磷脂代谢研究论文

磷脂属于复合脂，是含有磷酸的脂类。根据分子中醇的不同，分为甘油磷脂和鞘氨醇磷脂两大类。甘油磷脂（phosphoglyceride）又称磷酸甘油酯，是磷脂酸衍生物。

磷脂和磷脂酸

甘油磷脂的水解需要磷脂酶（phospholipases）。根据水解的位点，磷脂酶分为四种活性，称为磷脂酶A1、A2、C和D，如下图。另外还有一种磷脂酶B，是同时具有A1和A2 活性，如来自点青霉的磷脂酶。

[图片上传失败...(image-f8f203-1642167664178)] 磷脂酶

因为是按照水解位点分类，所以每一类磷脂酶都有很多种。比如PLA2，已经鉴定出至少30种，一般分为六大类：分泌型磷脂酶A2（sPLA2）、胞质型PLA2（cPLA2）、不依赖钙的PLA2（iPLA2）、PAF乙酰水解酶（AH PLA2）、溶酶体PLA2（LPLA2）和脂肪特异PLA2（AdPLA2）。

其中分泌型PLA2是Ca2+依赖的低分子量蛋白质，参与许多过程，包括类花生酸（如前列腺素等）的产生、宿主防御和炎症反应等。溶酶体PLA2优先水解被氧化的磷脂，参与与肺泡表面活性物质代谢，还与肺部宿主防御相关（Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2019 Jun;1864(6):932-940.）。

磷脂被PLA1或PLA2水解除去一分子脂肪酸后生成的产物称为溶血磷脂（lysophospholipid，LP），因为它含有一个疏水烃链和一个极性磷酸基团，是强去污剂，可破坏细胞膜，使红细胞破裂而发生溶血。某些蛇毒含PLA2，进入猎物血液后催化产生LP，所以有剧毒。

LP最初被认为只是磷脂合成的普通中间体。但后来的研究表明，LP可以表现出类似于细胞外生长因子或信号分子的生物学特性。比较重要的LP包括溶血磷脂酰胆碱（LPC）、溶血磷脂酸（LPA）和某些鞘磷脂。有研究表明，它们可通过激活PPARγ途径参与动脉粥样硬化、血管性痴呆和脊髓损伤等疾病过程（Int J Mol Sci. 2017 Dec; 18(12): 2730.）。

溶血磷脂介导的PPARγ信号途径。引自Int J Mol Sci. 2017 Dec; 18(12): 2730.

溶血磷脂被溶血磷脂酶等继续水解，最终生成甘油、X基团（或称碱基）和磷酸。甘油可参加糖代谢，碱基可用于磷脂再合成，也可分解或转化生成其他物质。

甘油磷脂的合成可以先合成磷脂酸，再连接碱基。例如脑磷脂（磷脂酰乙醇胺，PE）的合成。首先乙醇胺生成磷酸乙醇胺，然后再与CTP生成CDP-乙醇胺，这是其活性形式。磷脂酸水解掉磷酸，生成甘油二酯，最后与CDP-乙醇胺生成脑磷脂，放出CMP。

最后一步由内质网上的磷酸乙醇胺转移酶催化。这是一种硒蛋白，由 SELENOI 基因编码。催化磷脂酸水解的磷脂酸磷酸酶也定位与内质网膜，水解分散在水中的磷脂酸，用于磷脂合成。在肝脏和肠粘膜细胞还有一种可溶性磷脂酸磷酸酶，只能水解膜上的磷脂酸，是用于合成甘油三酯的。

脑磷脂和卵磷脂的合成，引自themedicalbiochemistrypage.org

卵磷脂（磷脂酰胆碱，PC）的合成可以利用已有的胆碱，这个过程与脑磷脂合成类似。胆碱先磷酸化，再连接CDP作为载体，最后与甘油二酯生成卵磷脂。如果要从头合成胆碱，可以将脑磷脂的乙醇胺进行三次甲基化，生成卵磷脂。供体是S-腺苷甲硫氨酸，由磷脂酰乙醇胺甲基转移酶（PEMT）催化。

磷脂酰丝氨酸（PS）可通过PE或PC与丝氨酸的碱基交换生成，由磷脂酰丝氨酸合酶（PTDSS）催化。PTDSS1对PC亲和力更高，而PTDSS2用于催化PE。PS可被PISD催化脱羧生成PE，构成一个转化循环。

除了磷脂之间互相转化之外，磷脂的脂酰基链还可以被水解下来，再换上另一个脂酰基，称为磷脂酰基链重塑。这种现象详细的生理功能还不清楚，推测它可以在分子水平上微调膜脂质的组成，以确保最佳的膜物理性能并维持特定的脂质功能（Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2019 May 27. pii: S1388-1981(19)30076-9.）。

磷脂酰胆碱的脂酰基链重塑反应。引自Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2019 May 27. pii: S1388-1981(19)30076-9.

在磷脂酰肌醇和磷脂酰甘油的合成过程中，CDP被用作二脂酰甘油的载体。由CDP-二脂酰甘油合酶（CDS）催化。此途径最后合成的二磷脂酰甘油（diphosphatidylglycerol，DPG）就是心磷脂（cardiolipin，CL）。

心磷脂的合成，引自themedicalbiochemistrypage.org

心磷脂是线粒体内膜的主要磷脂之一，是线粒体内膜的特征性磷脂。心磷脂的合成是在线粒体内膜上完成的。磷脂酸外膜（OM）转移到内膜（IM），经过CDP二酰甘油（CDP-DG）、磷脂酰甘油磷酸（PGP）和磷脂酰甘油（PG），在IM的基质面上转化为CL。

[图片上传失败...(image-ae14d1-1642167664177)] 心磷脂在线粒体膜上的合成过程。引自Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2017 Jan;1862(1):3-7.

心磷脂与线粒体中多种蛋白复合物的组装和活性有关。呼吸链复合物I至V和溶质载体家族的蛋白质均已显示与CL紧密结合。CL不仅结合于这些蛋白的表面上，也促进它们组装成超复合体，并稳定其结构（Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2017 Jan;1862(1):3-7.）。

脂类代谢与人体健康 脂类物质包括脂肪和类脂二类物质，脂肪又称甘油三酯，由甘油和脂肪酸组成；类脂包括胆固醇及其酯、磷脂及糖脂等。脂类物质是细胞质和细胞膜的重要组分；脂类代谢与糖代谢和某些氨基酸的代谢密切相关；脂肪是机体的良好能源，脂肪的潜能比等量的蛋白质或糖高1倍以上、通过氧化可为机体提供丰富的热能；固醇类物质是某些激素和维生素D及胆酸的前体。脂类代谢与人类的某些疾病（如酮血症、酮尿症、脂肪肝、高血脂症、肥胖症和动脉粥样硬化、冠心病等）有密切关系，因此，脂类代谢对人体健康有重要意义。 一、脂类的消化与吸收 1．脂肪的消化与吸收 食物中的脂肪在口腔和胃中不被消化，因唾液中没有水解脂肪的酶，胃液中虽含有少量脂肪酶，但胃液中的pH为1～2，不适于脂肪酶作用。脂肪的消化作用主要是在小肠中进行，由于肠蠕动和胆汁酸盐的乳化作用，脂肪分散成细小的微团，增加了与脂肪酶的接触面，通过消化作用，脂肪转变为甘油一酯、甘油二酯、脂肪酸和甘油等，它们与胆固醇、磷脂及胆汁酸盐形成混合微团。这种混合微团在与十二指肠和空肠上部的肠粘膜上皮细胞接触时，甘油一酯、甘油二酯和脂肪酸即被吸收，这是一种依靠浓度梯度的简单扩散作用。吸收后，短链的脂肪酸由血液经门静脉入肝；长链的脂肪酸、甘油一酯和甘油二酯在肠粘膜细胞的内质网上重新合成甘油三酯，再与磷脂、胆固醇、胆固醇酯及载脂蛋白构成了乳糜微粒，通过淋巴管进入血液循环。 2．类脂的消化与吸收 食物中胆固醇的吸收部位主要是空肠和回肠，游离胆固醇可直接被吸收；胆固醇酯则经胆汁酸盐乳化后，再经胆固醇酯酶水解生成游离胆固醇后才被吸收，吸收进入肠粘膜细胞的胆固醇再酯化成胆固醇酯，胆固醇酯中的大部分掺入乳糜微粒，少量参与组成极低密度脂蛋白，经淋巴进入血液循环。食物中的磷脂在磷脂酶的作用下，水解为脂肪酸、甘油、磷酸、胆碱或胆胺，被肠粘膜吸收后，在肠壁重新合成完整的磷脂分子，参与组成乳糜微粒而进入血液循环。 二、脂肪的代谢 1．脂肪酸的合成 体内的脂肪酸的来源有二：一是机体自身合成，以脂肪的形式储存在脂肪组织中，需要时从脂肪组织中动员。饱和脂肪酸主要靠机体自身合成；另一来源系食物脂肪供给，特别是某些不饱和脂肪酸，动物机体自身不能合成，需从植物油摄取。它们是动物不可缺少的营养素，故称必需脂肪酸。它们又是前列腺素、血栓素及白三烯等生理活性物质的前体。前列腺素可使血管扩张，血压下降，并能抑制血小板的聚集。而血栓素作用与此相反，有促凝血作用。白三烯能引起支气管平滑肌收缩，与过敏反应有关。 脂肪酸的生物合成是在胞液中多酶复合体系催化下进行的，原料主要来自糖酵解产生的乙酸辅酶A和还原型辅酶Ⅱ，最后合成软脂酸。软脂酸在内质网和线粒体分别与丙二酰单酰辅酶A和乙酸辅酶A作用，均可以使碳链的羧基端延长到18～26℃。机体还可利用软脂酸、硬脂酸等原料，在去饱和酶的催化下，合成不饱和脂肪酸，但不能合成亚油酸、亚麻酸和花生四烯酸等必需脂肪酸。 2．脂肪的合成 脂肪在体内的合成有两条途径，一种是利用食物中脂肪转化成人体的脂肪，另一种是将糖转变为脂肪，这是体内脂肪的主要来源，是体内储存能源的过程。糖代谢生成的磷酸二羟丙酮在脂肪和肌肉中转变为 磷酸甘油，与机体自身合成或食物供给的两分子脂肪酸活化生成的脂酰辅酶A作用生成磷脂酸，然后脱去磷酸生成甘油二酯，再与另一分子脂酰辅酶A作用，生成甘油三酯。 3．脂肪的分解 脂肪组织中储存的甘油三酯，经激素敏感脂肪酶的催化，分解为甘油和脂肪酸运送到全身各组织利用，甘油经磷酸化后，转变为磷酸二羟丙酮，循糖酵解途径进行代谢。胞液中的脂肪酸首先活化成脂酰辅酶A，然后由肉毒碱携带通过线粒体内膜进入基质中进行 氧化，产生的乙酰辅酶A进入三羧酶循环彻底氧化，这是体内能量的重要来源。 4．酮体的产生和利用 脂肪酸在肝中分解氧化时产生特有的中间代谢产物——酮体，酮体包括乙酰乙酸、 羟丁酸和丙酮，由乙酰辅酶A在肝脏合成。肝脏自身不能利用酮体，酮体经血液运送到其它组织，为肝外组织提供能源。在正常情况下，酮体的生成和利用处于平衡状态。 三、类脂的代谢 1．胆固醇的代谢 体内胆固醇主要在肝细胞内合成，胆固醇在体内不能彻底氧化分解，但可以转变成许多具有生物活性的物质，肾上腺皮质激素、雄激素及雌激素均以胆固醇为原料在相应的内分泌腺细胞中合成。胆固醇在肝中转变为胆汁酸盐，并随胆汁排入消化道参与脂类的消化和吸收。皮肤中的7-脱氧胆固醇在日光紫外线的照射下，可转变为维生素 ，后者在肝及肾羟化转变为1，25- 的活性形式，参与钙、磷代谢。 2．磷脂的代谢 含磷酸的脂类称为磷脂，由甘油构成的磷脂统称为甘油磷脂，它包括卵磷脂和脑磷脂，是构成生物膜脂双层结构的基本骨架，含量恒定为固定脂。卵磷脂是合成血浆脂蛋白的重要组分。由鞘氨醇构成的磷脂称为鞘磷脂，是生物膜的重要组分，参与细胞识别及信息传递。磷脂酸是合成磷脂的前体，在磷酸酶作用下生成甘油二酯，然后与CDP-胆碱或CDP-胆胺反应生成卵磷脂和脑磷脂。鞘氨醇由软脂酸辅酶A和丝氨酸反应形成。鞘氨醇经长链脂酰辅酶A酰化而形成N-酸基鞘氨醇，即神经酰胺，又进一步和CDP-胆碱作用而形成鞘磷脂。 四、血浆脂蛋白代谢 1．血脂的组成及含量 血浆中所含的脂类统称血脂，它的组成包括甘油三酯、磷脂、胆固醇及其酯以及游离的脂肪酸等。血脂的来源有二：一为外源性，从食物摄取的脂类经消化吸收进入血液；二是内源性，由肝、脂肪细胞以及其它组织合成后释放入血液。血脂受膳食、年龄、性别、职业以及代谢等的影响，波动范围较大。正常人空腹12～24 h血脂的组成及含量见表1。 表1 正常成人空腹时血浆中脂类的组成和含量脂类物质 nmol/L mg/dl 脂类总量 4～7（g/L） 400～700甘油三酯 0.11～1.76 10～160胆固醇总量 3.75～6.25 150～250磷 脂 1.80～3.20 150～250游离脂肪酸 0.3～0.9 8～25血浆中脂类的正常值范围因测定方法不同而有一定的差别。另外，血脂含量与全身脂类相比，只占极小部分，但所有脂类均通过血液转运至各组织。因此，血脂的含量可以反映全身脂类的代谢概况。 血脂的来源与去路如下：2．血浆脂蛋白的分类、组成及功能 正常人血浆含脂类虽多，却仍清彻透明，说明血脂在血浆中不是以自由状态存在，而与血浆中的蛋白质结合，以血浆脂蛋白的形式运输。载脂蛋白主要有apoA、apoB、apoC、apoD和apoE等五类，还有若干亚型。血浆脂蛋白的结构为球状颗粒，表面为极性分子和亲水基团，核心为非极性分子和疏水基团。各种血浆脂蛋白因所含脂类及蛋白质量不同，其密度、颗粒大小、表面电荷、电泳行为及免疫性均有不同，一般用超速离心法和电泳法将它们分为四类，彼此对应，即：HDL高密度脂蛋白（ 脂蛋白）、VLDL极低密度脂蛋白（前 脂蛋白）、LDL低密度脂蛋白（ 脂蛋白）和CM乳糜微粒。CM是在空肠粘膜细胞内合成，转运外源性脂肪；VLDL是在肝细胞内合成，转运内源性脂肪；LDL是在血浆中由VLDL转变而来，转运胆固醇至各组织；HDL是在肝细胞内合成，转运胆固醇和磷脂至肝脏。 五、脂类代谢紊乱引起的常见疾病 1．血浆脂蛋白的异常引起的疾病正常时，血浆脂类水平处于动态平衡，能保持在一个稳定的范围。如在空腹时血脂水平升高，超出正常范围，称为高血脂症。因血脂是以脂蛋白形式存在，所以血浆脂蛋白水平也升高，称为高脂蛋白血症。根据国际暂行的高脂蛋白血症分型标准，将高脂蛋白血症分为6型，各型高脂蛋白血症血浆脂蛋白及脂类含量变化见表2。 表2 各型高脂蛋白血浆脂蛋白及脂类含量变化类型 血浆脂蛋白变化 血脂含量变化 发生率 Ⅰ 高乳糜微粒血症 甘油三酯升高 罕见 （乳糜微粒升高） 胆固醇升高 Ⅱa 高 脂蛋白血症 甘油三酯正常 常见 （低密度脂蛋白升高） 胆固醇升高 Ⅱb 高 脂蛋白血症 甘油三酯升高 常见 高前 脂蛋白血症 胆固醇升高 （低密度脂蛋白及极 低密度脂蛋白升高 Ⅲ 高 脂蛋白血症 甘油三酯升高 较少 高前 脂蛋白血症 胆固醇升高 （出现“宽 ”脂蛋白 低密度脂蛋白升高 Ⅳ 高前 脂蛋白血症 甘油三酯升高 常见 （极低密度脂蛋白升高） 胆固醇升高 Ⅴ 高乳糜微粒血症 甘油三酯升高 高前 脂蛋白血症 胆固醇升高 不常见按发病原因又可分为原发性高脂蛋白血症和继发性高脂蛋白血症。原发性高脂蛋白血症是由于遗传因素缺陷所造成的脂蛋白的代谢紊乱，常见的是Ⅱa和Ⅳ型；继发性高脂蛋白血症是由于肝、肾病变或糖尿病引起的脂蛋白代谢紊乱。 高脂蛋白血症发生的原因可能是由于载脂蛋白、脂蛋白受体或脂蛋白代谢的关键酶缺陷所引起的脂质代谢紊乱。包括脂类产生过多、降解和转运发生障碍，或两种情况兼而有之，如脂蛋白脂酶活力下降、食入胆固醇过多、肝内合成胆固醇过多、胆碱缺乏、胆汁酸盐合成受阻及体内脂肪动员加强等均可引起高脂蛋白血症。动脉粥样硬化是严重危害人类健康的常见病之一，发生的原因主要是血浆胆固醇增多，沉积在大、中动脉内膜上所致。其发病过程与血浆脂蛋白代谢密切相关。现已证明，低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白增多可促使动脉粥样硬化的发生，而高密度脂蛋白则能防止病变的发生。这是因为高密度脂蛋白能与低密度脂蛋白争夺血管壁平滑肌细胞膜上的受体，抑制细胞摄取低密度脂蛋白的能力，从而防止了血管内皮细胞中低密度脂蛋白的蓄积。所以在预防和治疗动脉粥样硬化时，可以考虑应用降低低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白及提高高密度脂蛋白的药物。肥胖人与糖尿病患者的血浆高密度脂蛋白水平较低，故易发生冠心病。 2．酮血症、酮尿症及酸中毒 正常情况下，血液中酮体含量很少，通常小于1mg/100mL。尿中酮体含量很少，不能用一般方法测出。但在患糖尿病时，糖利用受阻或长期不能进食，机体所需能量不能从糖的氧化取得，于是脂肪被大量动员，肝内脂肪酸大量氧化。肝内生成的酮体超过了肝外组织所能利用的限度，血中酮体即堆积起来，临床上称为“酮血症”。患者随尿排出大量酮体，即“酮尿症”。酮体中的乙酰乙酸和 羟丁酸是酸性物质，体内积存过多，便会影响血液酸碱度，造成“酸中毒”。 3．脂肪肝及肝硬化 由于糖代谢紊乱，大量动员脂肪组织中的脂肪，或由于肝功能损害，或者由于脂蛋白合成重要原料卵磷脂或其组成胆碱或参加胆碱含成的甲硫氨酸及甜菜碱供应不足，肝脏脂蛋白合成发生障碍，不能及时将肝细胞脂肪运出，造成脂肪在肝细胞中堆积，占据很大空间，影响了肝细胞的机能，肝脏脂肪的含量超过10%，就形成了“脂肪肝”。脂肪的大量堆积，甚至使许多肝细胞破坏，结缔组织增生，造成“肝硬化”。 4．胆固醇与动脉粥样硬化 虽然胆固醇是高等真核细胞膜的组成部分，在细胞生长发育中是必需的，但是血清中胆固醇水平增高常使动脉粥样硬化的发病率增高。动脉粥样硬化斑的形成和发展与脂类特别是胆固醇代谢紊乱有关。胆固醇进食过量、甲状腺机能衰退，肾病综合症，胆道阻塞和糖尿病等情况常出现高胆固醇血症。 近年来发现遗传性载脂蛋白（APO）基因突变造成外源性胆固醇运输系统不健全，使血浆中低密度脂蛋白与高密度脂蛋白比例失常，例如APO AI，APO CIII缺陷产生血中高密度脂蛋白过低症，APO-E-2基因突变产生高脂蛋白血症，此情况下食物中胆固醇的含量就会影响血中胆固醇的含量，因此病人应采用控制膳食中胆固醇治疗。引起动脉粥样硬化的另一个原因是低密度脂蛋白的受体基因的遗传性缺损，低密度脂蛋白不能将胆固醇送入细胞内降解，因此内源性胆固醇降解受到障碍，致使血浆中胆固醇增高。 5．肥胖症 肥胖症是一种发病率很高的疾病，轻度肥胖没有明显的自觉症状，而肥胖症则会出现疲乏、心悸、气短和耐力差，且容易发生糖尿病、动脉粥样硬化、高血压和冠心病等。除少数由于内分泌失调等原因造成的肥胖症外，多数情况下是由于营养失调所造成。由于摄入食物的热量大于人体活动需要量，体内脂肪沉积过多、体重超过标准20%以上者称为肥胖症。预防肥胖，要应用合理饮食，尤其是控制糖和脂肪的摄入量，加上积极而又适量的运动是最有效的减肥处方。 脂肪是人体内的主要储能物质，机体所需能量的50%以上由脂肪氧化供给；脂肪还协助脂溶性维生素的吸收，因此，脂肪是人体的重要营养素之一；包括胆固醇、胆固醇酯和磷脂等在内的类脂广泛分布于全身各组织中，是构成生物膜的主要物质，它与膜上许多酶蛋白结合而发挥膜的功能，胆固醇还是机体内合成胆汁酸、维生素 和类固醇的重要物质。脂类代谢受多种因素影响，特别是受到神经体液的调节，如肾上腺素、生长激素、高血糖素、促肾上腺素、糖皮质类固醇、甲状腺素和甲状腺刺激素促进脂肪组织释放脂肪酸，而胰岛素和前列腺素的作用则相反。适量的含脂类食物的摄入和适当的体育锻炼，有利于脂类代谢保持正常，一旦某种因素发生变化引起脂类代谢反常时，便导致疾病，危害人体健康。

皮下脂肪积累过多会导致肥胖，一血液中胆固醇的增高又会导致动脉硬化、冠心病等疾病。因此，常常一提到脂类，人们就会连连摇头。的确，体内脂肪过多是有害的，但脂类毕竟是人体必不可少的物质，对人体具有重要的生理意义。①体贮存能量和供给能量的主要场所。体脂主要分布于皮下、小肠膜、大肠膜及一些内脏器官的脂肪组织中，它为人体各种运动提供后备能量，所以通常被称作“脂库”。为什么说是提供后备能量呢？这是因为，人体消耗的能量首先来自糖元，只有当血液中的糖元容量减少到一定水平后，才开始利用体脂；但如肌肉和肝脏中的糖元已经能满足需要，则体脂是不轻易被动用的。②脂肪能保护内脏免受外界冲击。皮下和内脏器官周围都存在大量脂肪，这些脂肪成为内脏和外界的天然屏障，能缓解外界冲击。同时脂肪还可以起到固定内脏器官，防止其下垂的作用。③脂肪对保护人体体温有重要意义。人体体温必须常年维持在37℃左右，过高或过低的体温都会造成新陈化谢的紊乱，影响人体正常的生理功能。而脂肪传导热的能力非常弱，具有保持体温的作用。④一些人体必须的维生素和微量元素是非水溶性的，它们只有溶解在脂肪中才会被人体吸收利用。如果没有脂肪，这一些营养物质就得不到利用，只能白白浪费掉。⑤脂肪是人体各类腺体分泌物的重要源泉，特别是它能促进胆汁和腺岛素的分泌。为人体的正常生理功能作出重要贡献。⑥脂肪中所包含的类脂（胆固醇、磷脂）是人体细胞膜和大脑组织的重要组成成分，对人体细胞的正常功能和刺激的传递，都有重要意义。