车设计

废液转运方案中用到中放废液转运罐车，根据《放射性物质运输规程》中相关规定，罐车应具有良好的屏蔽效果以及检漏设备，达到IP-2型货包的要求，以满足安全运输的需求。同时为满足工艺运输要求，拟采用的罐车包括：主体装置、辅助系统、安全系统等。

(1)主体装置作为罐车的基础构成部分，包括主体框架、屏蔽容器、罐车装卸料接口。

主体框架：作为罐车重要的组成部分，承载着屏蔽容器，并为其他系统的设备和管道提供安装空间及防护措施。由于屏蔽容器采用铸铅材料，重量较大，框架结构需满足承重及运输要求。

屏蔽容器：为中放废液提供辐射防护屏障，内部设压力容器存放废液，外部采用铸铅结构进行屏蔽。罐车表面剂量达到工作允许值(罐车表面剂量率≤2mSv/h，距离罐车表面2m远处剂量率≤);同时屏蔽容器能够承受真空系统和压空系统产生的正、负压力。

罐车装卸料接口：通过带有快速接头的连接软管，实现罐车与设施的快速连接，减少人员的操作时间。

(2)辅助系统为罐车实现自动装、卸料功能提供必要动力，包括真空系统、压缩空气系统、气体净化系统。

真空、压空系统：为罐车自动接收、排出废液及管道冲洗提供动力。

气体净化系统：对罐车的呼排气和真空系统排气进行处理，使其能够达到就地排放的限值。

(3)安全系统为罐车的安全运行提供保障，防止出现冒槽和泄漏事故，包括液位监测系统、泄漏报警系统、自动控制系统。

液位监测系统：监测罐车内废液的液位，防止溢出，达到一定液位停止接收废液，同时为控制系统提供参数。

泄漏报警系统：对屏蔽容器外侧环境进行监测，防止屏蔽层外积存废液。

自动控制系统：对罐车进行自动控制，连接软管后可自动完成罐车的装、卸料及冲洗功能，减少人员操作。

3 结语

罐车运输方式激动灵活，不受地震地质等条件影响，退役时清去污方便，产生的放射性废物量小，对周围环境潜在影响小。在发生如福岛核电站等事故产生放射性废液泄露的情况下，转运罐车也将能发挥其可移动灵活、操作方便、安全可靠等优点，及时将泄漏的放射性废液转运出去。即使存在管道输送前提下，罐车输送也可作为其补充应用手段，保障设施的安全，在核电站及核设施中有较大的应用前景。

【参考文献】

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医学硕士开题报告范文-《治疗四肢长骨骨折不愈合》

关键词：钢丝环扎 四肢长骨骨折 济南论文 开题报告

一、选题依据、目的和意义：

骨折不愈合是骨科临床常见病症，其中以四肢长骨多发，例如胫骨，股骨，肱骨等，针对四肢长骨骨折不愈合二次手术我院多才用植骨术配合LCP重新内固定。自体髂骨作为植骨材料具有较多的优点：如取材简单、组织相容性好、无移植排斥反应、骨诱导作用强等，这些优点使得髂骨成为一种最佳的植骨供材，这在临床上已形成共识。植骨是治疗骨折不愈合的重要方法,其机制是爬行替代所引起的支架作用与供给矿物质的作用,爬行替代顺利进行的条件要求准确的复位、充分的植骨和坚强的固定。为达到充分的植骨，及早促进骨折愈合，我们采用髓内外360°植骨的方法，外用钢丝环扎，配合LCP坚强内固定，术后3~12个月内进行随访，根据愈合情况和功能恢复情况分析手术的临床疗效。选题目地在于探讨治疗四肢长骨骨折不愈合的手术改进方法和疗效，为临床治疗提供参考。

本课题以导师多年的临床资料为依据，通过对骨折不愈合手术治疗的国内外文献进行系统整理，结合山东中医药大学附属医院骨科病房对四肢长骨骨折不愈合患者的随访调查及回顾性分析，根据骨科特殊生物力学特点和导师治疗骨折不愈合的多年临床体会，分析治疗效果，并对手术中的细节问题做初步探讨与论述。同时也希望可以通过对导师的临床实践的研究、总结，能为今后的临床工作提供一些帮助和指导。

二、本课题目前国内外研究的动态、水平

治疗骨折不愈合，可分为手术治疗和非手术治疗，其中手术治疗最重要的就是植骨术加更改断端内固定。骨折不愈合应用自体骨移植治疗效果显著，已经形成共识。 植骨是治疗骨不连的重要方法,植骨方式临床多采用髓内外联合植骨。沿肌间隙进入, 骨膜下小心剥离显露骨折部位, 取出内固定器械, 清除骨断端间瘢痕, 咬除硬化骨, 打通髓腔, 修整骨折端, 手法复位, 按照骨缺损情况取骨。髓内植骨以比髓腔稍粗的骨棒,贴紧髓腔骨质;髓外上盖植骨宜用螺丝钉固定植骨块;骨碎屑充分填充残余的空隙,这样才能确实达到植骨的目的和要求。自体皮- 松质骨植骨的爬行替代缩短了骨折愈合过程,新鲜的自体骨具有生物活性,不存在免疫排异,无传染疾病的风险,同时存在骨传导和骨诱导能力。

内固定物更换得坚持以下原则，原钢板内固定者,可更换成交锁髓内针或更长的钢板置于张力侧;原交锁髓内针内固定者,可选用更大号髓内针或钢板内固定;原先短钢板内固定者，可改成较长的钢板。所有病例均需植骨。更换内固定物后,，术后石膏外固定者,应及早进行肌肉收缩锻炼活动,骨痂生长良好后,去石膏开始关节屈伸功能锻炼。但是临床上医师应该具体问题具体对待，可以根据骨痂生长情况酌情处理,出院时务必详细医嘱病人注意事项,配合医生,直到骨折完全愈合。LCP钢板内固定适用于四肢长骨骨折不愈合,可用拉力螺钉固定碎骨块及移植骨块, 并对断端行轴向加压锁定。手术关键是将骨折端的瘢痕结缔组织全部切除, 骨端硬化骨全部咬除, 露出正常骨质, 钻通髓腔, 植入的骨块必须牢固的嵌入缺损区, 间隙用松质骨填满,。应积极正确指导术后功能锻炼, 严格定期随访及指导。避免过早的不正确的负重。综上所述，对于骨折不愈合的治疗，自体骨移植疗效确切，安全稳妥，技术成熟，应用广泛，值得提倡。

三、课题研究的主要内容

1.临床资料

病例来源

本研究病例均采集于山东中医药大学附属医院骨科病房

(二)采集时间

2009年5月～2010年12月

(三)病例选择

1.诊断标准[2]

(1)病史：明确的外伤史，骨折后6个月没有愈合，并且没有进一步愈合倾向已有3个月。

(2)症状：患者骨折端成角、旋转、侧移位、短缩畸形或者节段性骨缺损、持重疼痛或不能持重、局部在应力下疼痛等。

(3)体征：局部窦道形成、流脓、假关节形成或伴有局部软组织瘢痕、缺损等

(4)辅助检查：X线表现：骨端硬化，髓腔封闭;骨端萎缩疏松，中间存在较大的间隙;或骨端硬化，相互成为杵臼假关节等这三种形式中的任何一种就可以定为骨折不愈合。

2.纳入病例标准：

(1)符合本病诊断标准;

(2)骨折平均愈合时间超过半年以上，有假关节形成;

(3)骨折平均愈合时间超过半年以上，多次复查X线拍片显示，骨折线

清晰可见，未见内外骨痂或内外骨痂极少;

(4)拍片显示骨折线增宽，骨折端骨面致密性硬化，骨髓腔封闭，骨质疏松，骨痂间无骨小梁形成，或伴有明显的骨缺损;

(5)临床表现有骨的感染、缺损、畸形、肢体不等长、局部窦道形成、流脓等。

3.排除病例标准：

(1)不符合上述诊断标准者

(2)患者有严重的内科疾病，不能够耐受手术者

(3)精神疾病患者

(4)资料不全影响判断者

2.疗效观察方法

对骨不连愈合的评价应包括骨愈合和功能恢复双重评价：

(1)骨愈合评价标准：本评价结果决定于四项指标:骨愈合、感染、畸形和肢体长度，其中骨愈合标准为X线示骨折线模糊，有连续骨痴通过骨折线，拆除或试行松动外固定物后骨折无异常活动，下肢可无痛行走，上肢持物骨折处有稳定感。 评价标准:

优:骨折愈合，无感染，断端畸形<7°，双侧肢体不等长<2 CM。

良:骨折愈合及其他三标准中两项。

可:骨折愈合及其他三标准中一项。

差:骨折未愈合或再骨折或虽愈合但不具备其他三标准中任何一个。

(2)功能评价标准

功能的评价分上肢与下肢的不同，上肢主要考虑其灵活性，而下肢主要功能为负重行走。

将下肢评价指标定为以下五项:①明显跛行;②踝或膝任何一关节僵硬(完全伸膝或踝完全背伸时，活动范围较正常或对侧丧失15°以上):③软组织情况不良;④有限制活动或影响睡眠的疼痛存在:⑤丧失工作能力或生活不能自理。

优:存在工作能力且无其他四项指标。

良:存在工作能力且具以上四指标中一至二项。

可:存在工作能力并具以上指标中三至四项。

差:丧失工作能力或生活不能自理，不考虑是否具备其他指标。

对上肢功能评价参照“Steuart和Hdlly对上肢功能评价标准”[3]

观察指标为三项:疼痛、关节活动范围、日常活动能力。

l:上肢功能评价标准

分数 痛疼 任一关节活动受限 日常活动

优 无 <20° 完全不受限

良 用力或疲劳后 20~40° 轻微受限

差 持续性 >40° 严重受限

5.课题进度及安排：

2009-05——2010-12 收集病例及随访

2010-10——2010-12 资料汇总及数据分析

2011-01——2011-03 撰写论文、定稿

四、本课题特色、预期取得的结果

骨折不愈合应用自体骨移植治疗效果显著已经形成共识，治疗过程中的经验总结需要不断的进行，更要求开展回顾性工作及进行系统的整理。因此，骨折不愈合的临床资料分析就显得尤为重要。

本课题通过搜集整理山东中医药大学附属医院骨科2009至2010年期间的患者临床资料，对于自体骨移植治疗骨折不愈合的相关性问题进行临床研究与总结。应用统计分析评分进行术前、术后及相关方面比较，对自体骨移植治疗骨折不愈合的临床疗效获得客观、真实、准确的评价，并进一步指导临床工作。

五、可行性分析

山东中医药大学附属医院骨科是山东省中医管理局评定的重点学科、重点科室,在省内知名度较高，病人来源广泛。导师王明喜主任医师从事临床工作30余年，具有丰富的临床经验，对治疗骨折不愈合做过大量研究、临床工作，并取得了良好的效果。本课题搜集整理山东中医药大学附属医院骨科近几年的临床资料，并在导师指导下对这些一手资料进行研究与总结。

四肢长骨骨折不愈合由于并发症较多，治愈比较困难，手术后功能恢复过程漫长，因此在治疗过程中，经验的总结是非常必需的，也是可行的。本课题主要研究山东省中医院近年应用钢丝环扎360°植骨配合LCP内固定治疗四肢长骨骨折不愈合的治疗效果分析情况，因此在选题上可行性较强。课题的研究也得到了学校、附院等各部门、科室的大力支持。相信可以圆满地完成课题。

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医学论文开题报告范文：细胞信号转导与靶向抗肿瘤药物的研发

一、 选题的目的和意义

定量结构活性关系(Quantitative Structure-Activity Relationships，简称 QSAR)是20世纪60年代发展起来的一门新兴学科，是由结构活性关系(Structure-Activity Relationship，简称 SAR )发展而来的。QSAR 是通过对已知结构且有生物活性系列化合物(如一系列有相同药理作用的结构相似的化合物)进行化学信息学的计算, 选用适当的数学模型建立活性与化合物结构之间定量关系，解释由于分子结构的变化影响化合物生物活性的改变,推测其可能的作用机理。然后建立有效的QSAR模型，如果有新化合物的出现，且其结构数据已知，可以预测其生物活性，也可以优化结构改变现有化合物的结构以提高其生物活性。这种方法广泛应用于药物、农药、化学毒剂等生物活性分子的合理设计。在经历40多年的发展过程中，定量构效活性关系在国际上已成为一个相当活跃的研究领域。

尽管肿瘤的化学治疗已取得重大进展，新的抗肿瘤药物不断出现，但肿瘤的化学治疗仍存在着许多问题，这主要是因为实体肿瘤占恶性肿瘤的90%但多数实体瘤如肺癌、肝癌、结肠癌及胰腺癌等还缺乏有效的药物;现有的抗肿瘤药物毒副反应太大，缺乏选择性;肿瘤细胞对抗肿瘤药物产生抗药性[1]。

QSAR主要侧重于药物早期的研究和发展，为新药物分子的筛选的和设计开拓了新的途径[2]，在受体结构已知的情况下，对抗肿瘤药物进行定量构效活性关系研究，用生成与受体结构互补的配体的方法来发现可以针对特定肿瘤、特定靶点的非细胞毒类药物，使之更具有选择性和针对性。随着新QSAR模型的建立，极大地缩短了新药合成的时间，降低了开发成本，并能在某种程度上预测药物对特定肿瘤人群的有效性。为肿瘤治疗起到了积极地推动作用。

二、国内外研究现状

肿瘤的化学治疗药物发展很快,每年都有大量抗肿瘤药物研究文献发表，各国对抗肿瘤药物的开发也予以高度重视和大量投资，美国就此专门成立了美国国立癌症研究(National Cancer Institute，简称NCI)，成为了世界抗肿瘤的权威机构。

国内研发方向主要以含中草药及其活性成分的抗肿瘤药物，可以归纳为以下几个方面：(1)对现有药物进行结构改造以改善其药理学特性，如增加水溶性、降低毒副作用等;(2)以新的作用机理或作用靶点为指导寻找新的活性物质作为先导化合物;(3)发现新的作用靶点。在当前生物学的后基因时代，科学家们要面对数千个潜在的药物靶点，探讨它们与小分了化合物的相互作用;(4)加强定量构效活性构关系研究.

近年来随着分子生物学和计算机技术的迅速发展，使得开发新药的技术路线发生了重大变革。国际上越来越多的研究机构在新抗肿瘤药物的开发中使用计算机辅助分子设计,它大大加快了新药设计的速度，节省了创制新药工作的人力和物力，使药物学家能够以理论作指导，有目的地开发新药。计算机辅助分子设计主要分两种情况:一种是在受体结构已知的情况下,采用生成与受体结构互补的配体的方法来寻找新药物;另一种是在受体结构未知的情况下,采用对一组具有类似活性的化合物建立定量结构活性关系,在此模型基础上进行结构修饰来预测生成新的化合物。

QSAR作为抗肿瘤药物设计研究中的一个重要计算方法和常用手段,在新药的开发和研制过程中占据了重要位置。近半个世纪以来,QSAR研究对有机合成化学、药物化学及药物设计的发展起了巨大的推动作用,已经成为研究物质理化性质与生物活性以寻求分子解释的一个强有力工具。下面就定量活性结构活性关系研究的一些常见方法作简要地介绍如下。

1、二维定量结构活性关系方法(2D-QSAR)传统的二维定量结构活性关系方法很多,有Hansch法、基团贡献法和分子连接性指数法等[3] 。

其中最为著名、应用最为广泛的是Hansch 法。 它假设同系列化合某些生物活性的变化是和它们某些可测量的物理化学性质(疏水性、电性质和空间立体性质等)的变化相联系的,并假定这些因子是彼此孤立的,采用多重自由能相关法,借助多重线性回归等统计方法就可以得到定量结构活性关系模型。

基团贡献法是Free-Wilson 在对有机物亚结构信息和生物毒性的相关研究基础上建立的一种方法。这种模式认为有机物与受体间的毒性效应是该有机物特定位置上不同取代基团毒性贡献的加和。Free-Wilson 法仅适用于具有相同母体结构的有机物,常被用来对有机物进行毒性初评。

分子连接性指数法(Molecular connective index ,MCI) 是由Kier 和Hall 提出的。它是根据分子中各个骨架原子排列或相连接的方式来描述分子的结构性质。MCI 是一种拓扑学参数,有零阶项(0Xv )、易阶项(1Xv )、二阶项(2Xv ) 等等，可以根据分子的结构式和原子的点价(δ) 计算得到,与有机物的毒性数据有较好的相关性。MCI 能较强地反映分子的立体结构,但反映子电子结构的能力较弱,因此缺乏明确的物理意义,但由于其具有方便、简单且不依赖于实验等优点,近年来得到广泛应用和发展[4～8]。

2、三维定量结构活性关系方法(3D-QSAR)随着结构活性关系理论和统计方法的进一步发展,20 世纪80 年代,三维结构信息被陆续引入到定量结构活性关系研究中, 即3D-QSAR。与2D-QSAR 比较,3D-QSAR 方法在物理化学上的意义更为明确,能间接反映药物分子和靶点之间的非键相互作用特征。因此,近十多年来3D - QSAR 方法得到了迅速的发展和广泛的应用，研究方法也很多[9] ,比如分子形状分(molecular shape analysis ,MSA) ，距离几何方法( distance geometry , DG ,比较分子力场分析(comparative molecular field analysis ,CoMFA) ,比较分子相似因子分析( comparative molecular similarityindices analysi CoMSIA) 以及虚拟受体( phesudo receptor) 等方法。其中应用最为广泛的CoMFA 方法。

3、随着技术的发展和生产技术的进步，又出现了一些先进的方法来构建QSAR模型，都具有很好的预测能力。其中又以启发发(heuristic method,简称HM)，支持向量机(Support Vector Machine，简称SVM)，基因表达式编程(Gene Expression Programming,简称GEP)比较常见。支持向量机(Support Vector Machine)是Vapnik[10]等人根据统计学理论提出的一种新的通用学习方法，它是建立在统计学理论的VC维理论和结构风险最小原理基础上的，能较好地解决小样本、非线性、高维数等实际问题[11-12]，已成功地应用于分类、函数逼近和时间序列预测等方面[13-15];基因表达式编程(GEP)是基于生物学遗传思想，保持了生物学的特性，具有良好的结果重现性，同时也能够进行“遗传变异”控制，最终能获得可靠的实验效果。

三、主要研究内容

1、查阅中外文文献选取数据来源。

2、理化参数与结构参数的计算。

3、具体的结构参数的分析。

4、SVM与GEP的方法研究。

5、定量结构关系式的建立。

6、定量结构关系式的验证。

7、得出结论和总结。

四、论文工作计划

3月中旬—4月初：选题。

4月初—4月底：查阅资料，熟悉实验原理及方法，准备开题报告。

5月10日： 开题。

5月初日—5月底日：进行毕业设计实验，记录数据，撰写论文。

6月初日—6月中旬日：进行毕业论文答辩。

五、参考文献

[1] 任华益. 中华综合临床医学杂志(山东) , 2005, 7(2): 28 -33.

[2] 徐娟，王林编译. 计算机辅助药物设计中的QSAR和QSMR研究. 国外医学•药学分册, 2003, 30(3): 135-138.

[3] 郭宗儒. 药物化学总论. 北京:中国医药科技出版社, 1994. 108.

[4] Bakulh H Rao, Shyam R, Asolekar. QSAR models to predict effect of ionic strength on sorption of chlorinated benzenes and phenols at sediment-water interface. Water Research, 200l, 35(14): 3391-3401.

[5] 冯长君, 堵锡华, 唐自强. 取代芳烃对发光菌、大型蚤、呆鲦鱼急性毒性的QSAR研究. 应用化学, 2002, 19(11): 1037 -1042.

[6]秦正龙, 冯长君. 取代苯酚的定量结构-活性P性质相关性研究. 有机化学, 2003, 23(7): 654-658.

[7] 堵锡华. 取代芳香族化合物生物活性的拓扑学 . 南昌大学学报(理学版), 2005, 29(2): 155-160.

[8] Aleksandar Sablji C. QSAR models for estimating properties of persistent organic pollutants required in evaluation of their environmental fate and risk. Chemosphere, 2001, 43(3): 363 -375.

[9] 徐筱杰, 侯廷军，乔学斌，章威. 计算机辅助药物分子设计. 北京: 化学工业出版社, 2004.

[10] Vapnik Nature of Statistical Learning Theory.

NY: Springer-Verlag,1995.

[11] 阎辉，张学工，李衍达. 应用SVM方法进行沉淀微相识别.物探化探计算技术, 2000, (2): 158 -164.

[12] 张学工. 关于统计学习理论与支持向量机. 自动化学报, 2000, (1): 32 -42.

[13] Vapnik V, Golowich S, Smola A. Supportvector method for function approximation, regression estimation, and signal processing. In: Mozer M, Jordan M, Petsche Teds. Neural Information Processing System, MIT Press, 1997-09.

[14]马云潜，张学工. 支持向量机函数拟合在分形插值中的应用.清华大学学报(自然科学版) , 2000, (3): 76- 78.

[15] Muller K-R, Smola A J, Ratsch G . Predicting time series with support vector machines. In:Proc of ICANN 97, Springer Lecture Notes In Computer Science, 1997: 999-1005.