动脉粥样硬化的研究进展论文题目

动脉硬化(AS)斑块不稳定性是急性冠脉综合征及缺血性脑血管病的病理基础，目前认为动脉硬化斑块不稳定性与炎症反应、免疫机制及基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)的增加密切相关。目前认为基质的降解主要是由MMP来完成的，MMP能够降解细胞外所有的基质成分。有研究发现AS斑块中MMP蛋白及活性明显升高，MMP升高可降解纤维帽中的胶原纤维，易导致纤维帽变薄，甚至破裂。现认为MMP增多与斑块的不稳定性密切相关〔1，2〕。本文主要阐述MMP与动脉硬化斑块不稳定性的关系的进展。1 MMP 的定义、分类、调控机制1.1 MMP 的定义、分类 MMP是一类依赖Ca2+和Zn2+而起作用的酶,在体内主要降解细胞外基质(ECM),参与结缔组织的降解和重建、炎性反应和缺血缺氧损伤等。到目前为止已发现20多种MMP。MMP可由许多细胞如血管的单核细胞、平滑肌细胞(SMC)、泡沫细胞、T淋巴细胞等合成，根据底物不同可分为4类〔3〕：(1)胶原酶(collagenases)，包括间质胶原酶(MMP�1)和中性白细胞胶原酶(MMP�8)，可降解I、II、III、VII、X型胶原；(2)明胶酶，分为MMP�2(72KD)和MMP�9(95KD)，可降解IV、V、VII、X型胶原；(3)基质分解素(stromelysins)，包括MMP�3（stromelysin�1），MMP�10（stromelysin�2）、MMP�11（stromelysin�3）、MMP�7（PUMP�1）等。其作用底物广泛，包括层粘连蛋白、纤连蛋白、弹性蛋白、蛋白聚糖及III、IV、V、IX型胶原等；(4)膜型MMP(MT�MMP)，可激活明胶酶原A，可作用于IV型胶原和明胶。近年来的研究发现细胞因子、机械损伤、炎性反应、ox�LDL、氧自由基、肥大细胞及胶原本身均能调节MMP的产生〔2，3〕。MMP降解细胞外基质的作用有其共性：均在中性pH值下，需要有内在Zn2+和外在Ca2+存在的条件下才能发挥酶活性；其酶活性可被螯合剂所抑制，亦可被金属蛋白酶的组织抑制因子所抑制。它们均以无活性的前酶或酶原形成分泌，此后可被膜蛋白酶、纤溶酶或有机汞4�醋酸氨基苯汞（APMP）等激活。一旦MMP全部激活，能完全降解所有的细胞外基质。1.2 MMP的活性调控1.2.1 转录水平的调节： MMP可由许多细胞分泌，包括免疫细胞、成纤维细胞、肿瘤细胞、血管内皮细胞、泡沫细胞等。许多生长因子都可诱导和促进MMP的合成，如白介素�1（IL�1）、血小板衍生生长因子（PDGF）、肿瘤坏死因子�α（TNF�α）、表皮生长因子（EGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等均可诱发MMP的合成增加，而转移生长因子�β（TGF�β）、α2�巨球蛋白、肝素、皮质类固醇等则可抑制MMP的合成。生长因子对MMP基因表达的作用是通过刺激原癌基因产物c�fos和c�jun的表达来实现的，c�fos和c�jun可作为转化激活因子与间质胶原酶和基质蛋白酶基因的启动区活化蛋白�1（AP�1）结合位点相结合，促进它们的基因转录。因此，许多细胞因子和生长因子被认为是动脉粥样硬化形成和血管成形术后再狭窄的重要调节因子。此外，细胞外基质金属蛋白酶诱导物（EMMPRIN）具有诱导MMP基因表达的作用。把人成纤维细胞暴露于重组的EMMPRIN中时，可诱导MMP�1、2、3的表达。目前对调控MMP表达和功能的信息通路还不太清楚，已有证据表明蛋白激酶C（PKC）参与了MMP基因转录的诱导。儿茶酚胺、血管紧张素II、内皮素�1（ET�1）、TNF�α可引起受体介导的PKC增加。1.2.2 酶原激活： MMP是以无活性的酶原形式分泌，其活性的封闭是由于在Zn2+活性中心附近结合有该MMP前肽链内所含的1个半胱氨酸，后者阻断了活性中心与底物结合，MMP的激活是将前肽区劈开，使半胱氨酸与Zn2+分离，从而暴露出Zn2+活性中心。纤溶系统在MMP酶原激活系统中起着重要作用，纤溶酶原在尿激酶纤溶酶原活化剂作用下变成纤溶酶，后者可激活MMP酶原从而使其活化。肥大细胞类胰蛋白酶、中性白细胞弹性硬蛋白酶和组织蛋白酶G也可激活MMP�1、MMP�3。1.2.3 金属蛋白酶组织抑制物（TIMP）： TIMP是MMP的内源性特异性抑制因子，是多基因家族编码蛋白。到目前为止，已发现4种TIMP。TIMP�1是糖基化蛋白，主要抑制MMP�1活性，还可抑制MMP�9、MMP�3活性；TIMP�2是非糖基化蛋白，抑制MMP�2及所有激活的MMP蛋白水解酶活性；TIMP�3除具有MMP抑制作用外，尚具有刺激细胞生长作用；TIMP�4抑制性较弱，但其参与调节局部MMP活性及选择性的心肌表达。TIMP的合成受多因素影响，如TNF�α、EGF、IL�1、IL�6等细胞因子可促进TIMP合成，而TGF�β抑制TIMP�2合成。2 MMP与AS斑块破裂的关系急性冠脉缺血综合征(ACS)的发生多是在不稳定斑块出现裂缝、糜烂及破裂的基础上，血管内血栓形成以至管腔闭塞所致。高危、脆弱斑块的破裂是形成冠状动脉血栓的主要原因〔4～8〕。易于破裂斑块的特点如下：（1） 活跃炎性反应（单核巨噬细胞及T�淋巴细胞浸润）；（2）脂质核大；（3）薄的纤维帽；（4）斑块内细胞凋亡增加。Bruke等研究了113个有冠状动脉疾病并突发心源性猝死的患者，证实斑块破裂与总胆固醇/高密度脂蛋白（HDL）比值升高有关，但与吸烟以及高血压无相关性。值得注意的是，破裂斑块的纤维帽厚度是(23±19)μm，95%的破裂纤维帽为64 μm或更薄；脆弱斑块定义为纤维帽厚度＜65 μm并伴有巨噬细胞浸润的斑块。目前认为斑块的生物学特征是决定其稳定性的主要因素。不稳定斑块的特征是纤维帽较薄，SMC较少，炎性细胞多，脂类核心较大。稳定性斑块为纤维帽较厚，炎性细胞少，SMC较多。外力对斑块的作用主要由纤维帽承受，纤维帽由胶原纤维、蛋白多糖、弹性蛋白等组成。纤维帽的完整性及对破裂的抵抗力主要靠细丙外基质来维持，最主要的是基质中的胶原纤维，胶原纤维靠自身合成及降解来维持稳定。胶原纤维主要由SMC合成，由蛋白酶降解。目前的研究发现MMP升高与纤维帽变薄、不稳定型心绞痛及急性心肌梗死的发生密切相关〔9～12〕。Shah 等将取自于人的主动脉与颈动脉斑块的纤维帽与单核细胞共同培养，发现巨噬细胞能分泌MMP，并能降解胶原蛋白，表明MMP具有分解纤维帽的功能，与斑块的不稳定性有关。从稳定型心绞痛到不稳定型心绞痛的各个阶段，炎性细胞明显增多，MMP的表达及活性亦明显升高，ACS患者血清及单核细胞分泌MMP的活性亦明显升高；有报道在不稳定性斑块中，巨噬细胞的密度和MMP的表达明显增多，基质降解速度加快，尤其是在摄取脂质的巨噬细胞和脂核附近，MMP的合成及降解十分活跃；在不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛及正常内乳动脉中，MMP�9的表达分别为83%、25%及0,AS斑块组织的免疫组化发现斑块内的SMC及巨噬细胞均可表达MMP�1、MMP�2、MMP�3及MMP�9。不稳定斑块中由于炎性细胞增多，巨噬细胞、T�淋巴细胞及SMC可大量分泌MMP，促进了斑块的破裂〔11～13〕。近年来的研究发现细胞因子、机械损伤、炎性反应、ox�LDL、氧自由基、肥大细胞和CD40配基均能调节MMP的产生。CD40/CD40配基(CD40L)信号传导通路在调节非免疫细胞参与动脉粥样硬化形成中具有重要意义。CD40L为跨膜糖蛋白(分子量为45～50 kD),存在于动脉粥样硬化病变组织中巨噬细胞和内皮细胞上,活化T淋巴细胞也表达CD40L。通过CD40L能诱导内皮细胞、SMC及巨噬细胞表达MMP�1和MMP�3,能诱导内皮细胞和SMC表达MMP�9。而且,表达基础水平无活性MMP�2的这2种细胞能在CD40L介导下表达活性的MMP�2,更为重要的是CD40L介导表达基质金属蛋白酶的作用远远强于干扰素�α和白细胞介素�1β的刺激作用。3 针对MMP治疗的可能途经3.1 他汀类药物 近年来，许多研究表明，积极降脂治疗后使急性冠脉事件明显减少，其可能的原因主要在于其非降脂作用：（1）能减缓或终止动脉硬化的病程，消退AS斑块；（2）可迅速改善血管内皮的功能，使血管内皮依赖性舒张功能得到改善；（3）减少炎性细胞浸润：抑制单核细胞对内皮的黏附及跨膜迁徙，减少巨噬细胞浸润及组织因子表达；抑制肾间质细胞单核细胞趋化因子的表达和分泌；减少炎性细胞浸润；抑制ox�LDL诱发的巨噬细胞增生，但不影响细胞内LDL胆固醇酯聚集；抑制血小板源性生长因子表达，减轻后者引起单核/巨噬细胞活化、迁移和增殖；调节免疫反应，抑制T细胞抗原受体信号传导和自然杀伤细胞的细胞毒作用；减少炎性细胞浸润；(4) 抑制MMP的活性，从而起到稳定斑块的作用，这是他汀类药物对AS斑块最重要的进展〔14〕。3.2 基因治疗 主要方法是抑制MMP的功能及抑制促进MMPs产生的有关因素，如炎性反应因素等。基因治疗的目的是通过转基因来防止动脉粥样硬化斑块破裂、恢复受损血管内皮的功能和防止血栓形成〔15〕，包括：(1)应用基质金属蛋白酶组织抑制剂；(2)用反义原理阻断促炎分子如核因子κB；(3)抑制CD40/CD40L信号转导环节；(4)用转基因方法抑制血管过度表达炎性因子的通路；(5)转TIMP基因，抑制MMP的活性。4 展望进一步探讨MMP在ACS中的发病机制，继而通过抑制MMP活性达到稳定AS斑块作用，这是未来稳定动脉粥样硬化斑块的重要措施之一，估计未来会有更为乐观的前景。

1、动脉粥样硬化斑块来源于动脉粥样硬化； 2、动脉粥样硬化的基础是动脉血管内壁不光滑； 3、引起动脉化的原因是：80后国人吃的相对过好， 运动量相对过少；吸收的过多，消耗的过少；引起 了血液物质代谢不良，高脂、高粘血症出现。血脂、 胆固醇脂、代谢物长期在血管内壁沉积。 4、这些硬化斑块在血管痉挛、情绪激动时会脱落到循 环的血液中，平时要血细胞推动着循环；会引起血液 循环不良。低压相对升高；若再到血管狭窄的地方会 停在狭窄处，这就发生了血管梗塞。 我们健康社区行专家工作队正在调研这个课题，若有需要可与我们做进一步探讨。

1 总体要求 文稿应具有科学性、先进性、创新性和可读性，力求重点突出，论点明确，资料详实，数据可靠，结构严谨，写作规范，表达准确，文字精炼。文稿撰写应遵照国家标准GB 7713科学技术报告、学位论文和学术论文的编写格式，GB 6447文摘编写规则，GB 7714文后参考文献著录规则；专家述评4000字左右，研究论著、综述、规范化探讨类论文5000字，研究快报2000字，经验交流不超过1500字，病例报告不超过1200字。2 题目 力求高度概括、言简意赅且能反映论文的主题，文题字数一般不超过20个汉字，尽量不用副标题，阿拉伯数字不宜开头。3 作者 作者姓名在文题下按贡献的大小顺序排列，作者人数最好不要超过5人，投稿后作者署名及顺序不得擅自修改或变更。作者应具备：①参加选题、研究工作并能解释论文有关问题者；②起草或修改论文中关键性理论或主要内容者；③能对编辑部的修改意见进行核修，并最终同意该文发表者。对研究工作有贡献的其他人可在致谢中列出。通讯作者姓名上加注“*”号，其应对全文内容负责，还应具有对读者提出的质疑进行答辩能力和义务。如有外籍作者，应征得其本人同意，并附有本人签字。作者之间用逗号分隔。4 单位 在作者的下一行写出单位的全称（具体到科室）、省市和邮政编码。署名作者分别在多个单位者，应分别写出各单位的全称（具体到科室），并用阿位伯数字上标在对应的署名作者右上角标注。5 英文题目要求简明扼要，方便检索，与中文题名内容上应一致，以不超过10个实词为宜。除已得到整个科技界或本行业科技人员公认的缩略词语外，不宜使用缩略词语。6 英文作者用汉语拼音拼写，姓前名后，姓氏全部大写，名首字母大写，双名间加连字符“-”。例如：王小五，写为：WANG Xiao-wu。7 英文单位与中文单位对应，按查阅本单位官方网站或咨询相关职能部门，规范英文写法。8 基金项目 格式为：××基金（编号××）。同时附基金项目批文扫描件一份，本刊将优先选登基金论文。9 作者简介 格式为：姓名（出生年－），性别，籍贯，学位，职称，研究方向和E-mail。在读硕士、在读博士请注明导师姓名和联系方式。 第一作者必须提供联系电话。 通讯作者 通常为稿件所涉及研究工作的负责人，包括其姓名、单位、邮编和E-mail。10摘要论著和综述性论文均须附中、英文摘要，英文在前，中文在后。以第三人称撰写，不用“本文”、“作者”等词作主语，不超过350个汉字，按目的（Objective）、方法（Methods）、结果（Results）、结论（Conclusion）四项式编写。综述性论文摘要无须按“四项式”编写。摘要应具有独立性和自明性，并且拥有与文献同等量的主要信息，在有限的字数内向读者提供尽可能多的定性或定量的信息，充分反映该研究的创新之处。英文摘要在300个实词左右，内容和形式要求与中文摘要基本对应。11 关键词中文关键词以《汉语主题词表》为准，以标引能表达全文主题概念的叙词2~5个，尽量少用自由词。英文关键词应与中文对应，以《Index Medicus》中主题词表《Mesh》内所列的主题词为准，每个英文关键词第一个词的首字母大写，各关键词之间用分号隔开。12 正文标题层次如： 1资料与方法（或材料与方法），1.1 资料（或材料），1.2 方法，2结果，3讨论，一般不超过三级标题，文内连序号为圆圈码，如①、②、③……表示。13 医学名词应注意规范、标准、前后统一，尽量少用缩略语，原词过长且在文中多次出现（2次以上）者，可于括号内写出全称并加注简称，以后直接用简称。医学名词术语，以全国科学技术名词审定委员会审定公布，科学出版社出版的《医学名词》为准。14 计量单位采用国际单位制并严格执行国家标准GB 3100~3201《量和单位》的规定，使用法定计量单位，不再使用N（当量浓度）、M（克分子浓度）、百分比浓度[%（V/V）、%（m/m）]等已废除的非标准计量单位和符号。15 统计学符号以国家标准GB/T 3358.1-1993《统计学名词及符号》为准，样本算术平均数用英文小写斜体 ±s；标准差用英文小写斜体s；t检验用英文小写t；F检验用英文大写F；卡方检验用希文斜体χ2；相关系数用英文小写斜体r；自由度希文斜体γ；概率用英文大写斜体P；样本数用英文小写斜体n。16 统计学方法 请注明使用的统计学软件名称和版本，以及所使用的统计学方法。率的计算保留小数点后两位，年龄保留小数点后一位，年龄需要提供 ±s或者中位年龄。17 图片论著类论文和病例报告均须附典型病例图片，图片分辨率须300 dpi以上，JPG/JEPG格式，有良好的清晰度和对比度，最好是医院图像工作站中直接提取的图像。每图下面应标有图序号、图题、图说（解释图片内容的文字），文中应有图位。对于图中箭示应有说明，有病理图的应有染色方法和放大倍数。18 表格本刊采用三线表，表格列于文后，每表应标有表序号、表题，文中应有表位。19 参考文献必须严格按照国家标准GB 7714-2005《文后参考文献著录规则》中规定，采用“顺序编码制”。仅限于作者直接阅读的近5年的文献，尽量不用二次文献，无特殊需要不必罗列众所周知的教科书或某些陈旧史料，提倡引用国内外同行新近发表的研究论文为参考文献，引用论点必须准确无误，不能断章取义。参考文献至少来源于5种以上的期刊，论著类论文参考文献不少于13条，综述类论文参考文献20～30条，以反映论文的科学依据，以及对前人科学工作的继承性。参考文献的编排应按每条文献在文中出现的先后顺序逐条列于文后，并在文内引用处用右上角加方括号注明角码。 1 投稿方式本刊已启用编辑系统，投稿请登陆本刊主页，点击左上角“作者登录”进入，首次投稿需要注册，登录编辑系统投稿，本刊不接受电子邮件投稿，软盘或信件投稿。内容包括：①作者单位推荐信和医学伦理知情同意书，推荐信中注明无一稿多投、不涉及保密、署名无争议三项，扫描随邮件一并发送；②正文内容，一律用宋体5号字，不分栏，页边距上下左右统一为1.5 cm，以Word格式存储。③图片插入正文相应位置，图号不要标在图片上，标在图片下面，图片下面需要注明图号、图题、图片说明，格式为“图号 图题 图片说明”。本部通过E-mail告知您稿号，请谨记稿号，以便查询稿件情况。2 审稿及录用所有来稿均经本刊编辑部初审、同行专家评议、作者修改，审稿人姓名对作者保密，投稿时作者可以提出要求回避的评审专家的姓名。本刊已启用学术不端检索系统，凡复制比达到或者超过15%的文章直接退稿，其余稿件根据本刊编委会评审意见、作者的修改情况以及论文质量等级决定稿件取舍，录用通知通过邮件发送，稿件已被录取的作者如需纸质录用通知书请与编辑部联系。3 稿件修改本刊编辑部通过编辑系统给作者发修改意见，同时会有邮件提醒，作者务必于7天内将修改后稿件上传编辑系统。1个月未修回的稿件将作退稿处理。依照《著作权法》有关规定，本刊编辑部可对来稿做文字修改、删节，凡有涉及原意的修改，请作者在寄回校样时提出。4 稿件查询①作者投稿后1周未收到E-mail回复的稿号即为本期刊社未收到投稿，请重新投稿；②收到稿号后可登陆本刊网站实时查询稿件处理状态，1个月内未查询到稿件审理进展可以发邮件咨询；③本刊收费通知一律以E-mail形式发出，如需出具纸质通知另行联系；④作者交发表费后1个月内未查到发票信息或者未收到发票请及时发邮件与期刊社联系。5 版权来稿文责自负，凡投稿者，即视为同意本刊编辑部将稿件以纸载体、光盘版和网络版的形式出版。寄回校样的同时请从本刊主页左边“下载中心”下载“版权转让协议”，签字并寄回。6 收费作者在得知稿号后须及时交纳审稿费60元。稿件一经录用，即收取发表费，刊印彩图者，需加付彩图印制工本费。1个月内不寄款者，本刊将按退稿处理。7 赠刊及稿酬 稿件一经录用见刊，会寄给第一作者赠刊两本。发表稿件有稿酬，获得稿酬为一次性稿酬，包括纸载体、光盘版和网络版的稿酬。如第一作者变更通讯地址，请及时更改注册信息。8 地址北京市海淀区北四环西路21号大猷楼502室，《中国医学影像技术》期刊社 柏-查综合征的介入治疗(附30例报告) 李成朗，曹建民，陈君坤，尹革平彩色多普勒血流显像检测下肢静脉瓣返流 查长松，李静伟，隋向梅，赵玉华，杜晓华精液囊肿的超声诊断与手术病理对照分析 金永灿，金爱莲，林海淑，黄盛玉原发性肝癌100例MRI分析 王澄林，李成录，赵锋妇产科急症B型超声诊断价值探讨(附100例分析) 宋瑞英卵巢恶性肿瘤术后用经腹经阴道超声方法追踪探讨 唐军，高淑华，吕君，张婉柳胎盘呈团状增厚诊断胎盘早剥 张敏，杨兰翊，林毅萍腹部超声在诊断宫外孕中的价值 杨晓，刘正岚，钱梅梅，郑铧，吴玮食管原发性肿块型恶性淋巴瘤1例 生玉现超声在绝经后妇女子宫病变诊断中的应用 高秀荣，迟玉花胎儿宫内生长迟缓吸氧后彩色多普勒对脐血流观察分析 赵夏夏，杨丽萍，尹玉成，闫瑞玲，张希平，常虹异位妊娠保守治疗超声动态观察 丛林阴道超声对流产后子宫出血的诊断价值 张忠新，王心梅青春期女性宫腔阴道内积血的CT诊断 王英久，纪国忠，杨旭华，竭向伟，杨晓晶胎头光环与子宫体下壁浆膜的间距在超声诊断前置胎盘中的价值 吴锦春，段晓琳，王桂珍冠状动脉粥样硬化与外周动脉粥样硬化的相关性的研究进展 耿斌，曹铁生，段云友空泡蝶鞍的临床影像学诊断 谢启约，王玉民，李新英，张金山，白悦心颅内小占位病变简易CT体表定位法 韩丹，吴岩，李劲宏STIR技术在NPC的应用 赵应满超声引导下取老年人节育环残留 张普光，孟燕，张宁微波消毒法在超声耦合剂急诊消毒中的应用 徐颖，孙勤胸腺癌伴纵隔淋巴结和肺转移1例 李涛，周卫华，陈巨坤肺淋巴管肌瘤病的X线、CT诊断(附1例报告并文献复习) 赵锡立，崔志鹏彩超诊断肝门静脉-动脉瘘1例 李玉华，王向东B超诊断胆囊Hartmann袋内巨大息肉恶性变1例 王金爱，李涛，秦玉玲，李路明，吴志华B超诊断浸润型胃癌1例报告 吴波